AULA 5 CICLO DO ÁCIDO ÚRICO

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METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS
CICLO DO ÁCIDO ÚRICO
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Os alimentos contêm diversas substâncias constituídas por moléculas 	que são:
		- hidratos de carbono;
		- ácidos graxos;
		- aminoácidos
Os aminoácidos se decompõem no organismo em:
		- ácidos nucleicos;
		- nucleotídeos;
		- bases púricas.
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As purinas sofrem um processo de degradação em hipoxantina 	e esta se transforma em xantina.
						xantina oxidase
				ácido úrico	
				 urato de sódio 
 A maior parte dos uratos são produzidos no fígado 	provenientes do desdobramento das proteínas 	endógenas e exógenas. 
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Fosfato
Base Purina ou Pirimidina
Pentose:
Ribose ou desoxiribose
Fosfato
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 Os nucleotídios tem diversas funções importantes nas 	células. São os precursores do DNA e RNA.
 São os transportadores da energia nas células.
 Transporte de intermediários ativados na síntese de 	carboidratos, lípides e proteínas.
 São componentes dos fatores 
				NAD
				FAD 
		 	Coenzima-A.
- São moléculas importantes na mediação da sinalização 	intracelular (cAMP, cGMP)
Nucleotídios e bases nitrogenadas
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Nucleotídeos 
São compostos ricos em energia e que auxiliam os processos 	metabólicos, principalmente as biossínteses, na maioria 	células. 
Funcionam ainda como sinais químicos, respondendo assim a 	hormônios e outros estímulos extracelulares; eles são 	também componentes estruturais de cofatores 	enzimáticos, intermediários metabólicos e ácidos 	nucleicos.
Reguladores de rotas do metabolismo 	intermediário, inibindo 	ou ativando enzimas.
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AMP - Adenosina monofosfato
 
- Baixa energia. 
- Grandes concentrações na célula em situação de extrema baixa energética;
- ATP e ADP - defosforiladas para a obtenção de energia para funções celulares fundamentais.
AMPc é um importante sinalizador celular dos 	hormônios.
O AMP é um também efetor alostérico muito 	comum.
Regulação celular do anabolismo/catabolismo 	celular, já que compete pelos sítios 	alostéricos das enzimas com suas 	derivações di e trifosfatadas.
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Adenosina difosfato 
Nucleotídeo - um composto químico formado por um nucleosídeo e dois radicais fosfato.
 
Nucleosideo: uma base purínica, a adenina, e um açúcar - ribose.
É a parte sem fosforilação do ATP. 
O ADP é produzido quando há alguma descarboxilação em 	alguns compostos da glicólise e no ciclo de Krebs.
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	ATP 
Armazenamento de energia em suas ligações químicas entre os fosfatos.
ATP armazena energia proveniente da respiração celular. 
Energia utilizada em diversos processos biológicos:
	 (transporte ativo de 	moléculas, síntese e secreção de 	substâncias, locomoção e divisão celular, etc). 
Estoque a longo prazo: energia transferida 
	para carboidratos e lipídeos.
Fosforilaçao oxidativa: principal forma de 
	produção do ATP.
Existem enzimas especializadas no rompimento desta ligação, liberando 	fosfato e energia, usada nos processos celulares, gerando 	novamente moléculas de ADP. 
Em certas ocasiões, o ATP é degradado até sua forma mais simples, o 	AMP, liberando dois fosfatos e uma quantidade maior de 	energia.
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(desoxi) Nucleotídeos - Mono, di ou trifosfato de nucleosídeos. 
- Grupo unido por ligação éster ao 5’OH por isso são 5’-nucleotídeos.
- Temos trifosfato (mono ou di fosfato) de ADENOSINA, 				GUANOSINA, CITIDINA, TIMIDINA e URIDINA.
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Nucleotideos,
RNA e DNA alimentares
São pouco utilizados para a síntese de ácidos nucléicos teciduais
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 Duas vias de síntese podem ser utilizadas para produzir os 	nucleotídios 	numa célula:
	a via de novo, e a via de recuperação.
- De novo: os nucleotídeos são sintetizados a partir de seus 	precursores 	metabólicos: aminoácidos, ribose-5-fosfato, 	CO2 e NH3.
- Via de recuperação recicla as bases nitrogenadas e os 	nucleotídeos 	livres gerados pela degradação dos ácidos 	nucleicos.
	
Ambas as vias são essenciais para o organismo.
Síntese dos nucleotídios
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As vias de síntese de novo de purinas e pirimidinas são 	praticamente idênticas em todos os organismos vivos.
Ex.: As bases nitrogenadas guanina, adenosina, timidina, citosina e 	uracila NÃO são sintetizadas e depois adicionadas à ribose.
 
As purinas são sintetizadas átomo por átomo já ligadas à ribose.
As pirimidinas são sintetizadas como orotato, adicionadas à ribose 	fosfato e transformadas nos nucleotídios A, T e U.
Já nas vias de recuperação, as bases livres podem servir de 	intermediário na biosíntese.
Síntese de purinas e pirimidinas
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Síntese de purinas e pirimidinas
Vários precursores são compartilhados nas vias de síntese das purinas 	e pirimidinas.
 O fosforibosilpirofosfato(PRPP) é importante para ambas as vias.
- Em cada uma delas, um aminoácido é importante para a síntese: 	glicina para as purinas e aspartato para as pirimidinas. 
O glutamato, novamente, é o principal doador de grupos amino. 
- Como o estoque intracelular de nucleotídios é pequeno (~1%), as 	células precisam sintetizar nucleotídios durante a divisão 	celular.
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Síntese de purinas
As purinas formam-se a partir de precursores:
		- Glicina
		- Formilo 
		- Glutamina
		- Ácido aspártico
		- Dióxido de carbono
Síntese ocorre em várias etapas.
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Síntese de Purinas
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Primeiras etapas: síntese do IMP
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Primeiras etapas: síntese do IMP
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Síntese do IMP
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Síntese do IMP
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Síntese do IMP
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Folato 
Ácido fólico e outros compostos com atividade biológica similar.
 É requerido para o crescimento normal, na fase reprodutiva 	(gestação e lactação), e na formação de anticorpos. 
- Atua como coenzima no metabolismo de aminoácidos (glicina) e 	síntese de purinas e pirimidinas, síntese de ácido nucleico 	DNA e RNA e é vital para a divisão celular e síntese proteica. 
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SÍNTESE DE dTMP: A partir da dUMP e usa folato como cofator
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SÍNTESE DE dTMP: A partir da dUMP e usa folato como cofator
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Em seguida... Síntese do IMP
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Síntese do IMP
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Síntese do IMP
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Síntese do IMP
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Síntese do IMP
IMP
IMP
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IMP – inosina monofosfato
precursor AMP/ GMP
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ROTA DE SALVAMENTO DE PURINAS
Doença de Lesch-Nyhan:
mutilação, demência,  urato
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Síntese de 5’- fosforribosilamina regulada pelos produtos: 
		(AMP, GMP e IMP) e substratos (PRPP, Glutamina)
Síntese total requer 4 ATP como fonte de energia
 Inosina monofosfato: purina-mãe.
A partir de IMP faz-se: 
 GMP (utilizando ATP como energia ) e
AMP (utilizando GTP como fonte de energia). 
SERVE PARA DESVIAR O IMP PARA A SÍNTESE DA PURINA EM MENOR CONCENTRAÇÂO.
SE AMP E GMP ESTÃO EM CONCENTRAÇÕES ADEQUADAS, A SÍNTESE DE NOVO É DESATIVADA
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 Do UMP forma-se UTP por fosforilações 
(nucleosídeo 	monofosfato quinases específicas: UMP quinase )
UMP+ ATP = UDP + ADP
 Di e trifosfato nucleosídeos são interconvertidos pela 	nucleosídeo difosfato quinase bem menos específica. 
	X e Y podem ser qualquer um.
XDP + YTP = XTP + YDP
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A degradação dos ácidos nucleicos e nucleotídeos 	ocorre principalmente no fígado e inicia-se por 	enzimas ditas nucleases e nucleotidases. 
Os nucleotídeos de guanina geram:
 				guanosina, guanina e xantina. 
Os nucleotídeos de adenina geram :
			adenosina, inosina e hipoxantina.
CATABOLISMO DE PURINAS
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 AMP			IMP		 XMP		GMP
CATABOLISMO DE PURINAS
 Adenosina	 Inosina	 Xantosina Guanosina
Hipoxantina	 Xantina Guanosina
Ácido Úrico
Nucleotidase
Adenosina
desaminase
H20
NH4
Purina nucleotideo fosforilase (PNP)
Ribose 1 - fosfato
Pi
Purina nucleotideo fosforilase (PNP)
Ribose 1 - fosfato
Pi
Purina nucleotideo fosforilase (PNP)
Ribose 1 - fosfato
Pi
Xantina 
oxidase
O2 + H20
H2O2
Guanina desaminase
NH4
H2O
Xantina oxidase
O2 + H20
H2O2
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DEGRADAÇÃO DE PURINAS Formação de Ácido Úrico
 
[1]- grupo amino removido do AMP ou adenosina para formar IMP ou inosina (hipoxantina ribose) 
[2]- IMP e GMP = inosina e guanosina pela 5’nucleotidase
[3]- inosina e guanosina convertidas em hipoxantina e xantina pela purino nucleosídeo fosforilase
[4]-guanina desaminada para formar xantina
[5]- hipoxantina oxidada pela xantina oxidase a xantina que é transformada em ácido úrico pela mesma enzima
Ácido úrico excretado urina
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Deficiências na enzima adenosina desaminase - sérias consequências 
 para o organismo.
Portadores dessa deficiência
 apresentam altos níveis de dATP 
 (100X).
 - dATP é um potente inibidor da 
 ribonucleosídioredutase.
 - Isso leva a depleção de nucleotídeo 
 para a síntese de DNA. 
 As células T e B do sistema imune, 
 são as mais afetadas, levando a um das defesas do organismo.
Pacientes com ADA precisam viver em isolamento (bolha).
ADA: Deficiência em adenosina deaminase
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Resulta do catabolismo das purinas  (adenina e guanina), e é a única 	via de excreção das mesmas, que se dá pela urina. 
Ácido Úrico
As purinas necessárias à síntese de DNA e RNA são produzidas no 	próprio organismo humano, portanto não há necessidade de 	ingesta. 
As purinas ingeridas não são incorporadas 
 a ácidos nucleicos. 
São convertidas a ácido úrico por enzimas 
 da mucosa intestinal e do fígado e 
 também excretadas na urina. 
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Dietas ricas em purinas aumentam transitoriamente:
		- uricemia
		- uricosúria 
 Dietas ricas em purinas incluem alimentos ricos em núcleos celulares: 	- carnes 
	- vísceras (p.ex. fígado)
	- crustáceos (camarão) 
	- bebidas fermentadas. (Cerveja é rica em purinas porque 			contém leveduras, usadas na fermentação).
 Exemplos de alimentos pobres em purinas: queijo, leite, ovos.
Ácido Úrico
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É uma doença reumatológica, inflamatória 	e metabólica, que cursa com 	hiperuricemia e é resultante da 	deposição de cristais do ácido nos 	tecidos e articulações.
 
É uma afecção comum, ocorrendo de 0,2 a 	0,3/1000 na população geral.
Sua maior incidência ocorre entre os 30-50 	anos de idade, com predomínio do 	sexo masculino (95%). No sexo 	feminino ocorre geralmente após a 	menopausa.
GOTA
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É causada pelo acúmulo de ácido úrico no sangue e nos tecidos e ocorre, 	preferencialmente, em homens.
As causas da gota ainda não são bem conhecidos, embora deficiência em 	enzimas do metabolismo das purinas possa ser um fator de risco.
Pacientes com gota apresentam inflamação das cartilagens e articulações 	devido ao acúmulo de urato de sódio, causando dor e artrite.
Rins também são afetados por causa do acúmulo de ácido nos túbulos 	renais.
A gota pode ser tratada combinando uma dieta balanceada com 	medicamentos.
GOTA
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Hiperuricemia:
 Genética (25%)
 Insuficiência renal 
 Situações que aumentam a formação de purinas (leucemia, 	quimioterapia, anemia hemolítica, psoríase , linfomas , etc...)
 Dieta rica em proteínas e purinas
 Alcoolismo
 Diabetes melito
 Hipertensão arterial 
 Obesidade
 Litíase renal
 Jejum
 Dieta hipocalórica
 Desidratação
 Ação de drogas (álcool , diuréticos , ácido acetilsalicílico , ácido 	nicotínico , metildopa , etc...) 
 Etc. 
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Metilmalonilsemialdeído é um 	intermediário do metabolismo de 	valina, gerando Succinil-CoA.
A degradação de pirimidinas 	termina em amônia.
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