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SISTEMA IMUNE O desenvolvimento de uma doença infecciosa em um indivíduo envolve interações complexas entre os patógenos e o hospedeiro. Os eventos fundamentais durante a infecção incluem a entrada do agente infeccioso, invasão e colonização dos tecidos. Os patógenos requerem respostas imunológicas diferentes e especializadas, dependendo do local onde eles se replicam (meio extracelular/intracelular) e do seu tamanho (microrganismo/parasito). Para isso, os sistemas imunes inato e adaptativo irão cooperar entre si para que o agente infeccioso seja eficientemente eliminado. A primeira linha de defesa do nosso organismo contra agentes infecciosos é composta pelas barreiras epiteliais. Além dessas barreiras, o organismo possui outros mecanismos que dificultam a entrada do agente infeccioso e sua proliferação no interior dos tecidos, como por exemplo, a produção de diversos agentes antimicrobianos, fluxo de fluído através do epitélio, pH estomacal ácido e presença de microbiota comensal. IMUNOESTIMULANTES São drogas que promovem o aumento da atividade das células de defesa e estimulam a produção de anticorpos. Indicação: -Aumentar a imunidade. -Prevenção das doenças. Classificação: Imunização Ativa: Administração de substâncias que induzem imunidade, estimulando a produção de anticorpos. Ex: Vacinas. Obs: As vacinas podem ser produzidas pelo microorganismo tratado (atenuado) ou por toxóides (porção antigênica do microorganismo). Ex.: BCG Imunização Passiva: (possui anticorpos já prontos): administração de anticorpos pré-formados para neutralizar a ação de antígenos no organismo. Ex.: Soro (antiofídico, antitetânico, antirábico). Efeitos colaterais das vacinas: Febre, dores musculares e articulares, reação local. Prevenção do herpes zoster O vírus Varicela zoster (VVZ) pertence à ordem Herpesvirales, família Herpesviridae, subfamília Alphaherpesvirinae, gênero Varicellovirus, espécie Human herpesvirus. É o agente etiológico da varicela (infecção primária), a qual cursa com vesículas generalizadas e atinge mucosas e o sistema reticuloendotelia. O tratamento com aciclovir ou derivados deve ser iniciado nas primeiras 72 horas das vesículas e mantido por sete a dez dias para imunocompetentes. Para a dor aguda associada ao herpes zoster (HZ) e a neuralgia pós-herpética (NPH) podem ser usados analgésicos (narcóticos ou não), anticonvulsivantes e agentes tópicos, na dependência da intensidade e da resposta à analgesia. Alguns pacientes são refratários a esses tratamentos, o que torna a prevenção ainda mais importante. Para a prevenção do HZ, deve-se isolar os doentes com precauções de contato, higienizar bem as mãos, proteger as lesões de varicela e de herpes zóster e vacinar os suscetíveis. Os imunocomprometidos, bebês prematuros ou com baixo peso e gestantes, quando expostos, devem receber a imunoglobulina antivaricela zóster (VZIG), para evitar a infecção primária, já que não podem receber a vacina disponível. INFLUENZA A vacinação contra a gripe é a forma mais eficiente para a redução do impacto da doença. De acordo com o Ministério da Saúde, a ação é uma resposta da Organização Mundial da Saúde (OMS) para controlar a circulação de amostras dos vírus. Segundo a pasta, a constante mudança dos vírus Influenza requer monitoramento global e frequente reformulação da vacina. A vacina trivalente contra a gripe protege contra a Influenza A H1N1, Influenza A H3N2, e a Influenza B (subtipo Brisbane). A tetravalente protege, além dos três tipos de gripe da trivalente, contra o subtipo Phuket da Influenza B. VACINA BCG PREVENÇÃO DA TUBERCULOSE É composta pelo bacilo de Calmette-Guérin – origem do nome BCG – obtido pela atenuação (enfraquecimento) de uma das bactérias que causam a tuberculose. Completam sua composição o glutamato de sódio e a solução fisiológica (soro a 0,9%). A BCG quase sempre deixa uma cicatriz característica, com até 1 cm de diâmetro, no local em que foi aplicada – como rotina, no braço direito. Essa reação é esperada! A resposta à vacina demora cerca de três meses (12 semanas), podendo se prolongar por até seis meses (24 semanas), e começa com uma mancha vermelha elevada no local da aplicação, evolui para pequena úlcera, que produz secreção até que vai cicatrizando. Eventos adversos possíveis: úlceras com mais de 1 cm ou que demoram muito a cicatrizar; gânglios ou abscessos na pele e nas axilas; disseminação do bacilo da vacina pelo corpo, causando lesões em diferentes órgãos. Segundo o Ministério da Saúde (MS), os gânglios surgem em cerca de 10% dos vacinados. Qualquer que seja o evento, o serviço de vacinação deve notificá-lo ao órgão de vigilância em Saúde e encaminhar o paciente ao posto de saúde para acompanhamento e tratamento adequados. Vacina hepatite B Previne Infecção do fígado (hepatite) causada pelo vírus da hepatite B.Trata-se de vacina inativada, portanto, não tem como causar a doença. É composta por proteína de superfície do vírus da hepatite B purificado, hidróxido de alumínio, cloreto de sódio e água para injeção. Pode conter fosfato de sódio, fosfato de potássio e borato de sódio. A rede pública utiliza a apresentação multidose (mais de uma dose por frasco), que contém timerosal (derivado do mercúrio) como conservante VACINA TETRAVALENTE A Vacina tetravalente bacteriana (DTP+Hib) é uma vacina obrigatória para menores de 1 ano, recomendada pela OMS, e protege contra Difteria, Tétano, Coqueluche e Meningite causada por Haemophilus As quatro doenças prevenidas pela vacinação adequada de DTP+Hib são: Difteria é causada por um bacilo, que produz uma substância tóxica, que atinge as amídalas e a faringe, onde provoca placas branco-acinzentadas. Essa placa pode causar obstrução total da garganta e levar à morte. É transmitida por meio de tosse ou espirro de uma pessoa para outra. Tétano é uma infecção causada por uma toxina produzida pelo bacilo tetânico, que entra no organismo por meio de ferimentos ou lesões na pele (tétano acidental) ou pelo coto do cordão umbilical (tétano neonatal) e atinge o cérebro. Caracteriza-se por contrações e espasmos, dificuldade em engolir e rigidez no pescoço. Os espasmos impedem a respiração podendo levar à morte, especialmente de crianças e idosos. Coqueluche é caracterizada por tosse seca comprida que danifica traqueia e brônquios. É transmitida pela saliva da pessoa contaminada. Mata principalmente crianças. Haemophilus influenzae do tipo b é uma bactéria que causa um tipo de meningite (inflamação das membranas que envolvem o cérebro), além de sinusite e pneumonia. Tem início súbito causando febre alta, dor de cabeça intensa, náusea, vômito e rigidez da nuca. Muito grave e letal. Mesmo com as campanhas de vacinação internacional centenas de milhares de crianças ainda morrem dessas doenças todos os anos. É consenso entre os profissionais de saúde que a vacina é a estratégia mais eficiente contra essas doenças. DEFICIÊNCIA HEREDITÁRIAS DEVIDO A DEFEITOS GENÉTICOS 1-FENILCETONÚRIA Também conhecida como oligofrenia fenilpirúvica. Trata-se de uma doença hereditária de herança autossômica recessiva, gerada pela ausência ou diminuição da atividade de uma enzima do fígado, impedindo a metabolização do aminoácido fenilalanina presente nas proteínas ingeridas na alimentação. O aumento excessivo da fenilalanina no corpo da criança (diante da falta da enzima transformadora), poderá causar a sua debilidade mental irreversível. Detectada a moléstia através do «teste do pezinho (exame laboratorial consistente na retirada de gota de sangue do pé do recém-nascido, após a sua alimentação por leite materno), a criança deve se submeter à dieta rigorosíssima, por toda a vida, dieta essa pobre em proteínas. A dieta é de difícil elaboração, já que os produtos alimentícios industrializados não apresentam a quantidade de fenilalanina (proteína) em sua composição fixada nas embalagens, dificultando o preparo dos alimentos. 1.1 TRATAMENTO O fármaco utilizado para o tratamento da fenilcetonúriae a droga tetrahidrobiopterina, que reduz os níveis de fenilalanina hidroxilase; multiplicando a eficiência da enzima que é contida nas proteína responsável pela conversão do aminoácido fenilalanina, contido nas proteínas, em outras substâncias, como a tirosina e a melanina. 2-HIPOTIEOIDISMO CONGÊNITO O hipotireoidismo congênito caracteriza-se pela produção deficiente ou pela falta do hormônio tireoidiano, denominado T4, necessário para o desenvolvimento do organismo como um todo, inclusive do cérebro. A falta desse hormônio provoca, além da deficiência mental, sério prejuízo ao crescimento físico. O tratamento consiste na reposição do hormônio através de rigoroso controle médico, causando dificuldade de integração, pois que o tratamento é longo e incômodo para as crianças portadoras do mal. 2.1 TRATAMENTO O tratamento para hipotireoidismo congênito consiste na reposição dos hormônios da tireoide durante toda a vida através da administração oral do medicamento Levotiroxina sódica, que pode ser dissolvido em uma pequena quantidade de água ou leite do bebê. A Levotiroxina Sódica é o sal sódico do isômero sintético da Tiroxina (T4), sendo que sua utilização para reposição hormonal produz a normalização do estado metabólico que se encontra deficiente no Hipotiroidismo. No meio intracelular, T4 é convertido em T3, dessa forma disponibiliza-se ambos os hormônios tireóideos, mesmo administrando somente um deles. O tratamento preconizado deverá ser mantido por toda a vida. 3-DOENÇA DO XAROPE DE BORDO Um erro inato do metabolismo, no qual há alteração no metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada, com aumento dos níveis plasmáticos de certas substâncias. Identifica-se por uma manifestação neurológica grave e pela produção de urina com cheiro de xarope de bordo (açúcar queimado). Da mesma forma que os fenilcetonúricos, os portadores desta doença devem ser submetidos à dieta rigorosa. 3.1 TRATAMENTO O tratamento desta doença envolve a inibição do catabolismo proteico, manutenção da síntese proteica e prevenção da deficiência de aminoácidos essenciais, através do consume de proteínas na forma hidrolisada de aminoácidos livres de leucina, isoleucina e valina, visando prevenir que haja um prejuízo no crescimento e desenvolvimento intelectual. Além disso, deve ser realizado o tratamento do edema cerebral durante a sua evolução aguda, podendo ser necessário utilizar diuréticos, solução salina hipertônica, manitol e suporte ventilatório. Pode ser necessário realizar hemodiálise ou diálise peritoneal pode para diminuir o nível de aminoácidos. 4-ESCLEROSE MÚLTIPLA Caracteriza-se como uma lesão do sistema central. E conhecida também como doença desmielinizante, pois lesa a mielina, que recobre e isola as fibras nervosas dos impulsos do cérebro do nervo ótico e da medula espinhal, bloqueando a comunicação entre eles. A mielina é substância que ajuda na condução das mensagens, que controlam todos os movimentos conscientes e inconscientes do organismo. Com o endurecimento da mielina, que se transforma em urna placa endurecida, há interferência na transmissão dos impulsos do cérebro, do nervo ótico e da medula espinhal, provocando dificuldade e descontrole em várias funções orgânicas, como a visão, o andar, o falar e várias outras, inclusive, as fisiológicas. É também conhecida corno esclerose em placas, esclerose disseminada, «esclerose insular e «esclerose multiocular. Os sintomas da doença são, em regra, enfraquecimento dos membros, perda visual unilateral, falta de coordenação, incontinência ou retenção urinária, perda de audição, dores nos braços, nas pernas e tronco. As causas da esclerose múltipla não são conhecidas, tendo o mal sido detectado há 150 anos. As pesquisas procuram descobrir critérios de incidência da doença. Há elevada taxa de incidência, por exemplo, no norte da Europa, norte dos Estados Unidos, sul do Canadá, Nova Zelândia e sul da Austrália. Em regiões como a Ásia, África e América Latina a incidência da doença é mínima. 4.1TRATAMENTO A imunossupressão é uma redução da ativação ou eficácia do sistema imunológico. Em geral, a imunossupressão induzida deliberadamente é realizada para impedir que o corpo rejeite um transplante de órgão, tratando a doença do enxerto contra o hospedeiro após um transplante de medula óssea, ou para o tratamento de doenças autoimunes como a Esclerose Múltipla, fazendo com que o sistema imunológico pare de atacar o próprio corpo. Alguns Imunossupressor: Fingolimode (Gilenya) Natalizumabe (Tysabri) Alemtuzumabe (Lemtrada) Dimetil Fumarato (Tecfidera) Teriflunomida (Aubagio – oral – esse medicamento também é classificado como um “imunomodulador seletivo”, por apresentar efeitos colaterais de imunossupressor) O tratamento também é feito com imunomoduladores eles faz ajustes em algum aspecto do sistema imunológico. O ajuste pode ser um aumento ou diminuição de um produto químico ou célula, ou uma alteração da forma como um produto químico ou célula se comporta. Por exemplo, acredita-se que Copaxone (acetato de glatirâmer) modula o sistema imunitário essencialmente agindo como um chamariz que atrai as células T (um tipo de glóbulo branco) para longe da mielina. Essa ação não fortalece ou enfraquece as células T, apenas as atrai. Alguns imunomoduladores: Interferon beta 1b (Betaferon - injetável) Interferon beta 1a (Rebif 22 e 44; Avonex; Plegridy - injetável) Acetato de glatiramer (Copaxone - injetável) 5 TALASSEMIA Doença hereditária, que se identifica pela redução da quantidade de hemoglobina rio sangue, daí acarretando anemia. A doença não pode ser detectada em recém-nascido, porque estes ainda trazem vestígios sanguíneos da mãe. Assim, com a produção própria de hemoglobina, pode surgir a deficiência, tornando as crianças anêmicas. O tratamento pode ser feito de duas formas: a tradicional, mediante transfusão periódica de sangue e ingestão de remédios e, em alguns casos, transplante do baço. A segunda forma de tratamento é através do transplante de medula óssea. A falta dos cuidados necessários provoca o hipertrofia no baço e dos ossos do rosto. Por outro lado, a transfusão de sangue, necessária ao tratamento, provoca o acúmulo de ferro no corpo. O doente, até os onze anos de idade, absorve bem esse acúmulo. Após essa idade, no entanto o fígado fica sobrecarregado, não podendo mais armazenar o ferro decorrente da transfusão. Esses doentes, por necessitarem de transfusão de sangue, a cada três ou quatro semanas, encontram problemas de adaptação, especialmente diante da possibilidade, infelizmente cada vez maior, de sangue contaminado. 5.1TRATAMENTO Existem três tipos de quelantes utilizados no tratamento da talassemia maior. O Deferoxamine é uma droga que deve ser administrada cinco vezes por semana por via subcutânea ou endovenosa, durante a noite. A Deferiprona deve ser administrada três vezes ao dia por via oral. O Deferasirox é administrado em dose única diária, de uso oral e sua forma farmacêutica são tabletes efervescentes. A combinação destas drogas potencializa o efeito quelante do ferro, ressaltando que os efeitos colaterais não são aumentados. Entretanto, cada paciente requer um tratamento de acordo com o seu perfil clínico e sobrecarga de ferro. SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA-HIV O HIV infecta predominantemente as células TCD4+, e a destruição dessas células pode ocorrer pelo efeito citopático do vírus. Adicionalmente, existe um aumento da apoptose dessas células e, por expressarem antígenos virais no nível da membrana, as células podem também ser destruídas por citotoxicidade mediada pela célula TCD8+, fenômeno que também contribui para a redução das células CD4+. Sendo a célula TCD4+ uma das mais importantes na cooperação da resposta imune, a diminuição numérica e a alteração de sua função levam a uma supressão da resposta imunológica. Essa supressão está associada predominantemente com a diminuição de IL-2, IFN-γ e TNF-α. Por essa razão em pacientes com Aids, as principais infecçõesoportunistas estão relacionadas a agentes intracelulares, tais como: M. tuberculosis, P. carinii, citomegalovírus, C. albicans e criptosporidium. Como na infecção pelo HIV os linfócitos B de memória estão funcionando, anticorpos são produzidos, e o mecanismo de defesa contra agentes extracelulares não é prejudicado em grande escala. INIBIDORES DE FUSÃO Frequentemente, os vírus tendem a infectar determinadas células nos hospedeiros humanos, animais e vegetais. O vírus HIV infecta, principalmente, as células contendo a molécula CD4 em suas superfícies. A CD4 é encontrada em células imunológicas, principalmente nos linfócitos T-auxiliares que são responsáveis pelo funcionamento do sistema imunológico e, também, nos macrófagos, células que percorrem o organismo combatendo bactérias e outros germes. Para penetrar nas células, o HIV une-se ao receptor da CD4 através da glicoproteína gp120 que é encontrada em sua superfície. Uma vez unido à CD4, o HIV ativa outras proteínas na superfície da célula humana, conhecidas como co-receptores CCR5 e CXCR4, completando assim a fusão São chamados inibidores de fusão os medicamentos anti-HIV que atacam o vírus nesse estágio do seu ciclo de vida. Apenas o composto T-20 (enfuvirtide, Fuzeon®) foi aprovado pelo FDA para uso clínico. O T-20 é um polipeptídeo constituído de 36 aminoácidos que interage com a gp41 impedindo a fusão do vírus com a membrana da célula. Dentre os novos candidatos a inibidores de fusão, destacam-se o maraviroc (Pfizer), o vicriviroc (Schering-Plough) e o aplaviroc (GlaxoSmithKline). Estas moléculas diferem do modo de ação do T-20 por serem antagonistas dos co-receptores CCR5 e CXCR4. Deste modo, ocorre o acoplamento no receptor CD4, porém a glicoproteina gp41 do vírus não interage com os co-receptores, não havendo a penetração do vírus na célula. O aplaviroc recentemente teve a fase II descontinuada, devido apresentar sérios problemas hepáticos nos pacientes nesta e em fases anteriores. O vicriviroc, por sua vez, não apresentou efeitos colaterais significantes, porém quando administrado juntamente com o Combivir® (lamivudina + AZT) apresentou redução da carga viral inferior comparado à redução da carga viral no tratamento do efavirenz mais o Combivir®. Novas experiências estão sendo realizadas com o vicriviroc que se encontra em fase clínica III. O maraviroc, Selzentry®, recentemente (agosto de 2007) foi aprovado pelo FDA para ser usado em combinação com outros antiretrovirais no tratamento da AIDS. INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO REVERSA Uma vez ocorrida a fusão, a parte interior do vírus, composta pelo RNA e algumas enzimas importantes, é absorvida pela célula humana. Em seguida, a enzima viral denominada transcriptase reversa recodifica o material genético do HIV, convertendo-o de RNA para DNA. Três classes de medicamentos anti-HIV atacam o vírus nesse estágio: os análogos de nucleosídeo (AZT/zidovudina, ddI/didanosina, 3TC/lamivudina, d4T/stavudina, ddC/zalcitabina, ABC/abacavir e FTC/emtricitabina); os análogos de nucleotídeo (tenofovir, adefovir) e, os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (efavirenz, neviparina, delavirdina). Os inibidores nucleosídeos necessitam ser transformados em seus metabólitos para inibir a transcriptase reversa do HIV e, conseqüentemente, impedir a formação do DNA viral. Esta transformação ocorre por ação de enzimas que trifosforilam estes análogos. INIBIDORES NUCLEOTÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA A primeira fosforilação é a etapa crucial para a formação dos metabólitos ativos dos inibidores nucleosídeos. Muitas moléculas não apresentam atividade devido à dificuldade de serem monofosforiladas. Com o intuito de contornar este problema, vários análogos nucleotídeos, como adefovir e tenofovir, foram sintetizados. Estes fármacos já possuem um grupo fosfato em sua estrutura e necessitam de apenas duas fosforilações para impedir a transcrição do RNA em DNA e, portanto, impedir a replicação viral. INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV Os inibidores não nucleosídeos da transcritase reversa do HIV (NNTRs) são inibidores não competitivos que se ligam a um sítio alostérico da enzima. Como resultado desta interação, o sítio ativo responsável pela formação da dupla hélice de DNA tem sua mobilidade e flexibilidade restritas, que acarretam em uma drástica redução da eficiência da enzima.21 Apenas três fármacos foram aprovados pelo FDA, nevirapina (Viramune®), delavirdina (Rescriptor®) e efavirenz (Sustiva®). Devido ao potencial destes fármacos, são amplamentes usados como componentes do HAART. A nevirapina é, inclusive um dos poucos fármacos utilizados para prevenir a transmissão do HIV de mãe para filho. INIBIDORES DA PROTEASE A enzima viral chamada protease é responsável pelo processamento das poliproteínas gag e gag-pol, levando à formação das proteínas estruturais e funcionais responsáveis pela formação da estrutura de uma nova partícula do vírus. A protease do HIV pertence à família das aspartil proteases, ou seja, possui dois grupos β-carboxi aspartil no sítio ativo. Estes grupos (Asp 25 e Asp 25') são responsáveis por catalisar a hidrólise das ligações peptídicas INIBIDORES DA INTEGRASE A enzima integrase do HIV é essencial para a replicação viral, sendo responsável por inserir o DNA próviral no cromossomo do hospedeiro e por catalisar a incorporação deste DNA próviral ao genoma da célula infectada. Esta enzima é um importante alvo para a pesquisa e desenvolvimento de novos antiretrovirais, possuindo a vantagem de não apresentar qualquer homólogo celular, possibilitando o desenvolvimento de fármacos com menor índice de efeitos colaterais OUTROS ALVOS TERAPÊUTICOS Outros alvos terapêuticos estão em estudo, como os inibidores da transcrição, inibidores da Ribonucleose H (RNAse H) do HIV e moléculas que inativam a proteína nucleocapsídica (Ncp7). Entretanto, estão em fase clínica inicial, pré-clínica ou tiveram seus estudos suspensos CONCLUSÃO Nos últimos anos, houve um considerável progresso na farmacologia, mostrando vários dados e fármacos que atuam na evolução da saúde. Tanto medicamentos imunoestimulantes, quanto imunossupressores e para o HIV são ótimas ferramentas para a sinergia da saúde pública. REFERÊNCIAS Bai X, Wilson SE, Chmura K, Feldman NE, Chan ED. Análise morfométrica da expressão de citocinas Th1 e Th2. 2014; 84 (6): 375-85. Johnson MD, Decker CF. Tuberculose e infecção pelo HIV. Dis Seg. 2006; 52 (11-12): 420-7. Shen JY, Barnes PF, Rea TH, Meyer PP. Inmunologia humana. Clin Exp Immunol 2015; 72 (2): 186-9 Uemura M, Yahagi A, Hamada S, Begem D, Watanabe K, Kawakami K, et al., Regulação mediada por IL-17 da resposta imune inata e adquirida contra a infecção por Mycobacterium bovis Bacilli Calmette-Guérin pulmonar. J Immunol. 2007; 178 (6): 3786-96
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