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Leishmaniose Visceral Americana

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Leishmaniose Visceral Americana (Calazar ou Peste Negra)
Introdução
Causa milhares de morte, especialmente em crianças. A existência de conflitos político-sociais, as migrações na África e as mudanças na economia mundial, aumentando a pobreza, tem contribuído para a ocorrência da doença. Caracterizada pela incapacidade do macrófago destruir as amastigotas.
Agente Etiológico
Parasitos do complexo L.donovani, com 3 espécies: L. (L.) donovani, infantum, chagas. Nas américas, a L.(L.) chagasi é responsável pelas formas clínicas. 
Importância
Doença infecciosa sistêmica, de evolução crônica, febre irregular de intensidade média e longa duração, esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipergamaglobulinemia e hipoalbuminemia. Há também linfoadenopatia periférica, emagrecimento, edema, estado de debilidade progressiva, caquexia e óbito, se não houver tratamento. Podem ser assintomáticas, se recuperando ou mantendo o equilíbrio. As áreas endêmicas se expandiram para as urbanas. 
Aids e outras doenças imunossupressoras aumentam o risco e a co-infecção por HIV é séria por dificuldade de diagnóstico e tratamento dos infectados. Associa-se também a casos injetáveis (compartilham seringas e agulhas descartáveis), mudando o perfil de transmissão (pode ocorrer na ausência do vetor ou reservatório). 
Biologia
Ciclo Biológico
Hospedeiro vertebrado – formas amastigotas de L.chagasi parasitam células do SMF (S. Mononuclear fagocitário), principalmente macrófagos. No homem: órgãos linfóides (medula óssea, baço, fígado – células de Kupffer, linfonodos), rins, placas de peyer, pulmões e pele. 
Hospedeiro invertebrado – Lutzomya longipalpis – intestino médio e anterior nas formas paramastigotas, promastigotas e promastigotas metacíclicas. 
Fêmeas do vetor realizam hematofagia ( ruptura das células ( liberação de amastigotas ( divisão binária simples ( promastigotas:
- arredondadas e flagelo curto – divisão intensa
- alongadas e flagelo longo – divisão menos intensa
Promastigotas ( migram para intestino anterior. No tubo superior são encontradas:
- paramastigotas – fixadas no epitélio por hemidesmossomas – reprodução intensa
- promastigotas – longas com flagelo longo
- promastigotas – curtas, flagelo longo, alta mobilidade – metacíclicas – infectantes. Na saliva do vetor há vasodilatadores (maxidilam). Inicia resposta inflamatória. Para fugir do ataque imune, são internalizadas por macrófagos por fagocitose. No fagossoma se diferencia em amastigota e sofre divisões binárias. 
Mecanismos de Transmissão
Picada da fêmea de Lutzomya longipalpis, com formas promastigotas metacíclicas. A regurgitação para a derme ocorre pelo intenso parasitismo e pela produção de enzimas produzidas por eles. 
Uso de drogas injetáveis – compartilhamento de seringas ou agulhas contaminadas
Transfusão sanguínea – portadores de HIV são alvo de cuidados. O parasito deve estar no sangue periférico e sobreviver ao processo de estocagem no banco de sangue.
Outros mecanismos – t. congênita (passagem de cels. do SFM infectados pela membrana que separa circulação materno-fetal e no parto), acidentes de laboratório são raros. 
Patogenia
A pele é a porta de entrada para a infecção. A L.donovani causa lesão nodular local (leishmanioma), diferente da L.chagasi, em que o local da inoculação passa despercebido. O processo evolui para a cura ou migra para outros órgãos:
Alterações esplênicas
Esplenomegalia. Pode não ocorrer na fase inicial, mas sempre aparece na crônica e estabelecida. Cápsula tem inflamações e aparecem áreas de infarto. Hiperplasia e hipertrofia das células do SMF. Na polpa branca o parasitismo é menor e há diminuição de células em áreas T dependentes.
Alterações hepáticas
Hepatomegalia. Consistência firme e congestão passiva. Hiperplasia e hipertrofia das células de Kupffer, densamente parasitadas. Fibrose septal e portal, ao longo do infiltrado inflamatório. Deposição de material hialino no espaço de disse. Na associação HIV/Leishmania há hiperplasia regenerativa nodular difusa. Há baixo nível de albumina e grave desproteinemia – edema nos membros inferiores.
Alterações no tecido hematopoiético
Hiperplasia e parasitas na medula óssea. Eritropoiese e granulopoiese no início do processo e, depois, desregulação da hematopoese ( hiperplasia no setor histiocitário, hipoplasia na formação de sangue e aplasia. Anemia é o mais comum (destruição de eritrócitos no baço, fagocitose e hemólise). Há leucopenia (eosinófilos, basófilos e neutrófilos). Plaquetas diminuem, facilitando hemorragias.
Alterações renais
Glomerulonefrite proliferativa e nefrite intersticial. Espessamento da membrana basal, proliferação das células mesangiais, deposição de imunocomplexos. Formas amastigotas raramente visualizadas. Perda de albumina na urina (albuminúria) em 50% dos pacientes. Casos terminais – uréia, hematúria e creatitina.
Alterações nos linfonodos
Aumentados. Reatividade nos centros germinativos dos folículos linfóides, depleção de células T e presença de plasmócitos e macrófagos parasitados. Hipergamaglobulinemia.
Alterações pulmonares
Pneumonite intersticial, com espessamento dos septos devido à proliferação de células, às vezes com fibrose septal. Amastigotas raras ou ausentes. Principal sintoma: tosse seca. A broncopneumonia é causa de óbito. 
Alterações no aparelho digestivo
Proliferação de células do SMF, especialmente no jejuno e íleo, com presença de amastigotas. Edema e prolongamento de vilosidades, se alteração na mucosa e vasos linfáticos. 
Alterações cutâneas
Descamação e queda de cabelos. Na Índia e África há lesões nodulares, leishmaniose dérmica pós-calazar. 
Quadro clínico
Doença pode ter desenvolvimento abrupto ou gradual. Os sinais sistêmicos são: febre intermitente, palidez de mucosas, esplenomegalia, hepatomegalia, emagrecimento, enfraquecimento. Tosse não-produtiva, diarréia, dor abdominal (fase aguda) evoluem para anemia, hemorragia gengival, edema, icterícia e ascite (barriga dagua). Anorexia e desnutrição auxiliam a debilidade do paciente que pode chegar ao óbito. As hemorragias digestivas e icterícia indicam gravidade. Na doença abrupta ou portadores de HIV, o óbito pode ocorrer antes dos sintomas. Pode variar de forma silenciosa assintomática para a forma aguda até a crônica. 
Forma Assintomática
Febre baixa recorrente, tosse seca, diarréia, sudorese, prostação. Pode apresentar cura espontânea ou manter o parasito sem evolução clínica. O equilíbrio pode ser rompido pela desnutrição ou estado de imunossupressivo, como na AIDS, HIV, uso de fármacos pós-transplante. Há quebra da barreira funcional dos linfonodos.
Forma Aguda
Período inicial da doença. Febre alta, palidez de mucosas, hepatoesplenomegalia discretas. Até 2 meses de evolução. Tosse, diarréia. Pode confundir com febre tifóide, malária, esquistossomose, doença de chagas aguda, toxoplasmose aguda, e outras. Parasitismo mais freqüente no fígado e baço do que na medula. 
Forma Crônica (Calazar clássico)
Período de estado. Febre irregular, agravamento dos sintomas, emagrecimento, desnutrição protéico-calórica, caquexia acentuada, hepatoesplenomegalia, aumento do abdome, edema generalizado, dispnéia, cefaléia, dores musculares, perturbações digestivas, epistaxes e retardo da puberdade. É debilitante e imunodepressivo, possibilitando infecções bacterianas e podem determinar o óbito: pneumonia e broncopneumonia, tuberculose, diarréia e disenteria (atribuída a amebíase), otite média, gengivite, estomatite, Plasmodium ou Shistosoma. É oportunista para HIV e AIDS. 
Leishmaniose dérmica pós-calazar
Manifestação cutânea causada pela L.donovani, após o tratamento da visceral. Freqüente na Índia e no Sudão e as lesões na pele se caracterizam por áreas de hipopigmentação, máculas ou pápulas, nódulos na face, tronco e membros. Não há febre e a medula óssea e vísceras são negativas. Não há sintomas de desenvolvimento visceral. Tratamentoprolongado e lesões demoram meses/anos para sumir. 
Diagnóstico
Clínico 
Sinais e sintomas + história de residência em área endêmica. Especial atenção para doenças que tem semelhança sintomatológica – toxoplasmose, malária, tuberculose, esquistossomose, etc. Em HIV e AIDS, transplante de órgãos... as manifestações clínicas podem ser lesões de pele, manifestações hemorrágicas gastrointestinais e respiratórias, sem febre ou esplenomegalia.
Laboratorial
Pesquisa do Parasito:
Observação do parasito em material da medula óssea, baço, fígado e linfonodo, por esfregaços. Punção da medula óssea é a técnica mais simples (crescimento de parasitos demora – pouco usado na rotina), a biópsia hepática é questionável (menor parasitismo no fígado), a punção do baço apresenta riscos (ruptura e hemorragia) e a pesquisa de DNA (PCR) tem alta sensibilidade e especificidade. 
Imunológico
Hipergamaglobulina – alta produção de anticorpos (linfócitos B que produzem imunoglobulinas). Cuidado ao aplicar em imunossuprimidos – o linfócito T, que estimula o LB, está ausente, não havendo anticorpos para a análise. Os testes que procuram IgG e IgM são os mais utilizados:
RIFI – antígenos promastigota. O mais usado, inclusive na avaliação da resposta terapêutica. 
ELISA – muitos exames em pouco tempo. Promastigotas. Mas mostra reações cruzadas com tripanossomídeos, como o RIFI. Soluciona-se por meio do emprego de antígenos purificados, como proteínas de superfície da membrana do parasito.
RFC (fixação do complemento) – antígeno heterólog, obtido de Mycobacterium. Sensibilidade baixa, com baixas reações cruzadas, como Chagas, tuberculose, sífilis e blastomicose. 
TRALD;RICH (teste rápido de imunocrotatográfico) – imunocromatografia de papel com antígeno recombinante. Reconhece anticorpos anti-leishmania. Sensível e rápida execução. 
Outros testes
Aumento das globulinas e perda de albumina = reação albumina; globulina pode ser acompanhada por eletroforese. Intrademorreação de Montenegro mede a imunidade das células. Nos pacientes com calazar é negativo, e positivo 6 meses após a cura. 
Epidemiologia
Zonas rurais, endêmica. Regiões Subtropicais e tropicais da ásia, oriente médio, áfrica, américa central e américa do sul. Brasil (90% da Am. Latina) especialmente no NE. Pode ser adquirida em vilas ou subúrbios das grandes cidades. Principais focos – regiões semi-áridas do NE e SO (terreno rochoso, cavernas e vegetação arbustiva) e úmidas (margeando rios). Assume características distintas dependendo da localização e apresentam antropozoonose e zoonose. O parasito precisa do vetor e do hospedeiro. 
Na américa a Leishmaniose é causada pela L. (L.) chagasi e é uma zoonose que envolve animais silvestres e domésticos, como reservatórios, e o homem. Há ciclos silvestres, peridoméstico, doméstico peri-urbano e absolutamente urbano. 
VETOR
Lutzomya longipalpis, com ampla distribuição geográfica (silvestres, rurais, suburbanas e urbanas). A densidade populacional varia de acordo com o nicho e estações do ano e influenciam na taxa de transmissão. Alimenta-se de mamíferos e aves, incluindo o homem, cão e raposas. No ambiente peridomiciliar há focos de flebotomíneos em galinheiros, além dos alvos homem e cão. São picados no início da noite.
RESERVATÓRIOS
Raposas são reservatórios silvestres primitivos. Há ainda o gambá, o rato doméstico. O cão é o reservatório doméstico (principal elo na transmissão) e tem prevalência maior que o homem. Parasitismo cutâneo intenso e aparece no sangue. 
A DOENÇA HUMANA
Mais freqüente em menores de 10 anos, por maior exposição ao inseto vetor, e do sexo masculino. A desnutrição influencia no risco de contrair a infecção (em crianças é determinante), assim como fatores imunológicos e genéticos. Infecção oportunista de HIV/AIDS. Eles têm grande número de macrófagos circulantes parasitados.
Profilaxia e Controle
Tríade: (Min. Saúde)
- diagnóstico e tratamento dos doentes
- eliminação dos cães com sorologia positiva (difícil convencer proprietário do sacrifício do animal)
- combate as formas adultas do inseto vetor (inseticidas – volume e a mão-de-obra inviabilizam)
Eficaz em controlar a transmissão, prevenindo aparecimento humano. Porém é sensível às condições político-econômicas do país, sendo insuficiente para o controle da endemia. É preciso medidas adicionais nos bolsões de pobreza onde a doença é endêmica, além da possibilidade de novos reservatórios que exige novas estratégias:
- Coleiras impregnadas com inseticida em cães – controla infecção canina (ação letal sobre as fêmeas e/ou ação repelente)
- Borrifação por UBV (ultrabaixo volume) no combate a dengue – reduz a transmissão do calazar canino
- A aplicação de uma vacina (contra L. canina) – programa em desenvolvimento, mas já existe no brasil uma vacina que terá seu uso, em primeiro momento, restrito a clínicas veterinárias. 
- Controle de cães vadios 
- Integrado à todas as outras acima: ações de promoção da saúde, vigilância epidemiológica, educação...
Leischmaniose Visceral Canina
Mais prevalente e com parasitismo cutâneo alto, constituindo o principal elo doméstico na cadeia de transmissão. É uma doença sistêmica com características clínicas do estado sadio ao estado grave final. 2 fatores são importantes:
- resposta imune do animal
- virulência da cepa de Leishmania inoculada no vetor. 
O período de incubação é de 3 a vários meses, até 2 anos. Pode ocorrer leishmanioma no local inoculo. A visceração pelas formas amastigotas resulta em intenso parasitismo com disseminação pela pele do animal. 
Assintomáticos
Resposta sorológica + na pesquisa de anticorpos IgG e por detecção de parasitos nos levantamentos epidemiológicos ou pelo diagnóstico diferencial para outras parasitoses e exames. Normais, saudáveis e ativos. (40-60%). Baixo nível de anticorpos, mas intenso parasitismo. Pode ter cura espontânea (negativo na sorologia e presença da resposta imune).
Sintomáticos
Descamação da pele, perda de apetite e peso, opacificação do pêlo, alopecia com espessamento na orelha ou pode afetar toda a cabeça. Anticorpos em nível mediano. Emagrecimento progresivo e linfoadenopatia generalizada, comprometimento ocular, dermatite facial, edemas de patas, paresia das patas posteriores, hemorragia gastrointestinal, diarréia, úlceras de decúbito. Isso vai tornando-o quieto e há perda de pelo, alongamento anormal das unhas, anemia, linfocitose, hipergamaglobulinemia, falência ou lesões renais, caquexia e morte. 
Diagnóstico
- Clínico: Conjunto de sintomas e origem epideiológica. 
Pela alta quantidade de assintomáticos, outros exames são necessários: 
- parasitológico: abundante em órgãos linfóides (esfregaço da punção) e na pele (esfregaços) – quando estão em número reduzido pode ser usado o PCR
- sorológicos: no soro ou no sangue – técnicas iguais ao homem – RIFI, ELISA (podem originar reações cruzadas com soros de cães com Chagas), RFC – determinantes para eliminação do cão. 
Profilaxia e Controle
Proteção do ambiente onde vive o animal, inseticidas residuais, etc. Animais que vivem fora das residências são mais expostos à contaminação. Coleiras com inseticida, banhos periódicos, uso de produtos com inseticidas e repelentes. Vacinação será a melhor proteção.

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