resumo farmacologia - antibióticos

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Resumo Farmacologia – Antibióticos
Para os diferentes tipos de infeções (comunitárias ou nosocomiais) a abordagem terapêutica é diferente. 
Antibióticos: naturais.
Quimioterápico: toda subs química (produzidos em lab) que afeta o funcionamento celular, antibacterianos, antifúngicos, antiparasitários, anti-helmínticos, antivirais, etc.
Meticilinoresistente – bactérias com alteração nas PBP, apresenta resistência a todas as penicilinas, difícil combate.
Opsonização – Processo que facilita o sistema imune a fixar opsoninas na superfície da bactéria permitindo a fagocitose.
A toxicidade do quimioterápico depende das diferenças bioquímicas entre o invasor e o hospedeiro, quanto mais semelhantes mais tóxico.
Alvos potenciais para a quimioterapia bacteriana – I reações que utilizam glicose ou outras fontes de carbono; II vias que utilizam produtos da classe I; III vias que convertem moléculas pequenas em macromoléculas. 
A ação bacteriana pode ser classificada como bactericida (provocam alterações incompatíveis com a vida) e bacteriostáticos (inibem o crescimento/multiplicação do microrganismo sem mata-lo imediatamente), esse efeito depende da concentração do fármaco no meio.
Resistência bacteriana 
A resistência ou a sensibilidade bacteriana depende da região em que ela está no organismo. Ser resistente significa que o microrganismo (m.o) pode crescer na presença em concentrações plasmáticas de um ou uns antibióticos específicos. Esse conceito é dose-dependente (TOXICIDADE-SELETIVA), ou seja, dependendo da dose a bactéria será resistente ou não, lembrando que os ATB também são tóxicos para o ser humano, então as doses empregadas possuem um limite assim como todo fármaco, temos então a concentração inibitória mínima e concentração bactericida mínima.
A concentração de ATB também varia dependendo do sitio de infeção, alguns ATB possuem maior penetrabilidade no tecido do trato urinário, outros no SNC, etc. Não somente o tipo de bactéria determina o tratamento correto, mas também o local de infecção.
Resistencia intrínseca: Quando a bactéria expressa alguma enzima, ou algum meio inativador de antibióticos mesmo sem antes ter sido exposta a eles, é comum em gêneros de m.o ou até mesmo espécies.
Resistência adquirida: geralmente manifesta-se apenas em algumas cepas de uma mesma espécie bacteriana, resultado da mutação genética por exposição indiscriminada a antibióticos, como uso como antipiréticos, usar para doenças não tratáveis por ATB, usar o medicamento errado, atrasos nas tomadas causando flutuações, doses inadequadas, etc.
Mecanismos de resistência
Inibição enzimática: Principal mecanismo de resistência adquirida para beta-lactâmicos (betalactamase).
Alteração do sitio de ação: Alteração da molécula alvo do ATB (diminuição da afinidade), porém sem o comprometimento de função para a célula.
Alteração do transporte: o m.o altera o modo de transporte do ATB pra dentro do invólucro bacteriano, por redução da permeabilidade ou por mecanismo de efluxo ativo.
Mudança da rota metabólica: capacidade de evitar a rota metabólica inibida pelo ATB, (sulfas).
Anfenicóis – CLORANFENICOL, TIANFENICOL
São pouco utilizados (apenas casos graves) devido a alta toxicidade, são de amplo espectro, porém respondem melhor a para gram +, as gram – possuem uma enzima inativadora (acetiltranferase bacteriana) constitutiva, enquanto que nas gram + esta enzima é induzida. Utilizados como substituintes a penicilinas em caso de meningites, utilizado para conjuntivite bacteriana.
Efeitos adversos: discrasias sanguíneas, anemias graves (supressão da medula), síndrome cinzenta (RN).
Mecanismo de resistência: inibição enzimática
Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica pelo bloqueio da subunidade ribossômica 50S.
Tetraciclinas – TETRACICLINAS, OXICICLINA, DOXICICLINA.
Alguns dessa classe de ATB são obtidos por latenciação (melhoria molecular, adição de transportador para melhorar a biodisponibilidade) e são menos tóxicos, são de amplo espectro, eficientes inclusive para amebas. Utilizado para acne vulgaris, gonorreia, pneumonia. Não usar em gestante.
*Quelatos - a molécula possui uma porção onde o hidrogênio fica saltando entre os átomos de oxigênio, essa instabilidade é que da ação a molécula, na quelação o metal se liga nesse ponto instável, inativando a molécula.
Efeitos colaterais: discrasias sanguíneas, quelação do cálcio (deposito nos dentes, comprometimento do crescimento ósseo).
Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica após a captura por transporte ativo, inibição da subunidade ribossômica 30S.
Mecanismo de resistência: Transmitidas por plasmidios.
Macrolídios: ERITROMICINA, CLARITROMICINA, AZITROMICINA.
Primeira opção para alérgicos a penicilina pois possuem um espectro semelhante a substância. Também sofrem latenciação. São bacteriostáticos ou bactericidas dependendo da concentração, se difundem na maioria dos tecidos, não atravessam BHE. Podem interferir na metabolização de outros fármacos por conta dos efeitos exercidos no complexo P450, amplo espectro de ação.
Utilizados para difteria, pneumonia, infecções por H. pylori, toxoplasmose.
Efeitos adversos: perda de audição (geralmente temporária), colite, erupções cutâneas, infecções oportunistas por conta da destruição da flora.
Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica pela ligação a subunidade ribossômica 50S.
Mecanismo de resistência: pode ser inibição enzimática, efluxo ativo ou mudança da proteína de ligação.
Sulfonamidas – SULFAMETOXAZOL+TRIMETOPRIMA, SULFADIAZINA
Primeira opção para tratamento de toxoplasmose. Apresenta um amplo espectro de ação. Bacteriostático. Utilizado em infecções leves a moderadas.
Em pacientes com AIDS, transplantados ou oncológicos, é utilizado com profilaxia para infecções.
Efeitos adversos: deposição de cristais na urina, hipersensibilidade, discrasias sanguíneas, hepatotoxicidade, náuseas, vômitos, dor de cabeça, risco de síndrome de Stevens-Johnson. Apresentam resistência rapidamente, a associação com outros compostos retarda essa resistência.
 Mecanismo de ação: As sulfas são inibidores competitivos da enzina dihidropteroato, o substrato dessa enzima normalmente é o PABA, que é um percurso de ácido fólico, essencial para a síntese do DNA, com essa cadeia interrompida a célula não pode se replicar. 
PABA folato (ácido fólico, ácido dihidrofolico) ac folinico (ac tetrahidrofolico) ... DNA
1 - Bloqueio da enzima dihidropteroatosintetase
2 - Bloqueio da enzima dihidrofolatoredutase
Mecanismo de resistência: diminuição da afinidade da enzima pelo ATB, efluxo, via metabólica alternativa para produção do ac. Fólico, produção aumentada de PABA fazendo-o ser maioria no meio.
Beta-lactamicos em geral: PENICILINAS, CARBAPENÊMICOS, CEFALOSPORINAS e MONOBACTÂMICOS (mecanismo de ação e resistência são comum a todos).
Beta-lactâmicos clássicos: PENICILINAS e CEFALOSPORINAS.
Mecanismo de ação: interferem na síntese da parede celular ligando-se de forma irreversível as PBP’s (proteínas de ligação as penicilinas - transpeptidases) – possuem melhor efeito contra bactérias gram +, pois estas possuem suas PBD’s expostas enquanto que as gram - não.
Mecanismo de resistência: Inibição enzimática por penicilinases, com destaque a beta-lactamase, mas também pode ser por alteração das PBP.
Penicilinas naturais
Penicilina G CRISTALINA: efeito rápido, recomendada para infecções graves.
Penicilina G PROCAÍNA: mais alergênica, uso intramuscular, infecções leves a moderadas.
Penicilina G BENZATINA: intramuscular, indicada para m.o altamente sensíveis a penicilina.
A penicilina G estava com uma alta resistência, então novos compostos semelhantes foram desenvolvidos, estes possuem um grupo acil na cadeia lateral da estrutura que impede a hidrolise do anel beta lactâmico.
Aminopenicilinas: AMOXICILINA (c/ clavulanato), AMPICILINA (infc. Graves em ped) semissintéticos, formas pela adição de um amino a Benzilpenicilina (p.G benzatina), ativas contra gram- sem perder a atividade contra gram+. Mecanismode resistência – betalactamases. Indicado principalmente para infecções do trato respiratório. Utilizado muitas vezes com inibidores de betalactamases – clavulanato, tazobactam, sulbactam.
Cefalosporinas
1ªgeração: CEFALEXINA, CEFALOTINA, CEFAZOLINA – boa atividade contra gram+
2ªgeração: CEFACLOR, CEUROXIMA – maior atividade contra gram-, porém menos intensa que as de terceira g.
3ªgeração: CEFTRIAXONA, CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA, CEFOPERAZONA – menos ativas contra gram+ em comparação com as de primeira g, porém mais ativa comparado com os de seg g. e mais ativas contra gram- do que as de seg g. CETFAZIDIMA e CEFOPERAZONA são ativos contra P. aeruginosa 
4ª geração: CEFEPIMA/CEFPIROMA – aumento do espectro de ação em relação as de terc g.
5ª geração: CEFTOBIPROLE – espectro semelhante a cefepima.
Beta-lactamicos não clássico: CARBAPENEMICOS e MONOBACTAMAS.
Carbapenemicos: MEROPENEM (ação contra P. aeruginosa), IMIPENEM, ERTAPENEM, possuem amplo espectro de ação, são bactericidas, possuem melhor estabilidade diante das betactamases do que outros beta-lactâmicos. São utilizados em infecções hospitalares graves, quando outros ATB não apresentaram boa resposta. O Mero é mais ativo contra m.o gram-, enquanto que o imipenem apresente maior contra gram+. O ertapenem não apresenta atividade contra Pseudomonas, mas é uma ótima alternativa para Klebsiella pneumoniae.
Mecanismo de ação: ligação as PBP de tipo 1 e 2, provocando lise osmótica na bactéria.
Induzem pouca resistência.
Monobactamas: AZTREONAM
Só pode ser utilizado por via parenteral, bom para o combate de enterobactérias, ótima alternativa aos aminoglicosídeos por conta da menor toxicidade, alternativa também para alérgicos a penicilinas e cefalosporinas.
Licosamidas: LICOMICINA, CLINDAMICINA
A clinda foi modificada e possui maior potência e melhor absorção. Bacteriostáticos. 
Clindamicina: Amplo espectro de ação, mas só atinge anaeróbios. Indicado para infecções pélvicas, pulmonares, odontogenicas, otites, osteomielites sensíveis a oxacilina ou anaeróbios, infecções de pele e de partes mole a alérgicos a penicilina.
Licomicina: infecções graves causadas por aeróbias gram+, não e gram-.
Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica, porção ribossômica 30S.
Nitroimidazólicos: METRONIDAZOL
Potente bactericida, ótimo para bactérias anaeróbias, com ação também contra alguns protozoários (amebíase, giardíase e tricomoníase).
Efeitos colaterais: pouco comuns, porem quando o paciente ingere bebida alcoólica pode ter a reação tipo dissulfiram.
Mecanismo de ação: ativado pelo m.o anaeróbico a um composto que danifica o DNA rompendo a estrutura helicoidal, gerando morte celular – inibição da replicação cromossômica.
Mecanismo de resistência: redução da permeabilidade celular ou a não transformação do composto no interior da célula.
Glicinas: TIGECICLINA
Não é afetada pelos principais mecanismos de resistência que afeta as tetraciclinas, efluxo e proteção ribossômica. Potente contra cocos gram positivos, incluindo estafilo resistentes a oxacilina, eterococos resistente a vanco e estrepto resistentes a penicilinas ou cefalosporinas, bacilos gram-, menos a P. aeruginosa e P. mirabilis, ótima atividade contra enterobactérias. Ótima distribuição tecidual, concentrações mais altas na bexiga, colón, pulmão, baço e rim.
Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica, subunidade ribossômica 30S, bloqueando a entrada do RNAt no ribossomo.
Lipopeptidios - DAPTOMICINA
Mecanismo de ação: liga-se a membrana celular levando a despolarização do potencial de membrana, parando a síntese proteica, de DNA e RNA, causando extravasamento do liquido citoplasmático levando a morte celular. Bactericida.
Usado para estafilococos resistentes a oxacilina e enterococos, uma alternativa contra bactérias resistentes a vanco e a linezolida. In vitro apresente ótima ação contra pneumonia bacteriana, porém “na vida real” é inativada pelo surfactante pulmonar.
Estreptograminas – QUINUPRISTINA e DALFOPRISTINA
São da família dos macrolídeos e das licosamidas. Separadas possuem um espectro de ação ridículo, porém juntas “arrasam”, sempre na proporção de Q+D 30/70 respectivamente. Possuem o espectro de ação semelhante aos seus “parentes”.
Mecanismo de ação: inib. Da sint. Prot. Subuni. 50S. a dalfopristina altera a estrutura do ribossomo de modo a promover a ligação da quinupristina que inibe a síntese.
Mecanismo de resistência: plasmídeos (somente a quinupristina), também pode ser por efluxo.
Quinolonas – Amplo espectro
Mecanismo de ação: inibidores enzimáticos. DNA topoisimerase II (DNA-girase) e DNA topoisomerave IV. Para a maioria dos gram+ (S. aureus) a DNA topoisomerase IV é o sitio ativo, já para gram- (E. coli) é a DNA-girase.
Também são usados para Neisseria, Haemophilus e Pseudomonas. Indicadas para infecções do TGI, TGU, TRI, osteomielites.
1ª geração: ACIDO NALIDÍXICO – ação apenas sobre gram-, não age contra Pseudomonas e se limita apenas ao trato urinário.
2ª geração: ACIDO PIPEMÍDICO, NORFLOXACINA – agora age contra Pseudomonas, e se difunde também pelo trato intestinal além do urinário.
3ª geração fluorquinolonas: CIPROFLOXACINO, LEVOFLOXACINA, MOXIFLOXACINA – espectro de ação amentado para estafilococos e infecções sistêmicas, eficientes para estafilococos meticilinoresistentes a doses aumentadas
4ª geração: GATIFLOXACINA – espectro aumentado para estreptococos hemolíticos, germes gram+, pneumococos e germes anaeróbicos.
GEMIFLOXACINA – fluorquinolona sintética – mais ativas contra m.o gram+ do que as fluorquinolonas.
Glicopeptideos: VANCOMICINA, TEICOPLANINA
Vancomicina – não age contra gram-., opção de tratamento para estafilococos resistentes, ou pacientes alergicos a betalactamicos e outros. Age de forma sinérgica contra enterococos quando usada com gentamicina(aminoglicosieo). No caso de colites pseudomembranosas a vanco fou substituída pelo metronidazol sendo usada somente em casos graves ou não responsivos.
Teicoplanina – mesmo espectro de ação que a vanco, e possui mesmas indicações, menos infecções meníngeas onde nem a vanco é muito indicada, somente em ultimas estancias. Resistência cruzada apenas com outros glicopepetidios. A única diferença é a farmacocinética, pode ser usada com 1 dose diária e possui menos toxicidade.
Mecanismo de ação: inibição da síntese da parede celular, com a perda da integridade da parede os m.o não resistem a pressão osmótica e morrem.
Polipeptideos-Polimixinas: POLIMIXINA B, POLIMIXINA E (colistina)
Possuem um mecanismo de ação distinto da maioria, o que evita resistência cruzada, seriam incríveis se não fosse pela alta toxicidade. Não age contra bacilos gram-Principais indicações são infecções estafilococicas graves, não responsivos ou por alergia a outros ATB. Bactericidas. Ação contra Pseudomonas.
Mecanismo de ação: interação com os polissacarídeos de membrana externa (cocos gram-) retirando cálcio e magnésio necessários para estabilidade da membrana e lise, para isso ocorrer a molécula não precisa entrar na célula. 
Efeitos colaterais: neurotoxicidade e nefrotoxicidade.
Oxazolidinonas: LINEZOLIDA
Atividade apenas contra cocos gram+. Cobre estafilo resistentes a oxacilina e enterobactérias resistentes a vanco, ação bacteriostática, usado só em casos hospitalares graves para cepas multirresistentes. 
Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica, porem em uma etapa diferente das dos demais fármacos com mecanismo de ação semelhante, impedidndo assim a resistência cruzada.
Aminoglicosídeos: GENTAMICINA, AMICACINA
Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica ou produção defeituosa, subunidade 30S – para atuar o aminoglicosídeo precisa primariamente ser absorvido pelo m.o por transporte ativo. 
Amplo espectro de ação, principalmente usado para bacilos gram-, enterobactérias e Pseudomonas, possui baixa atividade contra cocos gram- e não age contra anaeróbios. Indicada para bacteremia, endocardite, tratamento inicial para otite maligna
Gentamicina – apresenta ação sinérgica com osbeta-lactâmicos clássicos e polimixinas, antagonizada por tetraciclina e anfenicois.
Amicacina – Utilizadas para m.o que forem resistentes a genta, pois é mais resistente as enzimas desativadoras. Usado por via oral somente para descontaminação de flora pois não é absorvido.
Neomicina: utilizada em infecções tópicas.
Fonte principal: http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/conceitos.htm