FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

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FARMACOCINÉTICA CLÍNICAFARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
Profa. Dra. Viviani milan 
vivimilan@uninove.br 
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA 
• Definida como o estudo qualitativo e 
quantitativo dos processos de: 
▫ Absorção 
▫ Distribuição 
▫ Metabolização 
▫ Excreção 
 
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOSPARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS 
 São valores que refletem um determinado 
processo, ou um conjunto de processos, 
sofrido pela droga no organismo. 
 
 Os parâmetros farmacocinéticos são obtidos 
na sua maioria a partir da curva concentração 
plasmática X tempo. 
 
https://www.youtube.com/watch?v=xiuWdJYyIKs 
ABSORÇÃOABSORÇÃO 
CURVA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA X CURVA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA X 
TEMPO. TEMPO. 
FATORES QUE INTERFEREM NA FATORES QUE INTERFEREM NA 
TAXA DE ABSORÇÃOTAXA DE ABSORÇÃO 
 Características do medicamento: 
 Formulação 
Compressão do comprimido 
Excipientes 
Tamanhos das partículas 
Hidrossolubulidade 
 Pka 
 Coeficiente de partição 
 
FATORES QUE INTERFEREM NA FATORES QUE INTERFEREM NA 
TAXA DE ABSORÇÃOTAXA DE ABSORÇÃO 
• Características do meio: 
▫ Estômago / intestino 
▫ Mecanismo de transporte 
 Transporte ativo 
 Difusão passiva 
 Difusão facilitada 
▫ Taxa de esvaziamento gástrico 
▫ Motilidade intestinal 
▫ Débito sanguíneo 
▫ Interação com alimentos 
 
TAXA DE ABSORÇÃOTAXA DE ABSORÇÃO 
(VELOCIDADE, “RATE”)(VELOCIDADE, “RATE”) 
•Taxa de absorção = velocidade de absorção 
•varia conforme a via de administração 
•via intramuscular – absorção mais rápida 
•via oral – absorção mais lenta 
TAXA DE ABSORÇÃOTAXA DE ABSORÇÃO 
 Para uma mesma quantidade absorvida, 
quanto mais lenta a absorção, maior o tmax e 
menor o pico plasmático (Cmax). 
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE 
• É definida pela: 
▫ Quantidade da droga ativa que chega na circulação 
sistêmica 
 Extensão da absorção 
 Metabolismo de primeira passagem 
 
▫ Velocidade que isso ocorre 
 Fatores farmacêuticos 
 Absorção do TGI 
 
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE 
Fase de absorção: 
Índice de absorção 
 maior que o índice 
de eliminação 
Cmax: índice de absorção 
Igual ao índice de eliminação 
Fase de distribuição: rápida redução das 
concentrações plasmáticas devido a 
distribuição para os tecidos 
Fase de eliminação: redução das 
concentrações plasmáticas devido a 
eliminação do fármaco 
EXISTEEXISTE UMAUMA RELAÇÃORELAÇÃO ENTREENTRE OO EFEITOEFEITO 
DEDE UMAUMA DROGADROGA EE SUASUA CONCENTRAÇÃOCONCENTRAÇÃO 
PLASMÁTICAPLASMÁTICA.. 
 
FATORES QUE INTERFEREM FATORES QUE INTERFEREM NANA 
 DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO 
▫ Ligação à proteínas plasmáticas 
 Drogas ácidas – albumina 
 Drogas básicas – globulinas e glicoproteínas 
 
▫ Interações medicamentosas: algumas drogas 
podem ser deslocadas 
 
▫ Patologias: na inflamação aumentam as 
glicoproteínas 
 
▫ Ligação saturável: clofibrato 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃOVOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
 Parâmetros relacionados à fase de distribuição 
 Medida do espaço aparente do corpo capaz de 
conter a droga 
 
Volume de DistribuiçãoVolume de Distribuição (L) 
Vd = 
 quantidade de fármaco no corpo 
concentração plasmática do 
fármaco 
Volume de DistribuiçãoVolume de Distribuição 
A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 
David Bourne, Ph.D. 
 
O QUE DETERMINA O VOLUME DE O QUE DETERMINA O VOLUME DE 
DISTRIBUIÇÃO DE UMA DROGA?DISTRIBUIÇÃO DE UMA DROGA? 
 
 Características da droga: 
 lipossolubilidade ou hidrossolubilidade, 
 estado de ionização, 
 capacidade de ligação aos tecidos. 
 
 Características do indivíduo – 
 tamanho corpóreo, 
 sexo, teor de gordura, 
 patologias (edema), 
 proteínas plasmáticas 
 Idade 
 
O QUE PODE ALTERAR O VOLUME DE O QUE PODE ALTERAR O VOLUME DE 
DISTRIBUIÇÃO EM UMA DADA PESSOA?DISTRIBUIÇÃO EM UMA DADA PESSOA? 
 
 Patologias: 
 Problemas cardiovasculares (alteração de perfusão 
de tecidos, alteração de atividade renal) 
 
 Problemas renais (edema) 
METABOLISMO DAS DROGASMETABOLISMO DAS DROGAS 
• Ocorre na maioria no fígado e intestino. 
• Fase I: reações de oxidação, redução e hidrolise 
efetuadas na maioria das vezes pelo Cit P 450. 
▫ Ex: CYP1, CYP2 e CYP3 
 
• Fase II: processo de conjugação como sulfatação, 
glicuronidação, metilação e acetilação. 
▫ Produtos finais são mais hidrossolúveis 
▫ Geralmente farmacologicamente inativos 
MANEIRAS QUE O METABOLISMO ALTERA UMA MANEIRAS QUE O METABOLISMO ALTERA UMA 
DROGADROGA 
Fármaco ativo 
Fármaco ativo 
Fármaco inativo 
(pró-fármaco) 
Fármaco pouco 
ativo 
metabolismo 
metabolismo 
metabolismo 
metabolismo 
Fármaco inativo 
Fármaco pouco 
ativo 
Fármaco ativo 
Fármaco pouco 
Ativo ou inativo 
Fármaco mais ativo 
Eliminação 
pelos Rins, 
Fezes, 
Suor, Ar, 
etc 
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMOFATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 
 Genéticos 
 Fluxo sanguíneo hepático 
 Hepatopatias 
 Idade 
 Idosos e RN apresentam menor metabolização 
 Interação com outras drogas: 
 Inibidores enzimático 
 Indutores enzimáticos 
FATORES QUE AFETAM O FATORES QUE AFETAM O 
METABOLISMOMETABOLISMO 
 Inibição do citocromo P450 
 Cloranfenicol: fenitoína, tolbutamina, varfarina 
 Cimetidina: diazepam, propranolol, varfarina 
 Izoniazida: fenitoína 
 
 Inibição enzima específica 
 Alopurinol ------ xantina oxidase ----- azatioprina 
 Carbidopa ------- dopa descarboxilase ---- L-DOPA 
Dissulfiram ------ aldeído desidrogenase --- alcool 
 
FATORES QUE AFETAM OFATORES QUE AFETAM O 
 METABOLISMOMETABOLISMO 
 Indutores enzimáticos: 
 aumentam a quantidade de retículo endoplasmático 
no hepatócito 
 Aumentam o conteúdo citocromo P450 
 Griseofulvina: varfarina 
 Barbitúricos: clorpromazina, corticóides, anticoagulantes, 
cumarina, anticoncepcionais orais, fenitoína 
 Rifampicina: anticoagulantes, anticoncepcionais 
 Fenitoína: corticóides, anticoncepcionais, anticoagulantes 
 Erva de São João: carbamazepina, ciclosporina 
 Carbamazepina: fenitoína, anticoncepcionais orais 
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOSEXCREÇÃO DOS FÁRMACOS 
 Principalmente pelos rins, envolve 3 processos: 
 Filtração glomerular 
A extensão da filtração glomerular é diretamente 
proporcional à taxa de filtração glomerular e a 
porcentagem de droga livre no plasma. 
A taxa de filtração glomerular é relacionada com o 
clereance de creatinina 
Reabsorção tubular 
 Secreção tubular ativa 
 
CLEARANCECLEARANCE (CL)(CL) 
((MLML//MINMIN)) 
Clearance sistêmico clearance total 
 
 
Os principais órgãos que conseguem retirar a droga do 
organismo são os rins e o fígado. 
 
 
CLCLsistêmicosistêmico = = CLCLrenalrenal + + CLCLhepáticohepático + + CLCLoutrosoutros 
 
 Descreve a eficiência de eliminação 
irreversível da droga do corpo 
CLEARANCECLEARANCE (CL)(CL) 
((MLML//MINMIN)) 
 
 volume de sangue a partir do qual a droga pode ser 
completamente removida na unidade de tempo 
 
 
Clearance renalClearance renal 
 
fluxo sanguíneo renal 
 
filtração glomerular 
secreção tubular 
reabsorção tubular 
 
ClearanceClearance hepáticohepático 
 
fluxo sanguíneo hepático 
 
atividade enzimática 
atividadebiliar 
 
capacidade 
intrínseca 
fluxo 
O clearance não indica o quanto da droga está sendo eliminada, 
mas sim, o volume de plasma que está sendo limpo. 
 
 Clearance: 
Retira sempre uma porcentagem da droga do 
sangue, portanto,“limpa” sempre um mesmo 
volume, independentemente da concentração 
da droga 
 
 Taxa (velocidade, “rate”) de eliminação: 
 Varia com a concentração plasmática da droga. 
Quanto mais entra no órgão extrator mais será 
retirado (mas sempre a mesma fração por mL). 
 
 
O QUE DETERMINA O O QUE DETERMINA O CLEARANCECLEARANCE DE UMA DE UMA 
DROGA?DROGA? 
 
 Características da droga 
 Características do indivíduo: 
 atividade do órgão excretor: 
Atividade enzimática, 
 fluxo sanguíneo, 
 transportadores 
 
 
O QUE PODE ALTERAR O O QUE PODE ALTERAR O CLEARANCECLEARANCE DA DA 
DROGA EM UMA DADA PESSOA?DROGA EM UMA DADA PESSOA? 
  Patologias: 
 problemas cardiovasculares (alteração de 
perfusão renal ou hepática, alteração de 
atividade renal) 
 problemas renais ou hepáticos 
 Idade: 
 crianças – atividade renal e hepática não 
estão maduras 
 idosos – menor atividade renal e hepática 
 Interações medicamentosas: 
 alteração da atividade enzimática, 
 competição por carreadores 
 
TEMPO DE MEIA VIDA (T1/2)TEMPO DE MEIA VIDA (T1/2) 
Tempo Tempo requeridorequerido parapara queque a a concentraçãoconcentração plasmáticaplasmática dada drogadroga 
se se reduzareduza à à metademetade. . 
 
50% de decréscimo 
(conc. = 50) 
50% de decréscimo 
(conc. = 25) 
50% de decréscimo 
(conc. = 12,5) 
 MEIA VIDA 
 (t1/2) 
Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação está 
cerca de 94% completa. 
T1/2 (MEIA VIDA; “T1/2 (MEIA VIDA; “HALFHALF--LIFELIFE”)”) 
 Importante para: 
 Interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos 
Duração do efeito esperado 
Regime posológico 
 
 A [ ] sanguínea da droga pode elevar-se ou 
diminuir conforme o equilíbrio entre a 
administração e eliminação 
TT1/21/2 DE ELIMINAÇÃO (H)DE ELIMINAÇÃO (H) 
tt1/21/2 –– não depende da não depende da 
concentração da drogaconcentração da droga 
TT1/21/2 DE ELIMINAÇÃO (H)DE ELIMINAÇÃO (H) 
 A meia vida é um parâmetro dependente e 
calculado a partir de outros, principalmente 
Vd e CL. 
 Portanto sua alteração só ocorre se Vd e/ou 
CL mudarem. 
 
 se Vd aumenta - t1/2 aumenta 
 se CL aumenta - t1/2 diminui 
 
QUANDO A MEIA VIDA PODE MUDAR?QUANDO A MEIA VIDA PODE MUDAR? 
 Alterações renais: 
 Fluxo renal diminuído 
 Problemas renais 
 Alterações hepáticas: 
Mudanças de metabolismo 
 Problemas hepáticos 
 
COMO CALCULAR A MEIA VIDA?COMO CALCULAR A MEIA VIDA? 
Meia VidaMeia Vida ( t( t1/2 1/2 )) 
0,693 X Vd 
 Cl 
t 1/2 = 
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E 
FARMACODINÂMICOS DE ALGUMAS DROGASFARMACODINÂMICOS DE ALGUMAS DROGAS 
Acetaminofen 88 0 21 67 2 10-20mg/L >0,3g/L 
Ac. Salicílico 100 85 0,84 12 13 200 mg/mL >200mg/mL 
Carbamazepina 70 74 5,34 98 15 6 mg/mL >9 mg/mL 
Ciclosporina 23 93 24,6 85 5,6 200 ng/mL >400ng/L 
Cloroquina 89 61 45 13000 214 20ng/m l >250ng/mL 
Digoxina 70 25 7 500 50 1 ng/mL >2 ng/mL 
Imipramina 40 90 63 1600 18 0,2g/mL >1mg/L 
Indometacina 98 90 8,4 18 2,4 1mg/L >5mg/L 
Lidocaína 35 70 38,4 77 1,8 3mg/L >6mg/L 
Nortriptilina 51 92 30 1200 31 100 ng/mL >500 ng/mL 
 
 
Droga dispon. ligação depuração vol. de meia conc. conc. . 
 oral plasm. (L/h/70 distrib. vida eficaz tóxica . 
 (F) (%) (%) kg) (L/70kg) (h) 
ESQUEMAS POSOLÓGIOSESQUEMAS POSOLÓGIOS 
 Objetivo Objetivo 
 
 dose ideal que leve à 
 concentração sanguínea ideal que leve ao 
 efeito terapêutico ideal 
Conforme o que se deseja, isso pode ser conseguido com: 
Dose únicaDose única uma só dose é suficiente para o que se deseja 
 (ex: analgésico para dor de cabeça) 
 
ou pode ser necessário o esquema de: 
 Doses múltiplasDoses múltiplas 
 ouou 
Infusão endovenosaInfusão endovenosa 
quando é necessário um tempo maior para 
que o efeito se manifeste e seja atingido o 
sucesso terapêutico 
MARGEM DE SEGURANÇAMARGEM DE SEGURANÇA 
Ceficaz x Vd 
 F 
Dose = 
Dose x F = Ceficaz x Vd 
 ou 
ex: se é desejado obter uma concentração plasmática de 10µg/L e o Vd é 20 
L, será necessário dar 200mg da droga. 
 Dose = 10µg/L x 20L = 200 µg 
Para a via oral tem que ser considerada a biodisponibilidade (F) 
Ex: se F for 0,5 
Dose = 10µg/L x 20L = 400 µg 
 0,5 
ex: Ceficaz = 10µg/L Vd = 20L 
Dose = Ceficaz x Vd 
DOSE ÚNICADOSE ÚNICA 
 
 
 
quando a quantidade dada for estado de equilíbrio dinâmico 
igual a quantidade eliminada da droga no organismo 
 
 taxa de administração deve ser igual à taxa de eliminação 
. (taxa de entrada) (taxa de saída) 
Manutenção da droga na 
faixa terapêutica desejada 
(Css) por longos períodos 
INFUSÃO ENDOVENOSA ou DOSES MÚLTIPLASINFUSÃO ENDOVENOSA ou DOSES MÚLTIPLAS 
Objetivo 
 
conforme a droga é dada, 
ela irá sendo eliminada. 
 
INFUSÃO ENDOVENOSAINFUSÃO ENDOVENOSA 
taxa de administração = taxa de eliminaçãotaxa de administração = taxa de eliminação 
INFUSÃO ENDOVENOSAINFUSÃO ENDOVENOSA 
 
taxa de administração = taxa de eliminaçãotaxa de administração = taxa de eliminação 
 
 
 taxa de administração = CL x taxa de administração = CL x CssCss 
 
 
Exemplo: paciente asmático deverá ser medicado com teofilina. O nível sanguíneo terapêutico ideal é 
conhecido, sendo de 10 mg/L. A depuração da teofilina em condições normais é de 2,8L/h. A droga será 
dada por infusão endovenosa, portanto F=1. 
 
taxa de administração = CL x CSStaxa de administração = CL x CSS 
 = 2,8 L/h/kg x 10 = 2,8 L/h/kg x 10 mgmg/L /L 
 = 28 = 28 mgmg/h/h 
 
. 
 
portanto será necessário 
infundir28 mg por hora 
taxa de eliminação= Cl x CA 
 
CA= concentração arterial (que chega ao órgão excretor. 
No caso será a Css (que é o que se quer manter 
chegando ao órgão excretor 
DOSES MÚLTIPLASDOSES MÚLTIPLAS 
Dose de manutenção = taxa de administração x intervalo entre dosesDose de manutenção = taxa de administração x intervalo entre doses 
 = 28 = 28 mgmg/h x 12h/h x 12h 
 = 336 = 336 mgmg 
A partir do exemplo anterior: 
 
infusão de 28 mg/h em 24h será infundido 672mg totais. 
 é a dose diária para se 
 manter o nível de 10mg/L. 
 
A cada hora é necessário dar 28mg 6 horas 168mg 
 8 horas 224 mg 
 12 horas 336 mg 
 24 horas 672 mg 
 
 
PLANEJAMENTO DE ESQUEMAS POSOLÓGICOSPLANEJAMENTO DE ESQUEMAS POSOLÓGICOS 
 Dose de ataque: 
Quantidade do fármaco que estaria presente no 
organismo se a dose de manutenção fosse 
administrada por período suficiente para atingir 
o estado de equilíbrio. 
 
 
Dose de Ataque = [ ] Eficaz X vol aparente de distribuição 
F 
DA = Css X Vd 
F 
Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F) 
PLANEJAMENTO DE ESQUEMAS POSOLÓGICOSPLANEJAMENTO DE ESQUEMAS POSOLÓGICOS 
 Dose de manutenção: 
 Administração da dose de manutenção 
corresponde a metade da dose de ataque. 
Css = F X D 
Cl X T 
DM = Css X Cl 
F 
F = biodisponibilidade 
D = dose 
Cl = clearence 
T = intervalo das doses 
Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F) 
INTERVALO DE ADMINISTRAÇÃOINTERVALO DE ADMINISTRAÇÃO 
 Regra geral: 
 
O intervalo entre duas tomadas 
tem o valor de 
T 1/2