Fisiologia do Sistema Endócrino

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Fisiologia do Sistema Endócrino:
Aula 1:
O sistema endócrino é fundamental para a manutenção da homeostase do nosso organismo. O nosso organismo está a todo momento tentando entrar na homeostase, mas existem diversos fatores que fazem com que o corpo lute para chegar nesse equilíbrio, como por exemplo a temperatura do ambiente, que é diferente da temperatura corporal.
A homeostase está relacionada a vários componentes: sistema hidrossalino (regulação de água e sais), regulação da disponibilização e também do estoque dos substratos energéticos (como o tecido adiposo e glicogênio, por exemplo), regulação de cálcio e fosfato, temperatura corporal, regulação do crescimento, desenvolvimento e reprodução.
As nossas funções do organismo são reguladas por sistemas integradores, que vão integrar as nossas funções, as informações que estão chegando do meio externo como por exemplo a temperatura, e alterações também no meio interno como por exemplo a pressão arterial.
Nós temos o tempo inteiro sensores distribuídos pelo organismo para alterações externas e internas. Esse sistema são basicamente o sistema nervoso, sistema imune e o sistema endócrino. Além desses sistemas agirem nessa integração, eles também conversam entre si, ou seja, o sistema nervoso pode ativar o sistema endócrino, assim como o sistema endócrino pode ativar o sistema nervoso, etc.
Sistema Nervoso: o mensageiro da informação é o neurotransmissor, que é liberado na fenda sináptica, e quem produz esse mensageiro é o neurônio. Porém, o sistema nervoso tem uma peculiaridade, porque ele manda essa informação rapidamente, só que esse neurotransmissor não cai na circulação, mas ele cai na fenda sináptica, que está em íntima associação com a célula que vai receber a resposta, que pode ser um músculo, uma glândula ou até mesmo um outro neurônio, que vai ser ativado ou inativado.
Sistema Endócrino: as moléculas sinalizadoras são os hormônios. Quem produz esses hormônios são as glândulas, ou seja, existem tecidos especializados na produção desses hormônios.
Uma diferença entre o sistema nervoso e o sistema endócrino é que enquanto este neurotransmissor cai na fenda sináptica e age diretamente na célula, no sistema endócrino o hormônio teoricamente cai na circulação e consegue atingir uma célula a distância. Então, é possível perceber que as glândulas do sistema endócrino têm um poder de atingir muitas células do organismo.
O que vai determinar que um hormônio vai agir em determinada célula é a presença de um receptor específico para este hormônio, isso é um conceito muito importante para o estudo do sistema endócrino. A célula alvo é a célula que tem receptores específicos para o hormônio que foi liberado.
Geralmente, um hormônio é liberado devido a um estímulo, e ele vai tentar reverter aquela situação. Isso é verdade, por exemplo, quando se pensa na insulina relacionada a glicemia, nos hormônios relacionados à regulação da pressão arterial, etc. Mas falando de uma forma mais abrangente, o hormônio é liberado frente um desequilíbrio homeostático, e assim ele vai tentar voltar a homeostase.
Ex: Após uma refeição.
Nesse caso, a glicemia aumenta. Esse aumento da glicemia é um desequilíbrio homeostático, porque a glicemia tem que ser mantida em torno de 80 mg/dL de glicose. Logo, alguma resposta vai ter que acontecer para que esta situação seja revertida, e essa resposta vai ser a liberação de insulina. Para que a célula Beta pancreática libere insulina ela vai ter que perceber essas variações de insulina plasmática. Quando a insulina sobe indica um estímulo para que a célula Beta pancreática reconheça esse estímulo e libere o mediador químico, que no caso é a insulina. Esse mediador químico, então, vai agir em células que possuem receptores específicos para ele e vai fazer com que as células que esse hormônio atingir mudem o padrão de funcionamento delas.
Exemplo de atuação da insulina na célula muscular: Quando a insulina age na célula muscular ela vai estimular para que esta célula capte glicose. O GLUT4 vai para a membrana da célula para captar glicose. Se as células estão captando glicose, o desequilíbrio homeostático da glicemia começa a diminuir, ou seja, o organismo começa a voltar para a homeostase, e assim o hormônio diminui a liberação.
Uma coisa que é importante lembrar é que o hormônio não para de ser produzido, mas o que acontece é uma regulação, ou seja, ele só é reduzido e não inibido completamente.
Os receptores das células podem estar na membrana da célula ou no meio intracelular. Existe uma diferença em relação a sinalização principalmente. Geralmente, os receptores que estão presentes no meio intracelular provocam alterações genômicas, ou seja, essa célula passa a aumentar ou diminuir a síntese de algumas proteínas e com isso ela muda o seu padrão de funcionamento. Enquanto que se esse receptor está na membrana da célula ele ativa vias de sinalização intracelular que podem, por exemplo, fosforilar proteínas, alterando a atividade, etc.
Definição clássica de hormônio: substância química produzida por tecidos especializados (glândulas) e secretada na corrente sanguínea na qual é conduzida até os tecidos alvo.
Tecidos especializados (glândulas): hipotálamo, hipófise, tireóide, paratireóides, supra renais, pâncreas e as gônadas, que são os ovários nas mulheres e os testículos nos homens.
Erros sobre essa definição clássica: os hormônios não necessariamente precisam cair na corrente sanguínea, porque existe a sinalização parácrina, ou seja, o hormônio age na célula ao lado. Existe também a sinalização chamada de autócrina, que hormônio age na própria célula. Além disso, o hormônio nem sempre é produzido por tecidos, mas pode ser produzido de maneira exógena, ou seja, fora da glândula, como por exemplo nos músculos esqueléticos. Quando nós estamos fazendo exercício físico vários hormônios são liberados pelo músculo (interleucina VI, irisina, etc.).
A obesidade é uma doença que pode alterar a fisiologia do nosso organismo, pelo aumento de tecido adiposo que passa a produzir uma série de substâncias também agindo como um órgão endócrino. Vários órgãos do nosso organismo podem funcionar como órgão endócrino, e o tecido adiposo é um deles, que produz leptina, que é hormônio relacionado com a saciedade. Quando nosso corpo possui muito tecido adiposo, esse tecido produz leptina para que o organismo entenda que não é necessário mais comer.
Definição atual de hormônios: substância química não-nutriente capaz de conduzir determinada informação entre algumas células.
Tipos de ação hormonal:
Parácrina: o hormônio não cai na circulação, mas em uma célula próxima.
Autócrina: o hormônio age na própria célula que produziu ele.
Endócrina: o hormônio cai na circulação.
Esses hormônios têm mecanismos de ação para mudar o padrão de funcionamento das células, que podem ser através da formação de mensageiros e outras vias relacionadas, ou padrão genômico, que é alteração da ativação, que pode ser tanto um aumento ou diminuição de transcrição gênica.
Globulina Ligadora: Na circulação, o hormônio pode circular na forma livre ou ligado à uma ou várias proteínas. Com algumas proteínas ele se liga com uma afinidade maior.
Obs: Nenhum hormônio se liga especificamente a albumina, mas ele se liga porque a concentração de albumina no sangue é muito grande. As globulinas ligadoras ligam de forma específica para cada hormônio.
Ex: Globulina ligadora para o hormônio tireoidiano, para glicocorticóide, etc.
A maior parte dos hormônios está ligada, e a menor parte deles está livre no sangue. Quem vai agir nas células são os hormônios livres, porque assim eles podem se ligar no seu receptor. Porém, os hormônios ligados à proteínas também têm sua importância.
Importância dos hormônios ligados às proteínas:
Transporte: Existem hormônios que possuem sua composição lipídica, ou seja, eles não se misturam muito bem na água, precisando então ser transportados por proteínas.
Estoque de hormônio na circulação
Algumassituações alteram essas proteínas ligadoras, como no caso da gravidez. O estrogênio aumenta o TBG (proteína ligadora hormônio tireoidiano). Assim, fazendo um exame na mulher grávida é possível perceber que existe a quantidade de T4 total (ligado à proteína + livre) está alta. Isso significa que esta mulher não tem hipertireoidismo, porque ela tem um aumento de TBG, mas o hormônio livre dela provavelmente está normal, se ela não tiver nenhum problema. Só o hormônio total não dá uma ideia muito boa para saber o que está acontecendo, porque dependendo da situação fisiológica é possível ter uma alteração dessas proteínas de transporte.
Regulação do Sistema Endócrino: O principal padrão de regulação do sistema endócrino é a chamada retroalimentação. O próprio hormônio pode inibir (retroalimentação negativa) ou estimular (retroalimentação positiva).
Retroalimentação negativa: Ex: Uma glândula A produz um hormônio A. A função do hormônio A é estimular a glândula B a produzir um hormônio B. Aumentando a atividade da glândula A, isso significa que será aumentada a quantidade de hormônio B. Devido ao mecanismo de retroalimentação negativa o hormônio B tem a função de inibir a produção do hormônio A na glândula A.
Retroalimentação positiva: Ex: Diferente da retroalimentação negativa, ao invés do hormônio B inibir a glândula A para a produção do hormônio A, o hormônio B estimula a produção do hormônio A. Isso fica acontecendo e as concentrações hormonais vão subindo. Não é muito corriqueiro encontrar este tipo de retroalimentação no sistema endócrino. Geralmente, isso acontece durante o ciclo menstrual e na gravidez.
Ex: O hipotálamo produz um hormônio que é chamado de hormônio liberador de tireotrofina (TRH). A função desse hormônio é estimular as células do tireotrofo que estão presentes na hipófise anterior a produzir um outro hormônio que é chamado de TSH, que é o hormônio liberador de hormônio tireotrófico. Então, sempre que o TRH aumenta, o TSH também aumenta. A função do TSH é estimular trofismo, ou seja, estimula o aumento das células da tireóide, e estimula também a biossíntese dos hormônios tireoidianos T3 e T4. Isso significa que aumentando o TRH, aumenta-se o TSH, e também o T3 e T4. Com a retroalimentação negativa, T3 e T4 inibem a síntese de secreção de TRH no hipotálamo e inibem a síntese de secreção de TSH na hipófise, e assim os níveis de T3 e T4 vão diminuir. Quando chegar em um determinado nível de diminuição essa inibição vai ser interrompida para poder ser liberado mais TRH, para que possa ser estimulado mais T3 e T4.
Ritmo de Secreção Hormonal: está relacionado a três ritmos diferentes:
Padrão de secreção hormonal circadiano: pode-se dizer que determinada glândula tem um padrão de secreção hormonal circadiano, que é na verdade quando esse padrão de secreção sempre apresenta o mesmo perfil em um período de 24 horas (ex: Conforme a gente vai chegando no período da noite a concentração de cortisol no sangue vai diminuindo e o pico de cortisol é um pouco antes da gente acordar).
Padrão de secreção infradiano: é um padrão de secreção menor do que 24h (ex: Os hormônios produzidos na hipófise são produzidos em pulso, e como esse padrão é menor do que 24 horas ele é chamado de infradiano).
Padrão de secreção ultradiano: é maior do que 24 horas (ex: progesterona e estrogênio durante o ciclo menstrual da mulher, que é por 30 dias).
Todos esses sistemas de retroalimentação negativa dependem de duas glândulas chamadas de glândulas mestras: hipotálamo e hipófise. Lesões no hipotálamo e hipófise não são compatíveis com a vida, porque essas duas glândulas conversam entre si e elas ficam presentes no sistema nervoso central, com uma interação clara com o sistema endócrino. O hipotálamo recebe aferência de vários neurônios que estão mandando informações para ele. Essas duas glândulas vão garantir a interação do nosso organismo com o meio externo e também com o meio interno. Logo, se essas duas glândulas não estiverem presentes regulando os hormônios produzidos é impossível de se viver.
O hipotálamo e a hipófise conversam entre si através de uma estrutura chamada de eminência mediana. Existe uma circulação porta hipofisária que leva o sangue do hipotálamo para a hipófise, e existe uma parte retrógrada que leva o sangue da hipófise para o hipotálamo, mas em menor grau.
Funções do Hipotálamo: coletar, integrar e direcionar informações relacionadas à homeostase, interação do organismo com o meio ambiente e o controle da reprodução.
Os neurônios hipotalâmicos estão em conexão com outros neurônios presentes. Esses neurônios vão levar informações de temperatura externa, pressão arterial e uma série de outras informações. Então, é a partir dessa informação que por exemplo se a temperatura do ambiente foi reduzida radicalmente por um ar condicionado, ninguém vai morrer de frio, porque a temperatura corporal vai ser mantida a 37°C. Isso porque esses neurônios que estão sentindo a temperatura do corpo vão ser ativados e vão sinalizar para o hipotálamo que a temperatura está baixa, e assim ocorre a liberação de TRH e TSH, que vão estimular o metabolismo e a produção de calor para regular a temperatura do organismo.
Como o hipotálamo e a hipófise trabalham em conjunto eles são chamados de unidade hipotálamo-hipofisária, que regula a produção de vários hormônios de várias glândulas que estão presentes em nosso organismo, como por exemplo a tireóide, supra renal, glândulas reprodutoras, etc. Essa unidade é fundamental para o crescimento somático, porque o hormônio do crescimento é produzido na hipófise; Lactação e secreção de leite através da ação da Prolactina produzida no hipotálamo e a secreção de leite e a partir da ocitocina que também é produzido no hipotálamo; Regulação do volume de líquidos corporais principalmente pelo hormônio antidiurético que é secretado pela hipófise.
O hipotálamo está presente no sistema nervoso central recebendo aferência de vários neurônios que estão levando para ele informação de estímulos sensoriais, estímulos mecânicos, ou seja, mecanorreceptores, osmorreceptores e hormônios que podem influenciar na atividade dessas células secretoras de hormônios no hipotálamo.
As células que produzem hormônios do hipotálamo são neurônios, diferente das outras. Existem alguns tipos de neurônios diferentes no hipotálamo: neurônios magnocelulares e neurônios parvocelulares. A diferença entre esses dois neurônios é que enquanto o parvocelular fica no hipotálamo, o magnocelular chega na hipófise posterior.
Ex: O hormônio antidiurético não é produzido pelo hipotálamo mas sim secretado por ele, porque quem produz o hormônio antidiurético é o neurônio magnocelular e libera na hipófise posterior para cair na circulação. Tanto a ocitocina quanto o hormônio antidiurético ou vasopressina são produzidos por esse neurônio hipotalâmico e são liberados na hipófise posterior.
O neurônio parvocelular está presente no hipotálamo e ele libera hormônio que vai cair na circulação porta atingindo a hipófise anterior.
Características em comum entre os hormônios produzidos pelos neurônios parvocelulares e magnocelulares: RH (hormônio liberador). Na descrição dos neurônios parvocelulares está escrito “neurônios parvocelulares hipofisiotróficos”, que são hormônios que estimulam a hipófise para a produção de um outro hormônio.
Ex: TRH é um hormônio liberador, e estimula a produção de TSH.
A hipófise é dividida em: hipófise anterior e hipófise posterior. Existe uma diferença na secreção das duas. Basicamente a produção hormonal, principalmente da adenohipófise, é feita pelos hormônios hipotalâmicos regulando positivamente, ou seja, estimulando a produção de hormônios na hipófise anterior.
O hormônio circulante pode regular a produção hormonal na hipófise anterior através da retroalimentação negativa, e também secreções parácrinas e autócrinas.
Alças de feedback relacionadas ao hipotálamo e a hipófise:
Eixo hipotálamo-hipófise + nome da glândula (ex: eixo hipotálamo-hipófisetireóide).
Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide: TRH sendo produzido pelo hipotálamo, vai ser liberado na circulação porta, e vai chegar na hipófise anterior. Na hipófise anterior existem diferentes tipos celulares que vão produzir hormônios diferentes. Então, a célula que o TRH vai agir são células presente de uma região chamada de tireotrofo, que são as células que vão produzir o hormônio TSH. A função do TSH é estimular o crescimento, metabolismo e função da tireoide, ou seja, produção de hormônios tireoidianos. Isso significa que sempre que é aumentado o nível de TSH o hormônio tireoidiano vai aumentar, e sempre que aumenta o TSH também, a glândula tireoide vai aumentar de tamanho. O bócio é o aumento da glândula tireóide, e ele ocorre geralmente porque a pessoa tem um hipotiroidismo, e assim o hormônio tireoidiano cai. Se o hormônio tireoidiano cai o TRH começa a aumentar, aumentando o TSH, e se o TSH aumenta ele vai começar a estimular a glândula a crescer, gerando o bócio.
Geralmente o hormônio vai ser liberado para tentar regular a homeostase. O TSH aumentou devido a diminuição de T3 e T4, que pode ter sido causada por uma carência de iodo. Assim, o TSH vai tentar estimular essa glândula a produzir mais hormônio tireoidiano.
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal: O CRH é produzido no hipotálamo e quando ele cai na circulação porta ele vai agir em uma região chamada de corticotrofo. Essas células do corticotrofo são importantes para produzir um hormônio chamado de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que vai estimular o córtex da adrenal, estimulando a produção de cortisol. Além de estimular cortisol ele vai estimular também o aumento da proliferação das células do córtex e aumento do tamanho dessas células.
Eixo hipotálamo-hipófise-gônada: O GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina) vai agir no gonadotrofo e vai estimular essas células a liberarem as gonadotrofinas que são o LH (hormônio luteinizante) e o FSH (hormônio folículo estimulante), que vão agir nos ovários das mulheres, estimulando principalmente a produção de estrogênio, e no testículo dos homens estimulando a liberação de testosterona.
Obs: Indivíduos que tomam esteroides e anabolizantes, ou seja, testosterona em altas concentrações, possuem GnRH baixo, LH e FSH baixos e o tamanho do testículo desses indivíduos será reduzido, e a produção endógena de testosterona também, porque mesmo ele tendo muita testosterona quem estimula o trofismo dessas células do testículo são o LH e FSH, e se os hormônios estão bloqueados os testículos têm seu tamanho reduzido.
Eixo hipotálamo-hipófise-GH-IGF: Os hormônios envolvidos são o GH e GRH. Ele vai agir no somatotrofo e essas células vão produzir então hormônio do crescimento. Esse caso é um pouco diferente dos outros porque o GH não estimula ninguém, pois ele é liberado na circulação e vai estimular crescimento de músculos, deposição óssea, entre outras ações.
O que foi visto é que a produção de TRH é regulada pelo hormônio tireoidiano, porque quando ele aumenta o TRH diminui pela retroalimentação negativa, mas existem vários neurônios interligados com esse neurônio produtor de TRH. Isso quer dizer que tudo isso regula a produção de TRH.
Ex: Se estiver nevando lá fora e o indivíduo for lá de camiseta e bermuda o organismo começa a estimular o TRH, ou seja, os neurônios relacionados a sensação de temperatura se conectam com esse hormônio produtor de TRH e estimulam ele quando a temperatura começa a cair. Se o TRH aumenta o TSH também aumenta, e assim o hormônio tireoidiano aumenta, e assim ele vai fazer retroalimentação negativa. Porém, o que vai acontecer é como se fosse um cabo de guerra.
Ex: O eixo hipotálamo-hipófise-tireóide também é regulado pelo estado alimentado do indivíduo. É o caso do indivíduo que faz uma dieta e começa a emagrecer e depois não consegue emagrecer de jeito nenhum. Se houver uma diminuição da quantidade de calorias ingeridas, o eixo hipotálamo hipófise tireóide recebe essa diminuição de ingesta calórica e compensa isso diminuindo a produção de hormônio relacionado com o aumento do metabolismo, e assim com menos hormônio tireoidiano o metabolismo se adapta, e o indivíduo não consegue mais emagrecer porque o gasto acaba ficando igual ao consumo.
Aula 2:
O pâncreas é uma glândula fundamental para o metabolismo da glicólise, e ele produz dois hormônios que possuem ações antagônicas: insulina e glucagon.
Definição de Metabolismo: É um conjunto de reações químicas que permite um organismo desempenhar suas atividades. Essas reações podem ser anabólicas, ou seja, de construção, ou catabólicas, ou seja, de quebra.
As reações do nosso corpo vão estar prioritariamente direcionadas para o anabolismo.
Situações de anabolismo: após uma refeição, pois haverá uma série de sinalizações dizendo que o status energético está alto e que tem um monte de macronutrientes circulando no sangue, então a sinalização serve para botar isso tudo dentro da célula para armazenar ou utilizar.
Situações de catabolismo: exercício físico.
Nós temos no nosso organismo três tecidos onde são estocadas substâncias que podem ser utilizadas como fonte energética: glicogênio no fígado e no músculo, tecido adiposo e músculo.
Glicogênio: é um polímero de glicose. Quando a gente está precisando de glicose, ou seja, quando a glicemia está baixa esse polímero é cortado e essa glicose vai para circulação.
O glicogênio do fígado é diferente do glicogênio do músculo, porque o do músculo utiliza para ele mesmo, e o fígado exporta. A glicose 6 fosfatase quebra o fosfato da glicose e deixa ela ser liberada, porque para a glicose 6 fosfato conseguir atravessar o canal de glicose ela precisa perder esse fosfato. Como o músculo não possui essa enzima ele não consegue exportar a glicose para o organismo.
Tecido adiposo: ele é fundamental para reserva energética na forma de triglicerídeos. Quando a gente está necessitando desse triglicerídeo ele é quebrado em ácido graxo livre e glicerol.
Músculo: possui os aminoácidos. Os aminoácidos que estão presentes construindo as proteínas do nosso músculo não são muito vantajosos para o nosso organismo para serem degradados e gerar energia. Isso só acontece em situações extremas. Assim, esse aminoácido vai sofrer uma transformação através das reações da gliconeogênese que acontece no fígado gerando glicose.
Após uma refeição esses componentes vão ser absorvidos pelo nosso trato gastrointestinal, vão cair na circulação sendo direcionadas para os tecidos que vão utilizá-las ou estocá-las. 
Situações de anabolismo: os aminoácidos podem ser levados para o tecido muscular para a formação de proteínas, os triglicerídeos podem ir para o tecido adiposo com o aumento da massa gorda, a glicose pode formar triglicerídeos, a glicose com os triglicerídeos podem ser utilizados para a geração de energia pelas nossas células, etc.
Situações de catabolismo: um exemplo seria o jejum. O fígado vai gerar glicose pela gliconeogênese e glicogenólise. O tecido adiposo quebra os triglicerídeos liberando glicerol e ácidos graxos, e assim o glicerol pode ser utilizado para a geração de energia através da gliconeogênese no fígado. O ácido graxo pode ser utilizado por alguns tecidos como o músculo esquelético, ou no fígado ele pode gerar corpos cetónicos que também podem ser utilizados para geração de energia.
Existem pessoas que fazem um jejum de 48 horas. Obviamente elas ficam com pouca energia mas elas não morrem, e isso porque existem reservas energéticas que podem ser utilizadas. A gente precisa manter a nossa glicemia em torno de 80 principalmente porque o cérebro utiliza a glicose como principal fonte de energia. Se a gente tem uma hipoglicemia muito severa por exemplo abaixo de 50, isso pode levar até a morte, devido essa falta de energia. 
Tanto em uma situação anabólica quanto em uma situação catabólica uma série de reações tem que acontecer. Para que isso ocorra é preciso dos sistemas integradores funcionando, mandando informações para direcionarpara a via preferencial. Ex: Se um indivíduo está em um período pós-prandial, ou seja, se ele acabou de comer, a preferência é que ocorram reações anabólicas porque ele está cheio de substratos energéticos e macronutrientes do sangue. Se um indivíduo está fazendo exercício físico ele precisa mobilizar o tecido adiposo, quebrar triglicerídeo e liberar ácido graxo livre e glicerol para geração de energia. Quem faz essa integração também são: sistema nervoso, sistema endócrino e um pouco do sistema imune.
Tanto a insulina quanto o glucagon são hormônios que são produzidos no pâncreas endócrino. As ilhotas de langerhans são compostas na verdade de várias células, e as principais células são as alfa e beta, que correspondem ao maior percentual de células das ilhotas pancreáticas.
Células Beta: correspondem de 65 a 80% e produzem principalmente a insulina.
Células Alfa: correspondem de 15% a 20% e produzem principalmente o glucagon.
Existem células que produzem também a somatostatina e um outro hormônio chamado de polipeptídeo pancreático.
O principal regulador da insulina e do glucagon vai ser a glicemia, com o aumento ou diminuição. Porém, é importante perceber que esses dois hormônios estão em íntimo contato, porque a secreção da célula beta pode influenciar na célula alfa, e vice-versa. 
Insulina: esse hormônio está relacionado com períodos de alta oferta energética. Ela é um hormônio peptídeo de 51 aminoácidos ligados por pontes dissulfeto.
Modulação da secreção de insulina: existem vários fatores que podem modular a secreção de insulina pelas células Beta, como fatores metabólicos, hormonais ou neurais.
O principal fator da regulação de insulina é a glicemia. Quando ocorre um aumento da glicemia a célula Beta pancreática vai sentir esse aumento de glicemia e vai liberar a insulina. Na verdade, todos os componentes que estão relacionados com esse metabolismo energético acabam regulando a secreção de insulina até porque ele é um hormônio anabólico, que vai tentar direcionar esses macronutrientes para estocagem ou utilização.
Paralelo ao aumento da glicemia existe um aumento da insulinemia. Logo depois que a insulinemia aumenta a Glicemia cai. O hormônio está sendo produzido por um desajuste homeostático, que no caso foi o aumento da glicose, e ele vai tentar reverter esse desajuste, fazendo a Glicemia diminuir.
Biossíntese da insulina: Ela é formado por uma pré insulina, depois ela perde uma sequência sinal e forma a pro insulina, e esta ainda dentro da célula Beta é quebrada, ocorrendo a liberação de duas moléculas: peptídeo-c e insulina madura.
Até pouco tempo se achava que o peptídeo-c não tinha uma atividade biológica, mas ele pode ser utilizado para inferir os níveis de secreção de insulina.
Tem que acontecer alguma coisa dentro dessa célula Beta devido a esse aumento de glicose no sangue para que ela secrete essa insulina:
Mecanismo de secreção de insulina pela célula beta: 
Existem vários transportadores de glicose. Como a glicose é uma molécula grande ela não consegue atravessar livremente a bicamada lipídica da célula, então ela precisa dessas moléculas transportadoras chamadas de GLUT. Os principais são GLUT 1 ao GLUT 4, sendo o GLUT 4 o dependente de insulina.
Os tecidos que têm o GLUT 4 como o tecido muscular e tecido adiposo, se não tem sinalização de insulina a maioria dos GLUT 4 está presente em vesículas no meio intracelular. Se essa célula agora foi estimulada por insulina, haverá uma translocação dessas vesículas para membrana da célula e assim haverá a presença demais transportadores do tipo GLUT 4. Isso significa que a captação de glicose vai aumentar devido ao aumento do número de transportadores. Assim a insulina consegue aumentar a captação de glicose nos tecidos que expressam esse tipo de transportador.
1ª etapa: O GLUT 1 e 2 não dependem da insulina, então ele está ali o tempo todo presente na membrana dessa célula Beta pancreática. Isso é interessante para essa célula Beta porque faz com que ela consiga sentir as concentrações de glicose no meio extra-celular. Isso porque se aumentar a glicose no sangue o que vai acontecer é que por diferença de concentração a glicose vai entrar através desse transportador GLUT 2.
2ª etapa: Agora a glicose que entrou vai sofrer oxidação, sofrendo um processo de glicólise. Depois da glicólise ela vai entrar no ciclo de Krebs e na fosforilação oxidativa. Esse processo de oxidação da glicose vai fazer com que haja a produção de ATP. Logo, quanto mais glicose entrar na célula, mais ATP haverá também dentro da célula.
3ª etapa: Existem também pela membrana dessa célula canais de potássio sensíveis a ATP. Esses canais de potássio estão abertos o tempo inteiro mas quando ocorre um aumento da quantidade de ATP no meio intracelular ele se fecha.
Existe mais potássio dentro da célula, então quando o canal está aberto o potássio sai da célula. Quando esse canal se fecha o que começa a acontecer é o acúmulo de potássio no meio intracelular. Como o potássio tem carga positiva, com o tempo essa membrana vai despolarizar, e quando isso acontece, um outro canal também presente na membrana, que é o canal de cálcio dependente de voltagem vai se abrir, e assim o cálcio estimula a secreção dessas vesículas que estão presentes no meio intracelular, que contém insulina.
Assim, é possível ver como que essa célula consegue ligar o aumento da glicemia com a secreção de insulina, que é o hormônio que vai tentar reverter esse processo.
Quando a gente tem uma resposta ao aumento da glicemia, e se essa resposta for na verdade mantida durante um tempo a gente acaba vendo uma resposta bifásica na secreção de insulina: Existe um aumento de insulinemia, que depois cai, e ela vai aumentando progressivamente se essa a Glicemia se mantiver alta.
A maioria das glândulas não estocam uma quantidade grande de hormônio. A única glândula que consegue estocar uma quantidade significativa de hormônio é a tireóide.
O pâncreas tem uma quantidade pré-determinada de vesículas, e não estoca muita coisa. Então, o primeiro pico é aquela quantidade pré-formada de insulina, e o segundo pico é que ela vai sendo produzida e secretada. Isso se for mantida a Glicemia aumentada.
Receptor de insulina: A insulina liberada, como todo hormônio, vai agir nas células que tiverem um receptor específico para ela. O receptor para insulina possui duas subunidades Alfa (alfa 1 e alfa 2) e duas subunidades Beta (beta 1 e beta 2). A subunidade Alfa fica no meio extracelular e a subunidade Beta tem sua maior parte no meio intracelular. A subunidade Beta tem uma atividade de tirosina cinase intrínseca. Se esse receptor for ativado pela ligação do hormônio ela vai se autofosforilar. Se eu não tenho insulina ligada no receptor a subunidade alfa inibe atividade da tirosina cinase dela, e aí não haverá ativação de nenhuma via intracelular relacionada com a insulina. Quando a insulina se liga no receptor, ela se liga nessa subunidade Alfa, e isso muda a conformação dessa subunidade. Essa mudança de conformação libera a subunidade Beta para ficar com a atividade da tirosina cinase ativa. Logo, sempre que a insulina se liga, o que vai acontecer é que a subunidade Alfa libera a atividade da tirosina cinase da subunidade Beta
O que vai acontecer agora é que, primeiramente, essa subunidade Beta começa a se autofosforilar e assim a atividade dela fica mais alta ainda. Em seguida, ela vai fosforilar proteínas que estão presentes no meio intracelular que são mediadores intracelulares que vão estar relacionados com os efeitos que a insulina vai causar.
A principal via relacionada às ativações metabólicas da insulina é a via chamada IRS/PI3K. Então, esse substrato do receptor de insulina é fosforilado e, uma vez fosforilado ele começa a fosforilar a PI3K, ativando a enzima e uma cascata de fosforilação resultando nos efeitos metabólicos da insulina.
Efeitos da insulina: Basicamente as células beta são estimuladas a liberarem insulina quando ocorre um aumento daglicemia, que é o principal fator, aumento de aminoácidos em segundo plano, e ácidos graxos livres também. Então, provavelmente o que é insulina vai fazer é estimular a captação, metabolização e armazenamento dessas substâncias. Então, basicamente ela vai agir em vários tecidos do nosso organismo, mas em relação ao metabolismo, os principais órgãos que vão responder a esse hormônio vão ser o fígado, o tecido adiposo e a musculatura esquelética.
Fígado: O fígado é um órgão exportador de glicose porque ele faz gliconeogênese e glicogenólise. Se ele faz glicogenólise ele estoca glicogênio.
O GLUT 2 presente no fígado não precisa da sinalização da insulina para colocar glicose para dentro dele. A insulina dentro do fígado vai fazer a glicogenogênese.
Quando a glicose entra, isso não garante que ela fique dentro da célula, então o passo limitante para que a glicose fique presa no fígado é a fosforilação da glicose pela glicocinase, e assim ela pode ser oxidada a piruvato. Então, a insulina acaba estimulando a oxidação da glicose por estimular três enzimas dessa via: glicocinase, fosfofrutoquinase e a piruvato-cinase.
Outra coisa que a insulina vai fazer no fígado é o estoque de glicose na forma de glicogênio, e ela faz isso estimulando uma enzima chamada de glicogênio sintase, que a partir da glicose 6 fosfato vai formar esse polímero de glicose.
Além disso, em uma situação de catabolismo o fígado pode liberar glicose. Não adianta a insulina estimular a oxidação de glicose e o estoque e deixar acontecer a quebra de glicogênio e a gliconeogênese, e se ela está sendo liberada em um período de anabolismo o que ela vai fazer é sinalizar a interrupção da quebra de glicogênio porque não tem necessidade. Ela faz isso inibindo uma enzima chamada de glicogênio fosforilase que é a enzima responsável por degradar esse glicogênio e liberar a glicose na circulação.
Além de inibir a glicogenólise, a insulina também vai inibir a gliconeogênese, e ela faz isso inibindo três enzimas fundamentais para esta via: glicose 6 fosfatase, frutose 1,6 bifosfatase e fosfoenolpiruvato carboxiquinase.
Então, no fígado, basicamente em relação ao metabolismo da glicose a insulina estimula a glicólise, síntese de glicogênio, ao mesmo tempo que ela inibe a gliconeogênese e quebra de glicogênio.
Ainda no fígado, a insulina também estimula a formação de ácidos graxos saturados, principalmente um fator de transcrição que é chamado de SREBP-1C. Quando esse fator de transcrição é translocado no núcleo, que é o que a insulina estimula, ele vai ativar duas enzimas, que são acetil-coa-carboxilase e ácido graxo sintase, que vão a partir do citrato formar esses ácidos graxos saturados.
Isso é bastante interessante porque os pacientes diabéticos do tipo II possuem doença hepática gordurosa não alcoólica, ou seja, o fígado deles fica cheio de gordura. Na verdade, a resistência à insulina pode ser em tecidos específicos. No início da doença a resistência é mais do tecido muscular do que no tecido adiposo, então o fígado no início está respondendo e como aquele tecido está resistente e a glicemia fica mais alta, a insulina fica mais alta e acaba estimulando a deposição de ácido graxo saturado também, só que com o tempo o fígado também acaba parando de responder à insulina.
Adipócitos: São células que também respondem bastante a insulina. Basicamente o que se vê é a expressão de GLUT 4. Quando a insulina se liga no seu receptor na membrana dessas células ela vai estimular então a translocação desse GLUT 4 para membrana dessas células. Se ele faz isso o que vai acontecer é que a captação de glicose vai aumentar, e assim essa glicose pode ser utilizada para outras vias. Uma delas é a formação de triglicerídeos dentro dessas células, onde a insulina estimula atividade de uma enzima chamada de diacilglicerol aciltransferase, então ela vai formar a partir do diacilglicerol os triglicerídeos, e com isso se tem o aumento da glicose consequentemente o tamanho do adipócito vai aumentar.
Outra coisa que a insulina faz é estimular a atividade de uma enzima presente na membrana das células que é a glicoproteína lipase. Essa enzima converte as lipoproteínas que estão circulando no sangue em ácido graxo Livre e então ele entra na célula e vai ser convertido a triglicerídeo, uma vez que a diacilglicerol aciltransferase está ativa. Isso aumenta ainda mais a deposição de tecido adiposo. A insulina então é um hormônio altamente anabólico para o tecido adiposo, aumentando bastante a quantidade de estoque de triglicerídeo nesse tecido por essas vias.
Da mesma forma que o fígado, não adianta a insulina estimular o aumento de triglicerídeos e deixar a lipólise acontecendo, então a insulina vai inibir a lipólise devido a inibição de uma enzima chamada de lipase hormônio sensível. A lipase hormônio sensível degrada triglicerídeos em ácido graxo e glicerol.
Musculatura esquelética: O GLUT 4 também é expresso, e a insulina vai estimular a translocação dele para membrana das células aumentando então a captação de glicose. A insulina também vai estimular tanto a oxidação de glicose quanto a síntese de glicogênio.
Além da metabolização da glicose a insulina também vai estimular a captação de aminoácidos e a síntese de proteínas, ou seja, a utilização desses aminoácidos para a síntese de proteínas.
A insulina é mais anabólica do que a testosterona, mas quem pratica exercícios físicos não utiliza a insulina devido ao aumento da gordura. O problema disso também é que ele pode morrer, porque tomando insulina a Glicemia dele vai cair, então basicamente ele tem que tomar insulina e comer na hora, para não ter problema de hipoglicemia.
Glucagon: É um hormônio também produzido no pâncreas que tem ações contrárias às ações da insulina e basicamente esse hormônio é liberado pelas células Alfa do pâncreas, e o que estimula a produção desse hormônio nas células alfa é a hipoglicemia. Em uma situação de um indivíduo saudável não se encontram níveis altos de insulina e de glucagon, porque eles estão sempre opostos. Se a insulina está alta o glucagon está baixo e vice-versa.
Existem outras substâncias que regulam a secreção de glucagon, mas a hipoglicemia é o principal fator.
O principal órgão que o glucagon vai agir é o fígado. A musculatura esquelética não tem receptor para glucagon, e se não tem receptor não vai responder. O tecido adiposo tem receptor mas a concentração de glucagon que chega até ele é mínima. O glucagon é liberado no pâncreas, cai na circulação porta e vai direto para o fígado. O glucagon tem ação lipolítica, mas fisiologicamente isso não é importante porque praticamente não chega glucagon no tecido adiposo em uma situação de hipoglicemia.
Se o glucagon está sendo liberado devido a uma diminuição da glicemia ele vai quebrar o glicogênio, ou seja, vai fazer a glicogenólise, e vai estimular a produção de glicose através de outros substratos pela gliconeogênese.
O glucagon também aumenta a captação de aminoácidos no tecido adiposo e isso é importante porque em uma situação de hipoglicemia eles vão ser utilizados para a gliconeogênese. Além disso ele também diminui a síntese de ácidos graxos e aumenta a formação de corpos cetónicos.
A gliconeogênese depende de ácidos graxos, de glicerol, alguns aminoácidos e lactato. O glicerol é proveniente do triglicerídeo do tecido adiposo, o aminoácido vem do músculo esquelético, e o lactato também vem do músculo esquelético.
O glucagon não tem ação na musculatura esquelética e tem uma ação muito pequena no tecido adiposo, ou seja, ele estimula a gliconeogênese mas não estimula a liberação dos componentes necessários para a formação de glicose durante a gliconeogênese. 
O glucagon consegue agir sozinho no início, porque ele quebra o glicogênio. Porém, o estoque de glicogênio é limitado. O estoque de gordura é diferente, pois a gente consegue ficar mais de uma semana sem comer que esse estoque de gordura pode ser quebrado, porque a gordura é estocada na forma anidra, mais compacta, então na verdade agente consegue mais energia na gordura do que no glicogênio. Logo, o glicogênio acaba rápido e a gente precisa da gliconeogênese.
Outros hormônios importantes na regulação da glicemia: O glucagon não pode agir sozinho, mas ele vai precisar de hormônios agindo para ajudá-lo durante a hipoglicemia.
Quando a gente fala de uma resposta a redução da glicemia, existe uma hierarquia relacionada a esse mecanismo. Então, na verdade, o nosso organismo tenta se proteger de uma hipoglicemia, que é mais danosa para o organismo do que uma hiperglicemia.
Existem quatro hormônios que são muito importantes nessa resposta: glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio de crescimento.
Essas respostas dependem da concentração de glicose no plasma, então de 80 a 85 mg/dL de glicose nós já temos o primeiro fator protetor da prevenção da hipoglicemia que é a diminuição da insulina. Ela é importante porque se ela cai essa captação de glicose vai diminuir, mantendo a glicemia. Se a glicemia cai para 70 mg/dL, o glucagon começa a agir, só que ele consegue fazer a glicogenólise e começa a estimular a gliconeogênese. Se cair mais, é necessário um outro componente para liberar aqueles substratos para que o glucagon consiga estimular a gliconeogênese.
Então, de 65 a 70 mg/dL as catecolaminas são liberadas, se esse valor cai mais um pouco o cortisol é liberado, também chamado de glicocorticoide, e por último mas só em último caso que é hormônio de crescimento.
Catecolaminas: Em relação às reações metabólicas, a adrenalina vai agir no tecido adiposo, vai estimular a lipólise, e quando isso ocorre o que vai acontecer é uma quebra de triglicerídeos com liberação de ácido graxo e glicerol. Assim, o glicerol pode ser utilizado para a gliconeogênese, que estava sendo estimulada pelo glucagon. Esse ácido graxo Livre em uma situação de hipoglicemia pode ser utilizado por tecidos menos nobres como a musculatura esquelética por exemplo para a geração de energia, e assim a glicose pode ser utilizada para o cérebro, que é um tecido mais nobre que utiliza preferencialmente ela para gerar energia. Além disso, as catecolaminas vão agir também na musculatura esquelética estimulando a glicogenólise, então vai ser liberada a glicose, e vai ocorrer a formação de lactato que também vai ser utilizado para a gliconeogênese.
Glicocorticóides: Basicamente, o que acontece é o cortisol estimulando a degradação da musculatura esquelética (proteólise), ocorrendo a liberação de aminoácidos que vão ser utilizados para a gliconeogênese, os queratinócitos também podem ser degradados liberando aminoácidos que também vão ser utilizados para a gliconeogênese, e vai ocorrer então um aumento da glicemia.
Hormônio de Crescimento: A participação dele não é tão importante quanto os outros hormônios, mas ele age no tecido adiposo fazendo a lipólise, havendo então mais uma vez a liberação de glicerol e ácido graxo Livre. Esse hormônio tem uma ação muito importante de diminuir a ação da insulina. Então, mais uma vez em uma situação de hipoglicemia haverá um hormônio diminuindo a captação de glicose o que vai possibilitar que essa glicemia seja mantida, e ele também estimula a glicogenólise no fígado.
Foi feito um experimento para demonstrar a importância desses hormônios no processo de proteção a hipoglicemia. Nesse experimento foi induzida hipoglicemia em um indivíduo.
De todos os hormônios foi visto que o hormônio de crescimento foi o que menos sofreu alteração, mostrando como ele não tem um papel tão importante nessa resposta. O mais afetado de todos foi o glucagon e as catecolaminas (adrenalina). Esse estudo mostra também que a ação do glucagon junto com a adrenalina é fundamental para resposta da hipoglicemia.
Diabetes mellitus: Geralmente o diabético do tipo 1 tem uma doença auto-imune, ou seja, o corpo dele começa a produzir anticorpos contra o pâncreas, diminuindo assim a produção de insulina, tendo então que tomar insulina exógena. Para saber se o indivíduo possui diabetes, uma das características é a hiperglicemia de jejum.
Tanto o diabético do tipo 1 quanto o diabético do tipo 2 possuem como característica a hiperglicemia de jejum, só que eles têm algumas diferenças. O diabético do tipo 1 geralmente têm uma doença auto-imune que destrói as células Beta pancreáticas, fazendo com que a insulina dele caia, então a cada vez que esse indivíduo vai fazer uma refeição ele injeta insulina. A diabetes do tipo 2 já é uma doença associada ao envelhecimento, só que hoje em dia não só no envelhecimento como é o estilo de vida, ou seja, indivíduos sedentários o que tem uma alimentação não saudável com ingestão calórica muito grande. O indivíduo que possui diabetes do tipo 2 é resistente à insulina, e isso pode acontecer por diversas coisas, como por exemplo por uma grande gestão de carboidratos, porque isso estimula a produção de insulina. Assim, a insulina vai agir nas células e se ela fizer isso por muito tempo ela pode causar o chamado down regulation do receptor, ou seja, esse receptor se internaliza e assim a resposta à insulina diminui. Além disso, o aumento do tecido adiposo geralmente está associado com obesidade e com inflamação crônica, que também modula a sinalização da insulina para baixo, ou seja, a inflamação acaba causando resistência à insulina e produção de radicais livres. Então, na verdade, a diabete do tipo 2 é uma doença multifatorial que está relacionada ao estilo de vida. O tratamento para esse tipo de diabetes seria dieta, exercício físico, que consegue estimular a captação de glicose independente da insulina devido a translocação do GLUT 4, e também a diminuição de quadro inflamatório.
Aula 3:
 
Há uma diferença na concentração de sólidos e líquidos entre homens e mulheres. Dois terços se encontram no fluido intracelular e um terço no fluido extracelular, sendo que 90% está no fluido intersticial (entre as células) e 10% está no plasma. A concentração de líquido varia de acordo com a temperatura e outros fatores. Além de que deve haver uma excreção e absorção de líquidos para que haja o equilíbrio eletrolítico. No total produzindo os 2500 ml de água por dia, assim como eliminamos. Pode ser eliminada de forma insensível, pelo suor, pelas fezes e pela urina. O suor também responsável pelo controle da temperatura.
 	Pela variação de temperatura não há mudança na perda de água pela pele, porém os pulmões em dias quentes perdem menos água, porque há absorção de parte dessa água pelo pulmão. Há também a variação de suor que aumenta com o tempo quente. Já a produção de urina em tempos quentes diminui. No final temos uma maior perda de água nos tempos quentes. Temos então que ingerir essa quantidade de água para manter o equilíbrio eletrolítico logo temos que ter um equilíbrio entre a osmolaridade e o volume de água. A ingestão e excreção de água estão relacionadas a esse equilíbrio também. O sódio também é muito importante por ser o principal cátion do fluido extracelular, determina o volume do fluido extracelular e sua regulação determina o volume desse compartimento, logo uma maior reabsorção de sódio é igual uma maior reabsorção de água.
 	Relembrando: a água sempre vai de um meio menos concentrado para o meio mais concentrado enquanto o soluto funciona de forma inversa e vai do meio mais concentrado para o meio menos concentrado, em relação ao soluto. Logo, em um meio hipertônico uma célula perde água. Em um ambiente isotônico há troca de água em um ambiente hipotônico há uma maior absorção de água.
 	A regulação de volume é observada no volume circulatório efetivo enquanto que a regulação da tonicidade é feita pela osmolaridade plasmática. A diferença do volume circulatório efetivo é observada pelos mecanorreceptores presentes no Seio carotídeo no arco aórtico No átrio e na arteríola aferente tanto no rim quanto no coração. A ativação do sistema renina angiotensina, aldosterona, sistema nervoso simpático, hormônio antidiurético e Peptídeo atrial natriurético. A curto prazo são sentidos no coraçãoe nos vasos (alterando a pressão sanguínea) e a longo prazo chega aos rins (alteração na excreção de sódio).
 	A regulação da tonicidade vai ser percebida por osmorreceptores, gerando respostas hormonais, como o ADH, e não hormonais. O ADH é aferido nos rins que exerce a excreção de água equilibrando a tonicidade.
 
ADH: Sua principal função é antidiurético. É produzido em dois núcleos do hipotálamo que são os núcleos Supra ópticos e para ventricular. A diferença de osmolaridade de volume é percebida próximo receptores principalmente no órgão vascular da lâmina terminal e órgãos sub fornical do hipotálamo. Os osmorreceptores fazem com que o pró hormônio e caminhe ao longo do axónio para Neurohipófise. Os osmoreceptores são mais sensíveis a uma mudança na osmolaridade do que a uma alteração no volume extracelular. O ADH então liberado na adenohipófise e encontra seus receptores nas células que podem ser v1 V2 e V3. O receptor V1 é presente no músculo liso e no fígado, o receptor V2 nos rins e o receptor V3 na hipófise anterior.
 	O ADH se liga ao receptor V2 nos rins e ativa a proteína G. A proteína G ativa a adenilato ciclase que forma AMP cíclico através da quebra de ATP. O AMP cíclico fosforila então a proteína quinase A, que ativa diversos fatores intracelulares que atuam a nível nuclear para quê vesícula que contém aquaporinas sofrem exocitose para expor essas aquaporinas 2 na membrana. Aumenta-se a quantidade de aquaporinas na membrana. Isso facilita a entrada de água na célula que passa pela célula e chega ao vaso para que haja a absorção de água. A água entra nos vasos sanguíneos através da aquaporina 3 e 4. Apenas a entrada de água é dependente de ADH já saída não é dependente.
 	Todo esse processo ocorre devido ao uma osmolaridade maior do que 280 miliosmois, a uma redução no estiramento atrial devido ao baixo volume sanguíneo e a uma redução na pressão sanguínea. De forma geral, há liberação do ADH, que será transportado para neurohipófise, que vai chegar ao do coletor nos rins e enfim fazer a inserção dos poros de água de aquaporina para que aconteça a reabsorção de água.
 
SRA: Esse sistema atua na perfusão tecidual, no volume extra-celular e na pressão arterial. Ele é ativado quando os rins produzem renina (que é o principal ativador do sistema renina angiotensina) e esta cai na corrente sanguínea. Ela é liberada através de alguns fatores. Um deles é a queda do volume circulante que é sentida pelos receptores no sino carotídeo e no arco aórtico que causa a liberação de renina através dos receptores Beta 1 adrenérgicos. Outro fator é a queda de perfusão tecidual, que é sentida pelos barorreceptores que detectam a diminuição do estiramento das células que faz com que ocorra uma diminuição da concentração intracelular de cálcio que causa a liberação da renina. A diminuição da concentração de sódio na mácula densa também causa a liberação de renina.
 	Quando a renina é liberada na corrente sanguínea ela encontra o angiotensinogênio que é clivado pela renina. Esse processo forma a angiotensina 1 que não tem função biológica. A angiotensina 1 é clivada pela ECA que é produzida no epitélio pulmonar, assim é formada a angiotensina 2 que é o peptídeo biologicamente ativo do sistema que causa a ação do controle hidroeletrolítico.
 	Há muitos peptídeos além da angiotensina 2 que causam efeitos semelhantes aos Da angiotensina 2 ou opostos. Quando A angiotensina 2 se liga a receptores ATR1 ela causa efeitos vasoconstritores e hipertróficos, que é relacionado a hipertrofia cardíaca. A Angiotensina 1-7 assim como a alamandina, que é formada a partir de Angiotensina 1 e 2 pode ter efeitos contrários à da angiotensina 2, como a vasodilatação.
O receptor AT1 aumenta a reabsorção de sódio no túbulo proximal e distal, fazendo com que haja uma ativação do trocador sódio hidrogênio, que joga hidrogênio para fora da célula e sódio para dentro da célula. Há também um aumento da atividade da sódio e potássio atpase que leva sódio para fora e potássio para dentro da célula. O sódio então é jogado para o capilar. Outro fator que aumenta a reabsorção de sódio é que a angiotensina causa uma barra construção na artéria eferente após o glomérulo que faz aumentar a pressão capilar e consequentemente aumentar o ritmo de filtração glomerular. Isso faz com que ocorra a maior reabsorção de sódio.
No músculo liso a angiotensina 2 causa ações diretas e indiretas. Uma das ações diretas é o aumento de cálcio através do AT1 causando vasoconstrição e, consequentemente, resistência vascular periférica. Com ações indiretas ela aumenta a liberação de catecolaminas, o aumento do tônus simpático e o aumento da síntese e secreção de noradrenalina que causa vasoconstrição e aumento da resistência vascular periférica causando então, o aumento da pressão arterial.
O receptor AT1 no coração causa hipertrofia de cardiomiócitos e no sistema nervoso central causa sede, apetite ao sal, estimula o sistema simpático e a secreção de ADH. Aumenta também as catecolaminas o hormônio corticotrófico e aumento da aldosterona.
Aldosterona: Ela é produzida glândula adrenal na zona glomerulosa. Ela é principalmente modulada pela concentração de potássio assim como a diminuição de sódio serotonina. A aldosterona presente no sangue entra na célula interage com receptores em plasmáticos que ativa fatores de transcrição no núcleo que traduzem e sintetizam proteínas que formam novos canais ou ativam novos canais relacionados com a absorção de sódio. Esses novos canais vão para a membrana para que haja troca de potássio dentro da célula para o lúmen e o sódio que está no lúmen para a célula atravessando os canais. Um dos canais é o ENac que faz a troca de potássio com o sódio. O sódio uma vez dentro da célula vai para o sangue através da bomba sódio e potássio atpase.
 
 	Captopril é um hipertensivo que inativa a eca e não gera angiotensina 2 Impedindo assim a vasoconstrição. Losartana É um bloqueador de angiotensina 2 que impede a vasoconstrição já a espironolactona Eu monto antagonista do receptor de aldosterona Quem pede a reabsorção de sódio.
 
PNA: Quando há um aumento do volume sanguíneo ao estiramento das células atriais que liberam o peptídeo na atrial natriurético. Ele age no hipotálamo nos rins no córtex supra-renal e no bobo no hipotálamo. Ele inibe a liberação de ADH nos rins, diminui a liberação de renina além de aumentar a taxa de filtração glomerular no córtex, causando então uma diminuição da liberação de aldosterona. De forma direta no bulbo, ele diminui a pressão sanguínea, logo, ele é totalmente o oposto o que vimos até agora e isso causa um aumento na excreção de sódio e de água.
 
Revisando: Quando há uma diminuição do líquido extracelular, O PNA diminui de concentração. O ADH que é produzido na neurohipófise aumenta sua concentração. A renina aumenta sua concentração assim como o Angiotensinogênio, a angiotensina 1 e a angiotensina 2. E na glândula supra-renal há um aumento da concentração de aldosterona.
Quando há um aumento no líquido extracelular o PNA aumenta sua concentração. Já o ADH diminui a sua concentração assim como a renina, Angiotensinogênio, a angiotensina 1 e a angiotensina 2 e na glândula supra-renal a uma diminuição da concentração de aldosterona.
Aula 4:
 
 	O estresse é a situação onde é homeostase é ameaçada e os hormônios são responsáveis por tentar fazer a homeostase voltar ao normal. A glândula suprarrenal é uma glândula que está intimamente relacionada a resposta ao estresse. Ela possui o córtex (80% da glândula) e a medula (20%). Na medula da adrenal temos as células de cromafim que produzem as catecolaminas, como a noradrenalina e a adrenalina. A diferença entre as células do córtex é feita devido à expressão de algumas proteínas que possibilitam que as células produzem hormônios diferentes. A zona reticular produz hormônios androgênios, na zona fasciculada é produzido o cortisol e na medula temos a produção de adrenalina (80%)e noradrenalina (20%).
 	Para uma resposta ao estresse do hipotálamo pode sinalizar duas vias. Uma, mais aguda, relacionada à liberação de adrenalina que basicamente é uma ativação do sistema nervoso simpático que estimula a medula adrenal para liberação de adrenalina, o que causa reação de luta ou fuga. A outra via está relacionada à secreção de cortisol que é importante para a resposta de vários tipos de estresse, onde a interação entre o sistema nervoso e o sistema imune. Os corticoides são necessários para frear a resposta imune para inflamação.
 	
Inicialmente vamos falar da primeira via mencionada. Nela há uma interação entre o sistema nervoso e o sistema endócrino. As células de cromafim produzem as catecolaminas. Os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso simpático se conectam com as células de cromafim, onde o neurotransmissor em questão é a acetilcolina que estimula a liberação desses hormônios. Devido a uma ativação do sistema nervoso simpático, as células de cromafim aumentam a produção de catecolaminas. As células de cromafim expressam todos os hormônios necessários para a síntese de adrenalina e noradrenalina.
A molécula precursora para esses hormônios é a tirosina. A tirosina sofre ação de uma enzima chamada de tirosina hidroxilase que vai converter a tirosina a DOPA. A DOPA por sua vez é convertida a dopamina por uma enzima chamada de dopa-descarboxilase. A dopamina é convertida em Noradrenalina pela dopamina Beta hidroxilase e a noradrenalina é convertida a adrenalina pela Fenil etanolamina metiltransferase.
 	Quando a acetilcolina se liga no seu receptor, ou seja, o sistema simpático é ativado, ocorre uma ativação da enzima tirosina hidroxilase. Essa enzima é uma enzima chave para que a tirosina seja depois transformada noradrenalina e adrenalina. A presença do cortisol também é importante para a via o cortisol mantenha atividade da dopa descarboxilase e da fenil etanolamina metiltransferase. O cortisol modula essa via de acordo com o efeito permissivo, ou seja, não necessariamente ao aumentar o cortisol se aumenta a produção de catecolaminas. Logo, precisa-se do hormônio ali para que haja a síntese desses outros hormônios. Quando ocorre o aumento na célula de noradrenalina, por retroalimentação negativa, a enzima principal para síntese desses hormônios, a tirosina hidroxilase, é inibida.
 	Os hormônios são liberados na circulação em uma situação de luta ou fuga devido à ativação do sistema nervoso simpático. Eles agem nas células devido aos receptores presentes nelas. Os receptores para as catecolaminas são os receptores alfa e beta, também são chamados de alfa-adrenérgicos ou receptores beta-adrenérgicos. No Alfa temos as subunidades Alfa 1 e Alfa 2 e no Beta temos as subunidades beta 1 beta 2 e beta 3. Com relação à afinidade aos receptores, a adrenalina tem mais afinidade com os receptores Alfa 1, Alfa 2 e Beta 2, a nora Adrenalina tem mais afinidade com o receptor beta 3 e em relação ao receptor Beta 1 ambas têm a mesma afinidade.
 	A diferença entre os receptores é que o que muda neles quando ativados é a cascata de sinalização, ou seja, podem estar relacionados a diferentes proteínas G ou ativo em vias de sinalização diferentes. Todos os receptores estão acoplados a uma proteína G, porém as proteínas G são diferentes. O Beta 1, por exemplo, é acoplado a uma proteína G estimulatória que aumenta a adenilato ciclase que por sua vez aumenta o ampc cíclico. Beta 2 e 3 Também age devido ao aumento de adenilato ciclase. Alfa 2 aumenta a proteína Gi e Go.
 
Numa situação de luta ou fuga, no sistema cardiovascular há estímulos no coração que causam o aumento da frequência cardíaca, do débito cardíaco e do volume sistólico, logo, também é um aumento da pressão arterial. Nos vasos, há tanto o efeito de vasoconstrição e vasodilatação dependendo do leito vascular. No músculo esquelético, há a vasodilatação assim como no músculo cardíaco. Há a vasoconstrição periférica. Isso é importante para diminuir a probabilidade de hemorragia. Há também venoconstrição que acarreta em o maior volume de sangue circulante, ou seja, aumenta o retorno venoso e o débito cardíaco.
Em relação ao coração, devido aos receptores Beta 1, há um aumento da frequência cardíaca e força de contração. Isso acarreta em um aumento do débito cardíaco. Nas veias, há a venoconstrição, que aumenta o retorno venoso e aumenta o débito cardíaco. Nas arteríolas há a vasoconstrição, que aumenta a resistência periférica e, com isso, há o aumento da pressão sanguínea.
Há também a ação do sistema renina angiotensina, que vimos na última aula, e o sistema nervoso autônomo, que ativa as catecolaminas e leva a liberação de renina. A renina por sua vez cliva angiotensinogênio em angiotensina 1 que posteriormente será clivado em angiotensina 2 pela ECA. A angiotensina 2 leva a um aumento da aldosterona, que aumenta a reabsorção de sódio, aumenta o volume de sangue e aumentar o retorno venoso. A angiotensina 2 faz a vasoconstrição que acarreta em um aumento da pressão sanguínea sistólica e diastólica.
Em relação a alterações metabólicas, em situações de luta ou fuga é necessário energia, que vem da glicose que entra na glicólise para aumentar a glicemia. A gliconeogênese também auxilia no aumento da glicemia. Não é só a glicose que pode ser usada como substrato energético, por exemplo, o músculo pode usar ácido graxo livre que vem da quebra de triglicerídeos do tecido adiposo. Com essa quebra são liberados ácidos graxos livres e glicerol que será usado na gliconeogênese. No fígado, através do receptor beta 2 há o aumento de glicogenólise e gliconeogênese para a produção de glicose. No tecido adiposo, via receptores Beta 1 e beta 2, ocorre um aumento da lipólise onde há a liberação de glicerol e ácidos graxos livres que serão utilizados para a gliconeogênese (glicerol) e para diminuir a utilização da glicose (ácido graxos livres).
 	Na musculatura esquelética, vias receptores beta 2, há o aumento da glicólise, que aumentam a produção de lactato que será utilizado na gliconeogênese. Nas ilhotas pancreáticas, ocorre a inibição da secreção de insulina pelas células beta e um aumento de produção de glucagon pelas células alfa. O glucagon ajuda na glicogenólise e na gliconeogênese. Todo esse processo aumenta a produção de glicose para que haja a reação de luta ou fuga. Numa situação de luta ou fuga, há também o processo de midríase onde há a dilatação da pupila.
 	Existem alguns medicamentos que são relacionados com a ativação desses receptores. É um Alfa adrenérgico que tem uma ação de inibição de apetite no sistema nervoso central. O problema da utilização desses remédios é o aumento da pressão arterial e da hiperglicemia.
 
 	Agora falaremos sobre a outra via relacionada à liberação de cortisol. No hipotálamo neurônios magno celulares, quando são ativados por alguma ativação homeostática, secretam o hormônio CRH que é o hormônio liberador de corticotrofina. O CRH cai na circulação porta hipofisária e na adenohipófise causa a liberação do ACTH que é o hormônio adrenocorticotrófico. O ACTH quando é liberado, cai na circulação e age no córtex da adrenal fazendo a liberação de cortisol que é essencial para adaptação estresse. Em relação ao CRH, ele estimula a liberação do ACTH porque ele se liga ao seu receptor, e ativa uma proteína G estimulatória. Isso aumenta a atividade da adenilato ciclase e a formação de amp-cíclico. Essa via, então, ativa as vias de síntese do cortisol e a secreção dos grânulos de ACTH do corticotrofo para a circulação.
 	O ACTH faz a liberação do cortisol pelas células do córtex da Supra Renal e também estimula a hipertrofia e hiperplasia dessas células onde há a proliferação e o tamanho das células. Ele aumenta a síntese de cortisol aumentando a quantidade de receptores para LDL e HDL que serão utilizados para a fabricação desse hormônio uma vez que o cortisol é um hormônio esteroide. Há também a conversão dos ésteresde colesterol em colesterol pela enzima colesterol esterase e o colesterol vai então entrar na mitocôndria onde acontecerá a produção de pregnenolona. O ACTH também aumenta a proteína que faz a translocação do colesterol para dentro da mitocôndria.
 	O mecanismo de retroalimentação relacionado ao cortisol acontece da seguinte forma: O hipotálamo produz o CRH que estimula o ACTH na hipófise e o ACTH estimula a liberação de cortisol no córtex da adrenal. Por retroalimentação negativa, o cortisol inibe a síntese e secreção de CRH e inibe também a síntese e secreção de ACTH pela hipófise.
 	O sistema imune interage com o eixo hipotálamo hipofisário e o córtex da adrenal. O cortisol inibe a secreção de algumas citocinas pró-inflamatórias. Por isso, em indivíduos com doenças autoimunes e indivíduos que têm quadros de inflamação grave tomam remédios que tem na composição glicocorticoides para pausar a ação inflamatória do sistema imune. Esse mecanismo é importante para minimizar os efeitos de uma inflamação prolongada e excessiva.
 	Pelo gráfico é possível observar que o cortisol obedece ao padrão de secreção circadiano, ou seja, ele apresenta o mesmo padrão ao decorrer de 24 horas. As maiores concentrações de cortisol são encontradas pela manhã.
 	O cortisol por ser um hormônio esteroide ele é hidrofóbico, ou seja, não se mistura com a água e a maior parte dele vai ser transportada junto à uma proteína chamada de globulina ligadora de cortisol ou glicocorticoides (CBG). Essas proteínas são importantes para ligar o cortisol com alta afinidade e criar um estoque do cortisol no sangue.
 	Quando o cortisol atravessa a membrana das células ele se liga ao receptor de cortisol que está presente dentro das células ligado a proteínas de choque térmico. A maior parte dos efeitos do cortisol são efeitos genômicos, ou seja, eles dependem da ligação do cortisol com seu receptor e a translocação para o núcleo. Quando ele chega ao núcleo, ele se liga em regiões promotoras de determinados genes e ativa ou inibe a transcrição desses genes. Se o cortisol não está ligado ao receptor, o receptor está associado há uma proteína de choque térmico chamada de hsp90. A ligação do receptor com a proteína inibe a translocação do receptor para o núcleo. Quando o cortisol entra na célula e se liga ao seu receptor o receptor muda de conformação e a proteína de choque térmico se desliga do receptor e ele entra no núcleo.
 	
Efeitos metabólicos dos glicocorticóides: Um dos principais mecanismos relacionados ao cortisol é o aumento da glicemia. O cortisol é um potente estimulador da gliconeogênese e também dos hormônios glucagon e adrenalina. O cortisol também aumenta a síntese de glicogênio, porque ele ativa a enzima glicogênio sintase e inibe a enzima glicogênio fosforilase. Isso pode servir para que o estoque de glicogênio não acabe. Em relação ao músculo esquelético, o cortisol faz proteólise para obter os aminoácidos que serão utilizados na gliconeogênese. O cortisol também inibe a captação de glicose em várias células. Em relação ao tecido adiposo, depende do local se a síntese ou degradação.
 	Pessoas que tem síndrome de Cushing, onde são pessoas que tem um tumor na hipófise e secretam muito ACTH que faz a produção excessiva de cortisol ou são pessoas que precisam tomar medicamento baseados em glicocorticoides, geralmente têm muito pouco tecido adiposo nos membros (braços e pernas), mas tem uma deposição de tecido adiposo na barriga e numa região chamada corcova de búfalo.
 	A maior parte das ações do cortisol são ações catabólicas, como no músculo, na pele e no tecido conjuntivo. Há a diminuição da síntese de colágeno e uma inibição da divisão celular da epiderme. Logo, a pele desses indivíduos é bastante sensível. Em relação ao metabolismo ósseo e o metabolismo de cálcio basicamente vemos que as ações do cortisol causam uma inibição das ações dos osteoblastos que sintetizam a matriz óssea, logo, há diminuição da síntese de colágeno e da matriz. Também diminui a atividade de osteócitos, absorção intestinal de cálcio e aumenta a excreção renal de cálcio, ou seja, ele diminui a disponibilidade de cálcio no organismo. Uma exposição prolongada o cortisol causa a diminuição da matriz óssea. No sistema nervoso central, as exposições prolongadas levam a distúrbios psiquiátricos como depressão, psicose, dificuldade de memórias de curto prazo, alterações na fase do sono e morte neuronal no hipocampo.
 	Em relação ao sistema cardiovascular, ele é um hormônio hipertensor que aumenta a resposta do músculo liso a angiotensina 2 e catecolaminas, onde não há vasoconstrição, mas há um aumento da resposta de dois hormônios vasoconstritores. Ele também diminui a resposta ao óxido nítrico que é uma molécula vasodilatadora. Ele pode causar fragilidade capilar ou diminuir a síntese de colágeno nos vasos também.
 	Em relação ao desenvolvimento, o cortisol é fundamental. O bebê só sai do ventre da mãe quando o córtex da adrenal está formado e ele já está formando cortisol. Ele é muito importante na maturação pulmonar, porque se o pulmão não tem surfactante, ele colaba e o bebê nasce sem respirar.
 	Na interação entre o sistema endócrino e o sistema imune, basicamente o que vemos é o cortisol inibindo a atividade do sistema imune. Isso é utilizado na clínica e na Indústria Farmacêutica para o tratamento de uma série de doenças. O cortisol causa ações anti-inflamatórias e imunossupressoras.
Em relação a linfócitos, há a redução de linfócitos t e B, a inibição da síntese de imunoglobulinas, apoptose dos linfócitos e inibição da síntese de citocinas. Em relação a macrófagos e monócitos, há uma diminuição na diferenciação de monócitos e macrófagos e uma diminuição da fagocitose e ação citotóxica de macrófagos. Há também uma alteração na contagem de neutrófilos eosinófilos.
 	Os glicocorticoides são usados no tratamento de asma, hipersensibilidade, condições inflamatórias de pele, olhos e ouvidos, doenças com componentes auto-imunes inflamatórios e transplantes.
 
 	Uma síndrome relacionada a um excesso de cortisol por um período prolongado é a síndrome de Cushing. O indivíduo possui braços finos porque há a diminuição da massa muscular por conta da proteólise, diminuição de tecido adiposo dessa região. Há também uma deposição de gordura abdominal e na corcova de búfalo. O indivíduo também possui face de lua cheia, onde há a retenção de muito líquido e ele aparenta ter uma face inchada. Também é possível desenvolver hipertensão e uma cicatrização deficiente devido à inativação do sistema imune.
Aula 6: 
Introdução: A tireóide é composta de dois lobos ligados por um istmo. A unidade morfofuncional da tireóide é o chamado folículo tireoidiano. Em uma imagem histológica da glândula tireoide é possível ver que as células se organizam em uma única camada (células foliculares ou tireócitos), delimitando um espaço que é chamado de lúmen folicular. Esse lúmen folicular é preenchido por uma substância proteica chamada de colóide. 90% da composição desse colóide é uma proteína chamada de tireoglobulina, que serve de arcabouço para a biossíntese dos hormônios tireoidianos. Na verdade, em cima da tireoglobulina que os hormônios tireoidianos são fabricados.
O tamanho dos folículos tireoidianos é bem variável, e parte dessa variabilidade depende dos cortes histológicos.
Os folículos tireoidianos são a unidade morfofuncional da tireóide porque essas células se agrupam dessa maneira e devido a isso que a biossíntese dos hormônios tireoidianos acontece. Além dela se organizar como uma camada única de células delimitando o espaço que é preenchido de colóide essas células também são células polarizadas, ou seja, a expressão de proteínas do Polo apical é diferente da expressão de proteínas do Polo basolateral, isso tem tudo a ver com a função dessas células. Na região da membrana basolateral é onde estão passando os vasos sanguíneos, e a tireoglobulinaserve como arcabouço para formação dos hormônios tireoidianos. Logo, a proteína é fundamental para a biossíntese dos hormônios tireoidianos vai estar na membrana apical, Já que é a região onde a tireoglobulina vai estar.
Função: A tireoide tem como principal função a produção dos hormônios tireoidianos, que são o T3 e T4. O T4 pode ser chamado de tiroxina, e o T3 pode ser chamado de triiodotironina.
Os dois hormônios possuem diferenças químicas que é a quantidade de iodo, porque o T4 tem quatro iodos e o T3 tem 3 iodos. Com isso, já pode ser tirada uma conclusão, que é o fato do iodo ser fundamental para a biossíntese de hormônio tireoidiano. Com carência de iodo não se formam os hormônios tireoidianos e o indivíduo vai ter um hipotiroidismo.
Outra coisa importante é que a posição desse iodo é fundamental, porque a mudança de posição de iodo indica outra molécula que pode não ter uma ação biológica.
Uma coisa importante de se lembrar é que o hormônio biologicamente ativo é o T3, que vai se ligar no receptor, e o T4 é visto como um pro hormônio.
É fundamental que a gente tenha uma ingestão adequada de iodo para a formação dos hormônios tireoidianos. Praticamente todas as células do nosso organismo possuem receptor para esse hormônio, então eles são fundamentais para a homeostase do nosso organismo. As fontes de iodo que nós temos são os frutos do mar.
O bócio é o crescimento da glândula tireóide, e isso acontecia muito antigamente devido à carência de iodo na alimentação. Assim, para erradicar o bócio endêmico colocaram iodo no sal de cozinha. O problema de hoje em dia que não se sabe se o excesso de iodo é prejudicial para o organismo, mas o efeito que se sabe é que o excesso de iodo pode bloquear a produção de hormônio tireoidiano pelo efeito de wolff chaikoff.
Biossíntese dos hormônios tireoidianos: Os tireócitos são células polarizadas, então o padrão de expressão de proteínas da parte basolateral é diferente do padrão de expressão de proteínas da membrana apical. Todo processo se inicia com a ingestão de iodo. O iodo da alimentação então vai passar pela corrente sanguínea e assim ele vai encontrar na membrana basolateral do tireócito uma proteína que é chamada de co transportador de Na+/I-. Esse co transportador transporta 2 Na+ para dentro da célula junto com o iodeto.
Esse cotransportador também está presente no intestino, e é por isso também que a gente tem captação de iodeto na alimentação. Além disso, esse cotransportador também está presente na glândula mamária principalmente durante a lactação para que o iodo possa ser passado para o bebê na amamentação.
O sódio está presente mais do lado de fora da célula, então na verdade o sódio vai entrar devido a um gradiente de concentração, e quem gerou esse gradiente para que esse cotransportador funcionasse foi a bomba Na+/K+ ATP ase, então se essa bomba parar de funcionar esse cotransportador também vai parar de funcionar. Logo é um transporte ativo secundário, porque não está gastando ATP mas ela necessita de um outro canal que esteja fazendo isso e gastando ATP.
Quando o iodeto entra na célula ele tem que chegar no colóide porque é nele que está presente a proteína que vai servir de arcabouço para a formação dos hormônios tireoidianos. Esse iodeto é transportado através dessa célula e quando ele chega nessa região da membrana apical ele vai atravessar essa membrana devido à presença de um canal chamado de pendrina. Então, a pendrina possibilita o transporte do iodeto através da membrana apical do tireócito.
A molécula que serve como arcabouço para a biossíntese dos hormônios tireoidianos é a tireoglobulina, que é uma proteína grande e predominantemente expressa na tireóide, tendo vários resíduos de tirosina. São nesses resíduos de tirosina que o iodo vai ser incorporado por uma enzima chamada de tireoperoxidase, que também é uma proteína específica da tireóide. Para ela exercer sua função essa enzima precisa de peróxido de hidrogênio como cofator.
Existe uma outra enzima também presente bem próxima da tireoperoxidase na membrana apical que é a chamada oxidase Dual ou DUOX. A função da DUOX é gerar peróxido de hidrogênio como cofator para atividade da tireoperoxidase. Então se existe por exemplo uma mutação com perda de função da tireoperoxidase, a concentração de hormônio tireoidiano nesse indivíduo vai estar baixa, porque a tireoperoxidase é uma enzima fundamental para a biossíntese dos hormônios. Logo, indivíduos que têm mutação com perda de função dessa enzima tem hipotiroidismo congênito, ou seja, a criança nasce com hipotireoidismo. Por isso é importante o teste do pezinho, que avalia assim que a criança nasce como está a concentração de hormônio tireoidiano, que são fundamentais para o crescimento ósseo, muscular e do sistema nervoso.
Etapas da biossíntese dos hormônios tireoidianos: a tireoperoxidase vai catalisar todas as etapas da biossíntese dos hormônios tireoidianos.
1 - Oxidação do iodeto
2 - Organificação do iodeto: depois de oxidar o iodeto ela vai incorporar esse iodeto nos resíduos de tirosina da molécula de tireoglobulina, e aí ela vai formar duas moléculas dentro da estrutura de tireoglobulina chamadas de MIT (monoiodotirosina) ou DIT (diiodotirosina).
3 - Acoplamento das iodotironinas: em seguida, a tireoperoxidase vai catalisar a reação de acoplamento, que é a terceira e última etapa da formação. Esse acoplamento vai ser entre as iodotironinas. Logo, acoplando o MIT com o DIT o que vai ser formado é o T3, e se forem acoplados dois DIT o que vai ser formado é o T4. Na molécula de tireoglobulina vão existir várias moléculas de T4, T3, MIT e DIT presentes.
Agora que os hormônios tireoidianos foram formados eles tem que ir para a corrente sanguínea. Ele está no colóide, então ele tem que atravessar a célula e cair na corrente sanguínea. Então, o que vai acontecer é uma endocitose desse colóide, essas vesículas vão se fundir com lisossomos, vai ocorrer então proteólise dessas moléculas de tireoglobulina e com isso haverá a liberação de T4, T3, MIT e DIT. Como o T3 e T4 são lipofílicos eles conseguem atravessar a membrana e serem liberadas na corrente sanguínea.
Uma coisa interessante é que o MIT e o DIT acabam reciclando o iodo para membrana apical através de enzimas chamadas de desalogenases.
A glândula tireóide de humano produz 100% de T4 e 20% de T3. Isso significa que 100% do T4 circulante vem da tireóide e 20% do T3 circulante também vem da tireóide. O T4 vira T3 através da remoção do iodo, completando os 80% de T3 que faltavam. Isso é o mecanismo fisiológico que acontece por enzimas chamadas de desiodases. Essas enzimas, que são chamadas de iodotironinas desiodases fazem a conversão do T4 em T3, e elas podem fazer a remoção de 1 iodo do anel externo da molécula levando à formação de T3, e por outro lado se a enzima remover o iodo do anel interno da molécula isso leva à formação de uma outra molécula chamada de T3 reverso, que não tem atividade biológica.
Essas enzimas estão presentes em vários tecidos e elas são super reguladas. Muitas vezes a concentração de hormônio tireoidiano sérica não reflete na concentração de hormônio tireoidiano dentro da célula. Existem as enzimas desiodase do tipo 1, do tipo 2 e do tipo 3. A enzima desiodase do tipo 2 catalisa a remoção do iodo do anel externo, formando então a partir do T4, o T3. A enzima desiodase do tipo 3 vai catalisar a remoção do iodo do anel interno, então a partir do T4 ela vai formar o T3 reverso ou RT3. Isso significa que a desiodase do tipo 2 é uma enzima ativadora, porque ela está partindo de um pró-hormônio formando um hormônio biologicamente ativo. Já a enzima desiodase do tipo 3 é inativadora. A enzima desiodase do tipo 1 faz tanto uma reação quanto a outra, isso depende muito do estado fisiológico, se esses hormônios estão sulfatados ou não, etc.
A enzima desiodase do tipo 2 vai estar aumentada no hipotiroidismo, porque se existe uma diminuição do hormônio tireoidiano o organismo vai tentar converter o pro hormônio