Casos clínicos: tipos de herança

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Herança Autossômica Dominante
• Homens e mulheres são afetados igualmente e 
podem transmitir a doença
• Afetados transmitem a doença para, em média, 
metade de sua prole
• Os afetados, em geral, possuem pai ou mãe 
afetados
• Em geral, não há salto de gerações
• Irmãos ou filhos normais de afetados, em geral, 
não transmitem a doença para seus descendentes
Casos Clínicos
Caso Clínico 1
Paciente D.M.S., 6 anos de idade, sexo masc., natural de São 
Paulo/SP.
Encaminhado do Posto de Saúde por apresentar manchas café 
com leite difusas. 
Paciente com gestação sem intercorrências, sem uso de 
teratógenos, sem infecções, boa atividade fetal. Parto cesáreo, 
39 semanas, com PN: 3150g, comprimento: 50 cm, PC: 35 cm, 
APGAR: 9-10, sem intercorrências no período neonatal, alta no 
3º dia de vida. Diagnóstico ao nascimento: RNT/AIG. Recebeu 
leite materno exclusivo até 6 meses e depois dieta 
complementar adicional. Evolui com boa saúde, somente 
doenças próprias da infância.
Desde o nascimento familiares observaram lesões maculares 
hipercrômicas de bordos irregulares e tamanhos variados (até 3 
cm) dispersas pelo corpo. 
Aos 2 anos o pediatra do posto chamou a atenção sobre estas 
lesões. Nesta época recebeu encaminhamento para avaliação 
de Dermatologista mas não conseguiu consulta.
Mudou de posto de saúde várias vezes e na última consulta foi 
encaminhado para avaliação da Genética.
Nega casos semelhantes na família. Terceiro filho, mãe G4P4, 
demais filhos normais
Nega consanguinidade.
Caso Clínico 1
76 a
58 a 21 a
HEREDOGRAMA DA FAMÍLIA Caso Clínico 1
Exame Físico:
Peso : p50-75
Estatura: p50-75
PC: p50-75
Presença de dezenas de manchas café-com-leite difusas, sem 
nodulações subcutâneas.
Caso Clínico 1
Avaliação Oftalmológica: manchas hiperpigmentares em íris: 
nódulos de Lisch 
Juliana Sallum -
Oftalmologia/UNIFESP
Caso Clínico 1
Exames complementares
Hematológico completo normal
Bioquímico normal
US abdominal total: normal
Ecocardiografia: normal
Avaliação neuropediátrica: normal
Ressonância de Crânio: normal
Caso Clínico 1
Modelo de herança provável?
Hipótese Diagnóstica?
Caso Clínico 1
76 a
58 a 21 a
HEREDOGRAMA DA FAMÍLIA Caso Clínico 1
Modelo de herança provável?
Hipótese Diagnóstica?
Caso Clínico 1
Neurofibromatose Tipo 1
Caso Clínico 1
Neurofibromatose (1/3.000)
Hamartose: Proliferação de tecidos
Gene NF1 em 17q11.2
Afeta sistema nervoso periférico, pares cranianos e central
Manchas café-com-leite
Quadro tardio caracterizado por neurofibromas em grande 
número
Caso Clínico 1
Quadro Clínico
Manchas café-com-leite (6 ou mais)
Nódulos subcutâneos (na evolução)
Nódulos de íris (Lisch)
Gliomas de SNC, nervo óptico
Malignização de tumores periféricos
Vasculopatias
Caso Clínico 1
Caso Clínico 1
Caso Clínico 1
Forma Plexiforme Caso Clínico 1
Caso Clínico 1
Modelo de Herança
Autossômico Dominante
Caso Clínico 1
Gene Teste Genético
Proportion of Probands w/
a Pathogenic Variant 
Detectable by This Method
NF1
Sequenciamento do gene >95%
Análise da presença de deleção ou duplicação 
do segmento que contém o gene
~5%
Análise citogenética <1%
Caso Clínico 1
Diagnóstico
Clínico: Inclui boa anamnese: História Familiar com modelo de 
herança compatíveis (identificar casos “perdidos” na família)
Exames:
Histopatológico
Imagem: RMC
Análise dos genes NF1 (17q11.2), NF2 (22q12.1) ou 
SPRED1 (15q14 - para diagnóstico diferencial) é pouco utilizada.
Caso Clínico 1
Neurofibromatose: Nódulos de Lisch
Avaliação Molecular
(NF1, NF2 e SPRED1)
Caso Clínico 1
Tratamento
Multidisciplinar:
-Dermatologia/Cirurgia Pediátrica/Cirurgia Plástica
-Neurologia
-Oftalmologia
-Neurocirurgia
Aplicar os protocolos de seguimento das Hamartoses
Caso Clínico 1
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL
Definição: Quando a apresentação clínica (fenótipo) da doença 
difere nas pessoas que têm o mesmo genótipo numa mesma 
família.
Portanto o quadro clínico pode diferir principalmente na sua 
gravidade e idade do surgimento dos sintomas.
Caso clínico 2
Paciente L.M., 4 anos e 1 mês de idade, sexo feminino, natural 
de Guarulhos-SP.
Encaminhada do Hospital Stella Maris devido a quadro de 
fraturas para diagnóstico diferencial de “maus tratos”.
Paciente com gestação sem intercorrências, sem uso de 
teratógenos, sem infecções, boa atividade fetal. Parto normal 
domiciliar, 38 semanas, com PN: 2940g, comprimento: 48cm, 
PC: 32 cm, APGAR: 8-9, sem intercorrências no período 
neonatal, levada ao PS imediatamente após nascimento, com 
alta no 3º dia de vida. Diagnóstico ao nascimento: RNT/AIG. 
Recebeu leite materno exclusivo até 6 meses e depois dieta 
complementar adicional. Evolui com boa saúde, somente 
doenças próprias da infância.
História Clínica
Aos 3 anos de idade mãe refere episódio de choro intenso, 
com piora à manipulação de membro superior esquerdo sendo 
levada ao PS com diagnóstico de fratura incompleta de úmero E. 
Nesta ocasião foram observados 2 calos ósseos em costelas . 
Devido à possibilidade de “maus tratos” (pois os pais são 
separados judicialmente e criança fica com o pai durante o final 
de semana a cada 15 dias), foi solicitado diagnóstico diferencial 
com patologia do colágeno.
Caso Clínico 2
Pai refere 4 fraturas durante a infância, último episódio com 
14 anos de idade. Nega outros casos na família. 
Nega consanguinidade.
Pai com estatura em p10, padrão diferente do fenótipo 
contínuo familiar
Caso Clínico 2
HEREDOGRAMA DA FAMÍLIA Caso Clínico 2
Exame Físico:
Peso: p25-50
Estatura: p50
PC: p50
Ausência de deformidades ou assimetria de membros
Olhos com esclera azulada
Pele normal
Articulações normais 
Caso Clínico 2
Estudo por imagem:
Presença de calo ósseo em terço médio de úmero esquerdo sem 
deformidade.
RX pregresso de arcos costais com 2 calos ósseos. 
Caso Clínico 2
Outros exames complementares:
US abdominal normal;
Ecocardiografia: normal
Hematológico: normal
Bioquímico: Ca e fosfatase alcalina: normais
Caso Clínico 2
Modelo de herança provável?
Hipótese Diagnóstica?
Caso Clínico 2
HEREDOGRAMA DA FAMÍLIA Caso Clínico 2
Modelo de herança provável?
Hipótese Diagnóstica?
Caso Clínico 2
Osteogênese Imperfeita
Forma Clássica (tipo 1)
Caso Clínico 2
Osteogênese Imperfeita (1/15.000)
- Distúrbio do colágeno que resulta de mutações no gene 
do COL1A1 ou COL1A2/2 
- Forma Clássica (a mais frequente) com mutação no gene 
COL 1A1
- Colágeno dá consistência e resistência aos tecidos, 
principalmente ao osso, mas também à pele, vasos 
sanguíneos.
Quadro clínico
- Fraturas a pequenos traumas promovendo alterações na 
estrutura óssea.
- Variações clínicas: 
OI tipo I: Leve, com fraturas e esclera azulada;
OI tipo II: Forma letal neonatal;
OI tipo III: Forma grave com alterações ósseas;
OI tipo IV: Forma leve a moderada com esclera normal.
Caso Clínico 2
Caso Clínico 2
Caso Clínico 2
Diagnóstico
Clínico: História Familiar e modelo de herança compatíveis 
Evolução das fraturas
Cor da esclera
Exames: Rx esqueleto
US abdominal
Avaliação molecular: sequenciamento do gene COL1A1 (3-70%) 
e COL1A2 (3- 30%)
Caso Clínico 2
Classificação
Caso Clínico 2
Tratamento
Multidisciplinar:
- Ortopedia
- Pneumologia
- Psicologia
- Reabilitação
Caso Clínico 2
Aconselhamento Genético Reprodutivo
Risco de 50% de recorrênciapara a prole do propósito, 
independente do sexo (Aa). 
Presença de 50% de filhos normais (aa)
Risco independe da gravidade do quadro. 
ACONDROPLASIA
Casal tem a mesma patologia dominante
Aa Aa
A_ A_ A_ aa
Risco de 75% de recorrência da doença para a prole do casal (50% 
Aa e 25% AA), independente do sexo.
Porém, casos de indivíduos portadores homozigotos (AA) para a 
mutação geralmente são letais. 
• Os pais dos indivíduos afetados, em geral, são normais portadores 
(heterozigotos)
• Na irmandade de indivíduos anômalos, a proporção é de 3 normais : 1 
afetado ( ¼ de indivíduos afetados)
• Homens e mulheres têm a mesma probabilidade de serem afetados
• A taxa de casais consanguíneos entre os genitores de afetados é elevada
Herança Autossômica Recessiva
Quanto mais rara a doença, maior chance de os pais dos 
afetados serem consanguíneos
Caso Clínico 3
Paciente R.M.S., sexo feminino, 2 meses de idade, encaminhada do berçário do 
Hospital São Paulo devido a lesões de pele detectadas ao nascimento.
Gestação com pré-natal regular, US fetal com retardo de crescimento intrauterino, 
boa atividade fetal, parto antecipado para 38 semanas. Peso: 2650g, Comprimento: 
47 cm, PC: 32,5 cm, presença de lesões bolhosas friáveis difusas pelo corpo, sem 
características inflamatórias. Ficou 40 dias no berçário com orientações para curativos 
diários com pomada de neomicina e encaminhamento para os ambulatórios de 
Dermatologia e Genética Médica. É filha de casal consanguíneo (onde avó materna é 
irmã da avó paterna).
Atualmente em uso de cefalexina por infecção de pele.
Caso Clínico 3
HEREDOGRAMA – 1º CASO NA FAMÍLIA
Exame físico:
Peso: p25
Comprimento: p50
PC: p50
Presença de bolhas friáveis e crostas cicatriciais difusas em 
tronco e membros algumas com características de infecção 
secundária.
Demais exame físico sem alterações
Caso Clínico 3
Caso Clínico 3
Exame complementar: histopatológico
Caso Clínico 3
Exames complementares
Hematológico completo normal
Bioquímico normal
US abdominal total: normal
Caso Clínico 3
Modelo de herança provável?
Caso Clínico 3
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA – 1º CASO NA 
FAMÍLIA
Caso Clínico 3
Hipótese Diagnóstica?
Caso Clínico 3
Epidermólise bolhosa
Caso Clínico 3
Interpretação correta do Heredograma 
desta família ?
Caso Clínico 3
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA – 1º CASO NA 
FAMÍLIA
Caso Clínico 3
Caso Clínico 3
Quadro Clínico
Presença de lesões bolhodas difusas ao nascimento geralmente 
sem sinais de infecções secundárias que evoluem para 
processos cicatriciais e atróficos.
Tratamento: seguimento dermatológico e pediátrico, além de 
terapias de reabilitação.
Etiologia: Autossômica Recessiva.
Caso Clínico 3
Caso Clínico 3
Gene
Proporção da variente 
presente nos pacientes
Porcentagem de detecção da variante por 
método
Análise da Sequência análise da presença de 
deleção ou duplicação
EXPH5 1%-2% >90% desconhecida
KRT5 ~37% ~99% desconhecida
KRT14 ~37% ~99% desconhecida
TGM5 Até 5% >90% desconhecida
Other or 
unknown 12
~19%
desconhecida
Caso Clínico 3
Solução
Painel para principais genes relacionados à 
patologia:
Custo elevado (Genoma USP: R$: 4.000,00)
Não disponível na rede pública
Caso Clínico 3
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
Aa Aa
aa
▪ Risco de Recorrência de 25% de doença (aa) para a prole futura dos 
pais do propósito, independente do sexo
▪ Risco de 50% de possibilidade de apresentar filhos heterozigotos(Aa), 
independente do sexo
▪ Presença de 25% de filhos sem a mutação(AA), independente do sexo. 
▪ Recomenda-se evitar futuras uniões consanguíneas.
Caso Clínico 3
CARACTERÍSTICAS DA HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
1. O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade 
do probando (nunca nos pais)
2. O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 
25%.
3. Os pais do indivíduo afetado frequentemente são 
consanguíneos.
4. Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem 
afetados
Outros exemplos de doenças 
Autossômicas Recessivas
Doenças AR comuns
na prática clínica
Erros Inatos do Metabolismo
Doenças decorrentes de mutações em genes que 
codificam moléculas metabolicamente ativas , 
determinado alterações anatômicas e/ou funcionais 
Mucopolissacaridoses ( Doenças de Depósito 
Lisossômico)
Adrenoleucodistrofia (Doença de Peroxissomos)
Acidúria Orgânica
Glicogenoses
Displasias esqueléticas
Genodermatoses