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2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 1/16 Infecções Congênitas VAMOS ENTENDER A IMPORTÂNCIA DOS IMUNOENSAIOS NA TRIAGEM DA GESTANTE, DO FETO E DO RECÉM-NASCIDO, QUANDO UTILIZÁ-LOS E COMO INTERPRETAR CORRETAMENTE OS RESULTADOS OBTIDOS NOS TESTES REALIZADOS. AUTOR(A): PROF. WALTER KINDRO ANDREOLI AUTOR(A): PROF. WALTER KINDRO ANDREOLI Infecções congênitas são aquelas adquiridas na vida intra-uterina durante as fases de viremia, parasitemia ou bacteremia materna. A via mais frequente pela qual o feto torna-se infectado é a hematogênica transplacentária, após infecção materna. Infecções adquiridas no período peri-parto e até três semanas pós-natais são denominadas infecções perinatais. Muitas vezes é difícil no diagnóstico diferenciá-las. A infecção do embrião ou feto pode resultar em morte e reabsorção, aborto, natimorto, prematuro, apresentar sequelas graves ao nascer ou ainda ter um recém-nascido totalmente assintomático que venha apresentar sequelas tardias. A idade gestacional no período de infecção interfere no risco de transmissão e quando estas ocorrem no início da gestação são mais graves. Infecções Congênitas 01 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 2/16 Uma vez que se trata de doença adquirida da mãe, o diagnóstico imunológico das infecções congênitas deve iniciar com o estudo da doença na gestante, a qual deve ser investigada durante o pré-natal. Sendo diagnosticada uma infecção materna potencialmente transmissível ao feto, especialmente se esta é uma infecção primária, devemos considerar o risco fetal e iniciar a pesquisa e medidas adequada para cada situação. No pré-natal a gestante deve fazer sorologia para identificação de infecções ativas que podem ser transmitidas para o feto. As principais doenças causadoras de infecção congênita são do grupo TORSCH (Toxoplasmose, Outros, Rubéola, Sífilis, Citomegalia e a infecção pelo vírus Herpes simples) . Em “Outros” podemos incluir infecções por HIV, hepatite B e C, varicela, enterovírus, etc. Evidências clínicas de uma doença congênita pode ser observada ainda durante a gestação, por meio de diagnóstico fetal por imagem, no momento do nascimento, nos primeiros dias de vida ou mais tarde, após anos de vida. Crianças com suspeita de infecção congênita, mesmo aquelas aparentemente saudáveis, devem ser acompanhadas e monitoradas por meses ou anos. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL As doenças que causam infecções congênitas podem causar infecção assintomática na mãe e por isso os testes sorológicos realizados no pré-natal são de extrema importância pois muitas vezes serão o único meio de evidenciar a infecção materna. Infecções Congênitas 02 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 3/16 Soroconversão: detecção de anticorpos específicos em indivíduos anteriormente negativos. Os testes realizados devem permitir diferenciar a mãe que nunca teve uma determinada infecção (soronegativas), daquelas que estão infectadas no presente ou tiveram infecção no passado (soropositivas). MONITORAMENTO DA GESTANTE NO PRé-NATAL Gestantes soronegativas no primeiro exame para um determinado agente infeccioso necessitam de acompanhamento laboratorial nos demais trimestres da gestação para detectar uma eventual infecção primária no decorrer da gravidez. Para doenças como infecção por citomegalovírus (CMV), toxoplasmose, herpesvírus e rubéola, a presença de apenas IgG específica demonstra infecção aguda no passado, com imunidade materna total ou parcial, sem risco importante para o feto. Nestas doenças, a infecção primária durante a gestação determina o risco de transmissão fetal. Diagnóstico de infecção primária materna O marcador mais importante de infecção primária é a detecção de IgM específico, mas como este pode muitas vezes permanecer detectável por meses após infecção, a definição é baseada também em outros achados: Sorocoversão. IgG de baixa avidez. IgA específico positivo. Elevação de 4 vezes ou mais no titulo dos testes sorológicos obtidos em amostras coletadas com intervalo de 2 a 4 semanas. Infecções Congênitas 03 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 4/16 A análise dos gráficos abaixo permite diferenciar a resposta imune um indivíduo com infecção primária de um que apresenta infecção recorrente. Na infecção primária observa-se a presença de IgM, principal marcador de fase aguda, e quando há detecçao de IgG, esta apresenta baixa avidez. Enquanto na resposta secundária a IgM pode ser detectável em baixos títulos, mas a IgG é de alta avidez enquanto que na infecção primária a IgG é de baixa avidez. Legenda: RESPOSTA IMUNE PRIMáRIA E SECUNDáRIA A UM ANTíGENO. Infecções Congênitas 04 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 5/16 PERFIL SOROLÓGICO DA GETANTE E INTERPRETAÇÃO: IgM IgG Resultado negativo negativo Ausência de Infecção e não está imune: necessário acompanhamento laboratorial nos demais trimestres da gestação para detectar um eventual infecção primária no decorrer da gravidez. positivo negativo Infecção aguda: infecção primária é confirmada com a soroconversão da IgG durante a gestação determina o risco de transmissão fetal. positivo positivo Suspeita de infecção primária Verificar AVIDEZ IgG: baixa avidez confirma infecção primária e determina o risco de transmissão fetal Título de IgG: elevação de 4 vezes ou mais no titulo dos testes sorológicos obtidos em amostras colhidas com intervalo de 2 a 4 semanas – confirma infecção. negativo positivo Infecção pregressa. para doenças como infecção por citomegalovírus (CMV), toxoplasmose, herpesvírus e rubéola demonstra imunidade materna total ou parcial, sem risco importante para o feto. Diagnóstico do feto e do recém nascido A transferência transplacentária de IgG maternos que permanecem positivos por cerca de 6 a 18 meses após o nascimento dificultam o diagnóstico sorológico no feto e no recém nascido. No gráfico abaixo é possível verificar o perfil sorológico do feto e recém nascido infectado. Infecções Congênitas 05 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 6/16 Diagnóstico do Feto Infecções Congênitas 06 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 7/16 Biópsia da vilosidade coriônica (10-11ª semana): Utilizado para demonstrar o agente, do seu ácido nucléico ou imuno-histoquímica para demonstrar o antígeno no tecido. Coleta leva a risco de perda fetal de 1-5%. Pode ter contaminação com amostra da mãe na coleta e obtenção de falso positivo. Amniocentese (14-16ª semana gestacional até o fim da gestação): Utilizado para testes moleculares (Toxoplasma gondii) e cultura do agente (ex: citomegalovírus). É o material mais usado no diagnóstico fetal. Cordocentese: 15-20ª semana até o fim da gravidez: o sangue de cordão permite tanto a detecção do agente, do seu ácido nucléico como realização de imunoensaios para detecção de anticorpo específico. Risco de contaminação e perda fetal de 0,5 – 1,0%. Diagnóstico recém-nascido SOROLOGIA: difícil diagnóstico pois há transferência transplacentária de IgG maternos que permanecem positivos por cerca de 6 a 18 meses. Necessário demonstrar: IgM específica (presença de IgA específica ou IgE especifica também confirma). Demonstrar persistência da IgG pois na criança que não adquiriu doença, os títulos de IgG decaem gradativamente até que desapareçam. Quando existe teste disponível: demonstrar o antígeno OUTROS EXAMES: Demonstrar patógeno (ex: cultura de vírus no CMV) Demonstrar ácido nucléico do microrganismopor métodos de biologia molecular (ex: Reação em Cadeia da Polimerase - PCR) A seguir vamos abordar de forma mais específico o diagnóstico das principais infecções congênitas ou perinatais. TOXOPLASMOSE CONGÊNITA Infecção produzida no homem pelo Toxoplasma gondii durante a gestação cujo diagnóstico precoce de infecção materna ou ainda da doença congênita é especialmente importante pela gravidade das lesões, muitas vezes definitivas. A infecção materna primária durante a gestação pode determinar risco de infecção fetal, o qual varia de acordo com o tempo de gestação no qual a infecção materna ocorreu. Infecções Congênitas 07 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 8/16 O risco da infecção fetal varia de 20 a 80%, sendo o risco no primeiro trimestre menor e no terceiro trimestre da gestaçao maior. Por outro lado, a gravidade das lesões é maior quando a gestação é mais precoce. O diagnóstico da infecção o quanto antes é relevante pela possibilidade de tratamento da gestante com espiramicina, que diminui o risco de transmissão do microrganismo para cerca de 4 a 50%. Diagnóstico da toxoplasmose durante a gestação: testes sorológicos para anticorpos IgM, IgG IgM é o principal marcador de fase aguda Quando há presença da IgG, é necessária a realização do teste de avidez. IgG de baixa avidez indica risco de transmissão fetal e que a gestante deve iniciar tratamento. Análise dos testes sorológicos do feto e recém nascido (RN): Difícil interpretação devido à presença dos anticorpos maternos de transferência passiva, que podem interferir na resposta sorológica do feto e RN com infecção intrauterina. O método é o mais frequentemente utilizado baseia-se no encontro de anticorpos IgM específicos ou na persistência de anticorpos IgG anti-toxoplasma no soro da criança. A demonstração de anticorpos IgM, IgA ou IgE para Toxoplasma gondii no soro de RN é característico de infecção congênita, mas é importante saber que resultados sorológicos falso-negativos ou positivos para anticorpos IgM podem ocorrer. A PCR (Polymerase Chain Reaction), pode ser realizada no líquido amniótico para diagnóstico da infecção fetal ou no sangue, urina e liquido céfaloraquidiano do RN, sendo um teste de sensibilidade elevada. RUBÉOLA CONGÊNITA A rubéola é uma infecção contagiosa, globalizada, branda, exantemática, causada por um RNA vírus, membro da família Togaviridae, do gênero Rubivirus. A transmissão maior ocorre o início da primavera e o final do inverno, por meio de perdigotos. Apresenta período de incubação por aproximadamente 15 dias, porém a transmissão ocorre antes e após os sintomas. A síndrome da rubéola congênita (SRC) ocorre quando há passagem de partículas virais de origem materna para o feto. Isso pode acarretar graves problemas, como aborto até malformações, dependendo do trimestre gestacional em que a gestante apresenta a fase aguda da doença. Após o contágio, a imunidade é definitiva, embora alguns casos de reinfecção já tenham sido relatados, porém são assintomáticos e a vacinação garante imunidade em cerca de 90% dos casos. Infecções Congênitas 08 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 9/16 A forma mais eficaz de prevenir a rubéola é por meio da vacinação, feita de vírus atenuado, com imunogenicidade de aproximadamente 98% e a persistência de anticorpos podendo chegar a mais de 20 anos. Por se tratar de vírus atenuado não é recomendada durante a gestação, sendo adequado que a imunização nas gestantes ocorra, pelo menos, três a seis meses antes da provável gestação. Diagnóstico da gestante: Demonstrar a fase aguda da doença durante a gestação caracteriza risco de transmissão fetal e para isso é realizada a pesquisa de IgM (fase aguda) e IgG específicas(memória imunológica). Diagnóstico no recém nascidos deve seguir o protocolo de diagnóstico descrito na tabela abaixo. Período de Coleta Pesquisa Resultado Conduta Logo após o nascimento ou quando da suspeita de SRC. IgM Positivo Confirmar o caso. Negativo Realizar pesquisa de IgG com o mesmo soro IgG Positivo Coletar 2ª amostra após 3 meses (*) Recém nascido cujo a mãe teve diagnóstico confirmado de rubéola, durante a gestação, ou latente com suspeita de SRC. Observação: Quando a mãe não foi investigada anteriormente, realizar na mesma a pesquisa de IgM e IgG Período de Coleta Pesquisa Resultado Conduta Após 3 meses da 1ª coleta IgG Se o IgG mantiver o título anterior ou for maior. Confirmar o caso. Se houver queda acentuada do título de IgG, comparado com o anterior Descartar o caso. SÍFILIS CONGÊNITA A sífilis congênita é o resultado da transmissão por via transplacentária do Treponema pallidum (espiroqueta não cultivável) de uma gestante infectada não-tratada ou inadequadamente tratada para o seu concepto. Infecções Congênitas 09 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 10/16 A transmissão vertical da sífilis permanece um grande problema de saúde pública no Brasil. Das várias doenças que podem ser transmitidas da mãe para o feto, a sífilis é a que tem as maiores taxas de transmissão. Para monitoramento e diagnóstico durante a gestação é importante saber que a transmissão vertical do T. pallidum pode ocorrer em qualquer fase gestacional ou estágio clínico da doença materna. Também há possibilidade de transmissão direta do Treponema pallidum por meio do contato da criança pelo canal de parto, se houver lesões genitais maternas. Durante o aleitamento ocorre transmissão se houver lesão mamária por sífilis. No Brasil, as taxas de soropositividade para sífilis é mais elevado em grupos de baixo nível socioeconômico e acesso mais complexo à educação e aos serviços de saúde. Trata-se de doença que pode ser detectada e tratada durante o cuidado pré-natal, sendo a triagem para presença da infecção materna altamente efetiva. A sífilis congênita apresenta, para efeito de classificação, dois estágios: precoce, diagnosticada até dois anos de vida. tardia, diagnosticada após dois anos. Diagnóstico: No Brasil os critérios diagnósticos empregados são de alta sensibilidade, mas de baixa especificidade, no sentido de que qualquer recém-nascido potencialmente infectado e sua mãe sejam abordados durante o período peri-partal e o período neonatal imediato. Essa conduta, que inclui o tratamento de casos presuntivos, nos quais o diagnostico é baseado em critérios epidemiológicos e clínico-laboratoriais, deve persistir até que novas tecnologias permitam diferenciar pacientes infectados e não infectados de forma mais precisa. Os testes sorológicos permanecem sendo a principal forma de se estabelecer o diagnóstico da sífilis. São divididos em: Testes não-treponêmicos (VDRL, RPR): pesquisam reaginas que estão aumentadas na sífilis. Antígeno do teste: cardiolipina, lecitina e colesterol. Testes treponêmicos (TPHA, FTA-Abs, ELISA): pesquisam anticorpos específicos anti- treponema.O significado de testes positivos, treponêmicos ou não, no soro dos recém-nascidos, é limitado em razão da transferência passiva de anticorpos IgG maternos que, no entanto, tendem progressivamente a declinar até a sua negativação, ao fim de alguns meses. Na ocorrência de sífilis congênita, ao contrário, os títulos se mantêm ou ascendem, caracterizando uma infecção ativa. Infecções Congênitas 10 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 11/16 Testes não-treponêmicos tem aumento de falso positivo na gestante, sendo o FTA-Abs utilizado como confirmatório. Testes positivos, treponêmicos ou não, no soro dos recém-nascidos deve ser avaliado com cautela pois há transferência passiva deanticorpos IgG maternos que tendem a negativar com o passar dos meses. Na ocorrência de sífilis congênita os títulos se mantêm ou ascendem, caracterizando uma infecção ativa. Diagnóstico de Sífilis Congênita - situações com indicação de tratamento: Evidências Laboratoriais de Sífilis Congênita: Isolamento do Treponema pallidum em material de lesão, placenta, cordão umbilical através de exame em microscópio de campo escuro, histologia ou por teste de infectividade em coelhos. Títulos de anticorpos ascendentes. Teste não-treponêmicos reagentes após 6 meses. Título do teste não-treponêmico (VDRL/RPR) no recém-nascido quatro vezes superior ao materno; VDRL que se mantém ou aumenta nos 3 primeiros meses de vida; Teste treponêmicos reagentes após 18 meses. Teste treponêmicos para a detecção de IgM (FTA-Abs IgM 19S ou ELISA IgM ou Imunoblot IgM) positivos no soro do recém-nascido; Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) positiva em soro/sangue e/ou liquido céfalo raquidiano do neonato.* *A detecção laboratorial de IgM específica para o Treponema pallidum poderia ser o principal método diagnóstico de sífilis congênita se o teste treponêmico específico para a detecção de IgM disponível no mercado, o FTA-Abs IgM, não apresentasse número excessivo de falsos negativos (20-40%) e falsos positivos (10%). Outras situações com indicação de tratamento do recém nascido: Infecções Congênitas 11 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 12/16 Recém-nascido, independentemente das manifestações clínicas e laboratoriais, com mãe soropositiva para sífilis (teste não-treponêmico positivo em qualquer titulação) e NÃO recebeu tratamento para sífilis durante a gestação; recebeu tratamento incompleto com penicilina durante a gestação; recebeu tratamento para sífilis com penicilina nos últimos 30 dias antes do parto; foi tratada com outras drogas que não a penicilina, durante a gestação; foi adequadamente tratada para sífilis, mas o parceiro não foi tratado ou foi tratado de forma inadequada ou a informação não está disponível; foi adequadamente tratada para sífilis durante a gestação, mas não apresentou uma resposta sorológica (queda no título do teste não-treponêmico - VDRL/RPR); foi adequadamente tratada antes da gestação, mas não teve um acompanhamento sorológico suficiente para descartar a presença de infecção ativa durante a gestação (queda de 4 vezes nos títulos do VDRL/RPR para mulheres portadoras de sífilis primária e secundária e títulos estáveis ou decrescentes, inferiores ou iguais a 1:4, para as outras fases da sífilis). Qualquer evidência clínica de sífilis congênita. Qualquer manifestação radiológica de sífilis congênita. A sorologia do LCR (líquido cefalo raquidiano) é pouco sensível, mas apesar disso considera-se a realização do exame liquórico imprescindível, diante de qualquer caso suspeito de sífilis congênita para avaliar casos de neurosífilis. DOENÇA CONGÊNITA POR CITOMEGALOVÍRUS (CMV) O CMV é um membro da família Herpesviridae. A infecção primária é seguida por infecção crônica ou latente por toda a vida do hospedeiro, podendo apresentar reativação. Citomegalovírus são os agentes virais mais comuns de infecção congênita no homem, com prevalência de 0,2% a 2,6% de todos os nascimentos. A infecção congênita por CMV pode resultar tanto da infecção primária materna (taxa de transmissão vertical de 40% a 50%) como de infecção recorrente (reativação ou reinfecção – taxa de transmissão de 0,5 a 2%). Apesar de ocorrer também o risco de transmissão em infecção recorrente, a taxa de transmissão é bem mais baixa e raramente o recém nascido apresenta manifestações clinicas. Sendo assim, é mais preocupante quando uma gestante apresenta perfil sorológico de infecção primária pelo CMV. Diagnóstico: O diagnostico de CMV no recém nascido : Infecções Congênitas 12 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 13/16 Isolamento de viral em cultura de fibroblastos humanos é o método convencional ( o vírus geralmente está presente na urina com elevados títulose as culturas costuma positivas após três a cinco dias). A reação em cadeia da polimerase (PCR) permite a detecçao do DNA viral a partir da urina ou outra amostra clínica, apresentando sensibilidade e especificidade semelhante ao isolamento viral e possuindo vantagens sobre o isolamento, tais como a rapidez do resultado (em menos de 24 horas) e a possibilidade de as amostras serem congeladas e armazenadas. Diagnóstico sorológico: IgM anti-CMV é marcador de infecção congênita, que apesar da baixa sensibilidade, auxiliam no diagnóstico das infecções congênitas e por isso rotineiramente solicitadas. Apenas 30% a 89% das crianças sabidamente infectadas intra-útero apresentarão anticorpos IgM anti-CMV ao nascimento, o que torna muitas vezes necessária a realizaçao de outros métodos. Os anticorpos IgG anti-CMV adquiridos da mãe são gradualmente eliminados, dentro de 6 a 12 meses, portanto a presença destes ao nascer não possibilita firmar diagnóstico. DOENÇA CONGÊNITA POR HERPESVÍRUS (HSV) A infeção humana pode ser causada por HSV do tipo-1 (HSV-1) e do tipo-2 (HSV-2) membros da família Herpesviridae. A infecção primária é seguida por infecção crônica ou latente por toda a vida do hospedeiro, podendo apresentar infecções recorrentes. Mulheres com infecção primária tem maior taxa de transmissão ao feto do que o Herpes recorrente. Infecção congênita por HSV é relativamente incomum mas apresenta alta morbidade e sequelas graves. Raramente a transmissão fetal é transplacentária, na maioria dos casos a infecção neonatal é por HSV-2, resultado do contato com secreções vaginais materna que possuem o vírus. Infecção por HSV-1 é geralmente transmitida após o nascimento por contato íntimo com indivíduos portadores, sintomáticos ou assintomáticos. Normalemnte não é realizada triagem sorológica materna, mas a confirmação de soroconversão possibilita diagnóstico de infecção primária. Quando há lesão herpética ativa é recomendada cesariana. VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANO - HIV A transmissão vertical do HIV pode ocorrer intra- útero, intraparto e pós-parto. Dados clínicos, imunológicos e biológicos demonstram que a maior parte da transmissão (70-90%) ocorre durante ou próximo ao nascimento, e que a transmissão intra-útero ocorre em somente 10% a 30% das crianças que se infectam. Diagnóstico em crianças abaixo de 18 meses: Infecções Congênitas 13 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 14/16 Apesar do diagnóstico convencional de HIV acima de 18 meses ser realizado através da pesquisa de anticorpos, em crianças até esta idade deve ser considerado outros métodos uma vez que neste período podem apresentar anticorpos maternos adquiridos de forma passiva. Deve ser realizado a partir de métodos de demonstrem a presença do vírus, antígenos virais ou ácido nucleico, realizados após duas semanas de vida. Considera-se infectada criança que apresentar resultado positivo em duas amostras testadas pelos seguintes métodos: cultivo de vírus quantificação de RNA viral plasmático detecção de DNA pró-viral antigenemia p24 após dissociação ácida de imunocomplexos (válida para diagnóstico se associada a um dos outros métodos citados). Crianças acima de 18 meses tem o diagnóstico confirmado por testes sorológicos de pesquisa de anticorpos seguindo o protocolo de diagnóstico para adulto. ATIVIDADE FINAL Gestante de 10 semanas após realização de exames sorológicos tem indicação de tratamento com espiramicina. Qual dos perfis sorológicos abaixo é compatível com a prescrição do medicamento. A. IgM reagente e IgG de baixa avidez para toxoplasmose. B. IgMnão reagente e IgG reagente para toxoplasmose. C. IgM e IgG reagente para toxoplasmose, independente da avidez. D. IgM reagente e IgG de alta avidez para toxoplasmose. REFERÊNCIA ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H. Imunologia básica: funções e distúrbios do sistema imunológico. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. Infecções Congênitas 14 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 15/16 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Programa Nacional de DST/AIDS. Diretrizes para controle da sífilis congênita: manual de bolso/ Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Programa Nacional de DST/Aids. 2. ed. Brasília : Ministério da Saúde, 2006. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Doenças infecciosas e parasitárias : guia de bolso / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância Epidemiológica. 8. ed. rev. Brasília : Ministério da Saúde, 2010. DINIZ, Edna Maria de Albuquerque . O diagnóstico da toxoplasmose na gestante e no recém-nascido. Pediatria, São Paulo, v. 28, n. 4, p. 222-5, 2006. GUINSBURG, Ruth; SANTOS, Miyashiro Nunes. Critérios de tratamento e diagnóstico da sífilis congênita. Documento Científico – Departamento de Neonatologia/Sociedade Brasileira de Pediatria, 20 dez. 2010. Disponível em: < http://www.sbp.com.br/pdfs/tratamento_sifilis.pdf>. Acesso em: 20/09/2014. LARA, Gustavo Muller; LOURENÇO, Eloir Dutra. Incidência da síndrome de rubéola congênita nas regiões do Brasil: 1997-2005. Revista Conhecimento Online. Ano 2, v. 1, março de 2010. Disponível em: <www.feevale.br/revistaconhecimentoonline>. Acesso em 20 set. 2014. MUISSI-PINHATA, Marisa Márcia Aparecida; YAMAMOTO, Yulie. Infecções congênitas e perinatais. Jornal de Pediatria, São Paulo, v. 75, supl. 1, 1999. VAZ, Adelaide J.; TAKEI, Kioko; BUENO, Ednéia Casagranda. Imunoensaios: fundamentos e aplicações. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2007. Infecções Congênitas 15 / 15 2017528 AVA UNINOVE https://ava.uninove.br/seu/AVA/topico/container_impressao.php 16/16
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