QUESTOES IMUNO P2b

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Diferenciação de Th1
	A ACP (célula dendrítica) secreta IL-27 que atua sobre células NK cuja resposta a esse estímulo é secretar INF-gama que age sobre células TCD4+. As células TCD4+ passam a expressar IL-12Rbeta, tornando-se pré-Th1 e também passam a produzir INF-gama e IL-2. A IL-27 secretada pela APC também age diretamente sobre as células TCD4+ que passam a expressar IL-12Rbeta (pré-Th1) e a produzir IFN-gama e IL-2. Estas citocinas produzidas por pré-Th1 estimulam a APC a produzir IL-12 que irá diferenciar pré-Th1 em Th1. 
	O IFN-gama secretado pelas células NK e NKT (células T primitivas com características de NK) pode induzi a secreção de IL-2 pelas APC´s. As células T primitivas reconhecem PAMP´s por meio de seu TCR gama/delta e secretam IFN-gama em quantidade alta, levando a APC a secretar IL-12 sem a necessidade da ação da pré-Th1 para que ocorra sua diferenciação em Th1. A diferenciação é acelerada porque a célula T passa a produzir o receptor de IL-12 mais rapidamente. 
	A célula Th1 produz IL-2 e IFN-gama, mas não chega ao local de inflamação já secretando essas citocinas. A secreção ocorre após interação com a APC e reconhecimento do peptídeo. A Th1 é recrutada ao local de infecção por meio de quimiocinas. O IFN-gama secretado pela Th1 aumenta a produção de enzimas lisossomais e induz a produção de NO, aumentando o poder microbicida de macrófagos e fagócitos. Há também aumento da expressão de MHC (classes I e II) e da secreção de IL-12 pelos fagócitos, realizando um feedback positivo que induz sinais de sobrevivência para Th1 e estimulando a secreção de IL-2 e IFN-gama pelas Th1. O IFN-gama também estimula linfócitos B que proliferam a passam a liberar IgG1 e IgG3.
A IL-2, por sua vez, ativa TCD8+ a CTL (linfócitos T citotóxicos). A proliferação de TCD8+ é estimulada pelas interleucinas IL-12, IL-15 e IL-7. Para que ocorra a diferenciação de TCD8 em CTL e para que haja formação de CTL de memória são necessários: exposição prolongada ao antígeno, co-estimuladores e ação de IL-12 oriunda de APC indutoras de células Th1 e de IL-2 secretada pela própria Th1. TCD8 sintetiza perforinas que, na presença de cálcio, forma canais (poros) na membrana da célula alvo, e granzimas que ativam a apoptose. TCD8 reconhece que a célula esta infectada através de MHCI expresso em todas as células do organismo, esse é o primeiro e único sinal dado pela célula infectada para a célula TCD8 ativada. As CTLs também amplificam a resposta inflamatória por secretar grandes quantidades de IFN-gama (induz IL-12, amplificando a resposta Th1) e TNF-alfa, caracterizando-se como TC1, T citotóxico que secreta IFN-gama, igual Th1. 
Ativação de célula B
	A ativação de B requer o reconhecimento antigênico nos tecidos linfoides. As células B que entram em folículos são células B foliculares ou recirculantes. Na entrada nos folículos, são guiadas pela quimiocina CXCL13, secretada pelas células dendríticas foliculares e células estromais, para a qual possuem o receptor CXCR5. A sobrevivência da célula B folicular depende de sinais derivados do BCR ou de estímulos de uma citocina da família do TNF, a BAFF. Tais citocinas são produzidas por células mielóides do folículo e na medula óssea. Antígenos atingem os órgãos linfoides secundários através da linfa ou sangue. As células dendriticas podem internalizar antígenos e apresenta-los a linfócitos T ou preservá-los na superfície da célula, para reconhecimento por células B. A ativação tem início quando o antígeno se liga a IgM e a IgD de membrana, que em complexo com as cadeias Ig-alfa e Ig-beta associadas, constituem o receptor antigênico maduro. O receptor se liga ao antígeno e o internaliza para vesículas endossomicas. Antigenos proteicos são processados em peptídeos que são apresentados na superfície celular para reconhecimento por células T-helper. A transdução de sinais ocorre quando duas ou mais moléculas de receptores são reunidas ou sofrem ligação cruzada por antígenos multivalentes. A transdução é dada pelas cadeias Ig-alfa e Ig-beta associadas à membrana que deflagram uma cascada de fosforilação que culminam na ativação de fatores de transcrição que induzem a expressão de genes cujos produtos são necessários para respostas funcionais das células B.
	Sinais fornecidos por proteínas do complemento e por CD21 ativam a célula B e fazem um link entre imunidade humoral e inata. Os antígenos podem ativar o complemento por 3 diferentes vias (clássica, alternativa e da lecitina). Com a clivagem de C3, o fragmento C3b se liga covalentemente ao microorganismo ou ao complexo antígeno-anticorpo. C3b sofre degradação para C3d que é reconhecido pelo receptor CR2/CD21. CR2 é expresso em células B maduras como um complexo com as proteínas de membrana CD19 e CD81 (TAPA-1); juntas as três formam o complexo correceptor da célula B. A ligação do C3d ao CR2 aproxima CD19 e CD81 do BCR e ocorre fosforilação e como resultado, têm-se uma resposta de B ao estímulo antigênico amplificada.
	Os primeiros eventos celulares induzidos pela ligação cruzada do complexo do BCR mediada por antígeno iniciam a proliferação e a diferenciação da célula B e preparam as células para interações subsequentes com células T helper. O reconhecimento antigênico estimula a entrada na fase G1 do ciclo celular, induz genes antiapoptóticos, aumenta a sobrevivência e a proliferação dos linfócitos, aumenta a expressão de MHCII, aumenta expressão de B7 e de receptores de citocinas e aumenta também CCR7 , induzindo a migração das células B dos folículos para as zonas de células T. 
	Respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem reconhecimento antigênico por T helper e cooperação com linfócitos B. Os T helper estimulam expansão clonal de B, mudança de isotipo, maturação da afinidade e diferenciação em células B de memória. A fase inicial da ativação ocorre nas bordas das zonas ricas em T e nos folículos primários e resulta em proliferação, secreção inicial de anticorpos e inicio da mudança de isotipo. A fase tardia ocorre nos centros germinativos e resulta na maturação de afinidade, geração de células B de memória e mudança de isotipo. ). A célula T ativada previamente pela CD (MHC-TCR; CD28-B7), que passou a expressar CD40L, se unirá à célula B através da ligação CD40/CD40L e passará a produzir citocinas que se ligarão aos seus receptores localizados na célula B que será ativada, sofrerá proliferação e haverá produção de anticorpos e de células B de memória. Caso a célula TCD4+ responsável pela ativação de B seja a Th1, haverá secreção de IL-2 e IFN-gama e o IFN-gama estimulará a produção de IgG1 e IgG3 pela célula B ativada. Caso seja Th2, haverá secreção de IL-4 e a classe de imunoglobulina produzida será IgE. Após a interação com T, a célula B passa a expressar CXCR5 (induzida pelas citocinas produzidas por Thelper), o que a direcionará ao folículo onde formará o centro germinativo, local de extensa mudança de isotipo, mutação somática, seleção de eventos que levam à maturação de afinidade e geração de células de memória. 
	Sinais de CD40L e citocinas estimulam enzimas (desaminase induzida por ativação – AID, importante também para troca de isótipo) responsáveis por variações juncionais aleatórias de nucleotídeos nas regiões variáveis do BCR (VDJ), ocorrendo então a maturação de afinidade. Há uma seleção dos linfócitos com afinidade madura nos centros germinativos, por CD foliculares, que apresentam imunocomplexos. Caso a afinidade de B tenha melhorado, ela recebe sinais de sobrevivência. Em caso negativo, a célula B é direcionada para apoptose.
Th17
	O terceiro sinal para o fenótipo Th17 é IL-23 e IL-1beta secretadas pela célula dendrítica. Th17 atua em conjunto com Th1 sobre bactérias extracelulares de fungos. Secreta IL-17, IL-22, IL-6 e TNF-alfa que são citocinas altamente pró-inflamatórias. A IL-17 estimula a produção de IL-8 e beta-defensinas (peptídeo tóxico para a parede de bactérias e fungos) pelas células do local da inflamação. IL-8 é quimioatraente para neutrófilos, que são as célulasmais importantes no controle de bactérias extracelulares e fungos. Th17 está envolvida nas respostas auto-imunes, pois TGF-beta em altos níveis inibe Th1 e Th2 (domínio patológico de Th17).
Th3
	Memória a nível de mucosa, produção de IgA independente do patógeno. A Th3 secreta grandes quantidades de IL-5 que faz com que B produza dímeros de IgA que são transportados para a mucosa. Também impede resposta inflamatória exacerbada, inibindo função de Th1 e Th2, logo, evitando inflamação e protegendo o organismo ao mesmo tempo.
REGULAÇÃO
	Algumas células TCD4+ imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo não morrem, mas se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos.
	Caso uma célula T virgem, já na periferia, reconheça um peptídeo self apresentado por uma célula dendrítica dos órgãos linfoides periféricos (que estão constantemente processando e apresentando antígenos próprios) ocorrerá o seguinte: a célula T receberá apenas o primeiro sinal (reconhecimento de antígeno através da ligação MHC-TCR), mas não receberá o segundo sinal extremamente necessário para sua ativação, pois as moléculas co-estimuladoras como a B7 não são expressas pela célula dendrítica pela falta de resposta imune inata acompanhante. Sob essas condições, os TCR podem perder sua habilidade de transmitir os sinais ativadores ou as células T podem preferencialmente englobar um dos receptores inibitórios da família CD28, CTLA-4 ou PD-1. O resultado líquido é uma anergia de célula T de longa duração.
	Células T reguladoras podem se desenvolver no timo (a maioria) ou nos tecidos periféricos no reconhecimento de antígenos próprios e bloquear a ativação de linfócitos potencialmente prejudiciais específicos para esses antígenos próprios. Em sua maioria são CD4+ e expressam altos níveis de CD25 (cadeia alfa do receptor de IL-2). A geração e a função das células Treg são dependentes de um fator de transcrição chamado Foxp3. A sobrevivência e as funções das Treg são dependentes de IL-2. O TGF-beta também tem importância na geração de Treg talvez pela estimulação da expressão da Foxp3. Algumas células reguladoras produzem citocinas cmoo TGF-beta e IL-10 que bloqueiam a ativação dos linfócitos e macrófagos. Podem suprimir linfócitos e APCs por mecanismos que envolvem contato entre células.