Aula imunodeficiencia adquirida

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Imunodeficências congênitas ou primárias: anormalidades em genes importantes para maturação ou funcionamento das células do sistema imune.
Imunodeficiências adquiridas ou secundárias: ocorrem em consequência ou associadas a outras patologias, tais como: desnutrição, leucemia, linfomas e mielomas, doenças auto-imunes (SLE, diabetes), uso de drogas imunossupressoras, queimadura, stress crônico, infecções (tuberculose, AIDS).
HIV e AIDS - Vias de Transmissão
A principal via de transmissão do HIV é a sexual. 
Mulheres são o principal alvo da infecção
Em uma única relação sexual por coito vaginal, a mulher pode ser infectada por um homem HIV+, pois é mais aceptora.
Isso se dá pela topografia da vagina, que permite que o vírus, cuja sobrevida é menor no sêmen alcalino, fica retido nos sulcos. Como a vagina é repleta de DCs, responsáveis por levar o vírus até o santuário, a possibilidade de a mulher ser infectada é alta.
Além disso, mesmo um indivíduo com uso regular de TARV, com carga viral indetectável, tem maior carga viral a nível escrotal, devido à menor penetrância da droga nessa região.
Transmissão parenteral
Transfusão sanguínea
Usuários de drogas injetáveis (seringas compartilhadas)
Transmissão vertical: 
Gestação
Abortamento 
Parto vaginal – principalmente pelo contato sanguíneo
Contra-indicado para mulheres com alta carga viral
Aleitamento materno
Transmissão ocupacional
Tratamento profilático no máximo em 72h, mas o ideal é até 12h caso o paciente seja sabidamente HIV+ (fazer teste rápido).
Curso Natural da Infecção
As 3 fases naturais não estão obrigatoriamente presentes em todos os indivíduos.
Primo-infecção
Fase aguda ou inicial: assim que o vírus entra no organismo, a resposta imune demora a ocorrer. Por isso, há uma viremia muito elevada logo no início da doença (1 ano)
No início há uma queda de células TCD4+ total (célula onde o vírus entra e se replica).
Tanto TCD8+ quanto TCD4+ tentarão controlar o vírus, de modo que as células Thelper tendem a cair na fase aguda. Isso ocorre porque o vírus HIV tem tropismo por células TCD4+. A velocidade com que o indivíduo progride para a AIDS é diretamente proporcional à perda de TCD4+ na fase aguda.
Fase crônica ou assintomática: em seguida, há uma vigorosa queda nos títulos virais. 
Fase de latência clínica: o paciente entra na fase de latência clínica, onde não há sintomas, e que se arrasta por 9 anos.
Na fase de latência clínica, pode haver recuperação total (quase nunca ocorre recuperação a níveis normais) ou parcial de células TCD4+.
A fase de latência clínica dura enquanto a replicação viral for controlada
Em alguns indivíduos, pode ser tão encurtada que passa a ser imperceptível. No caso de obesos, há imunossupressão, pois a obesidade é uma doença metabólica em que há uma reação inflamatória crônica basal que exaure o sistema imune, de modo que esses indivíduos apresentam certo grau de imunodeficiência – não tão grave quanto em pacientes com AIDS. O principal responsável por essa exaustão do sistema imune é a leptina, que é pró-inflamatória.
A fase assintomática pode ser bem arrastada devido a um sistema imunológico eficiente ou por uma cepa viral mais fraca.
Fase que denuncia a AIDS: há aumento da carga viral, culminando na doença AIDS.
Anticorpos: dosado por sorologia. 
A soroconversão pode ocorrer com 14 ou 30 dias, mas alguns só o fazem em 6 meses. Nesse tempo, há a janela para o HIV, pois não há anticorpos para combatê-lo. Desse modo, o sangue dos pacientes na janela imunológica pode passar na triagem de doação e o aceptor de hemotransfusão pode ser infectado.
Tratamento
A viremia não é critério principal para o inicio do tratamento
Pacientes com infecções fúngicas disseminadas, estando positivo para HIV
Normalmente possuem AIDS
Pertencem à categoria C – condições definidoras de AIDS
Pela clinica do paciente, classifica-se em A, B e C 
Categoria A: não possui sintomas nem doença definidora de AIDS
Categoria B: sintomático, mas não é A nem C
São sintomas que não necessariamente significam AIDS
Categoria C: apresenta condições definidoras de AIDS
Pela contagem de células TCD4+ (classificação imunológiaca) classifica-se em 1,2 e 3 
Categoria 1: possui contagem de células TCD4+ maior ou igual a 500/mm³ 
Categoria 2: possui contagem de células TCD4+ de 200 a 499/mm³
Categoria 3: possui contagem de células TCD4+ menor que 200/mm³
Trata-se C1, C2 e C3 e A3 e B3 devido a baixa contagem de células TCD4+ nestes, o que significa que podem desenvolver uma doença definidora de AIDS em breve
B2 está entrando no critério para tratamento (pré-AIDS) – deve ser acompanhado cuidadosamente
Paciente B2 que começa a despencar o número de células TCD4+ começa o tratamento, a não ser que seja um paciente usuário de drogas ou que certamente não vai aderir ao tratamento.
O coquetel não cura, apenas controla a replicação viral.
O paciente não deve ser tratado no inicio, e caso isso ocorra, o HIV desenvolve resistência às drogas utilizadas.
Estrutura do HIV
Família Retroviridae: material genético de RNA que faz transcrição reversa a DNA quando entra na célula
Na clínica, classificado como Lentiviridae, pois causam infecção progressiva/lenta que leva ao óbito somente após anos de infecção.
O HIV é um retrovírus porque seu material genético é RNA de duas fitas.
Assim que infecta uma célula do hospedeiro, a fita de RNA é imediatamente transcrita em DNA.
O capsídeo do HIV é formado por proteínas com pesos moleculares diferentes 
p24: capsídeo proiteico
p17: matriz proteica
Há dois capsídeos protegendo as duas fitas de RNA. O mais interno formado por p24 e o mais externo e maior formado por p17.
Junto com o RNA há enzimas que fornecem a maquinaria necessária para que se transforme RNA em DNA e enzimas que possam incorporar o DNA transcrito ao DNA do hospedeiro.
Externamente, o HIV possui um envelope formado por bicamada de fosfolipídeos, ‘roubados’ da mebrana plasmática da célula hospedeira, pois o vírus brota.
Há glicoproteínas inseridas no envelope e que pertencem ao vírus. A parte mais externa é a gp120 e a mais interna gp41 (ancora gp120), ambas utilizadas para infectar a célula do hospedeiro.
A gp120 é o antígeno viral usado para aderir à célula alvo (linfócitos TCD4+, monócitos, macrófagos). A gp120 se liga aos receptores, permitindo que o envelope e os capsídeos se abram, e o material genético do HIV seja lançado no citoplasma. 
Organização genômica
Todos os retrovírus têm uma sequencia gag¹, uma pol² e uma env³
¹Gag: codifica o capsídeo e as proteínas que protegem o RNA viral
²Pol: codifica a transcriptase reversa e outras proteases necessárias para a replicação
³Env: codifica as glicoproteínas como gp41 e gp120, usadas para invadir a célula alvo
Há também um conjunto de genes que não vão codificar proteínas estruturais, mas sim proteínas acessórias e reguladores, conferindo ao vírus uma capacidade intensa de replicação.
Flanqueando os terminais 5’ e 3’, há uma sequencia LTR (repetidos terminais longos). Graças a essas regiões, o DNA viral pode se inserir em qualquer área do genoma humano (ao acaso). Nas regiões LTR há promotores cujos transativadores são os mesmo que ativam TCD4+: NFAT, NF-kB e complexo AP1. Toda vez que uma célula T é estimulada por uma APC a proliferar, ocorre transcrição do DNA viral.
Transmissão do HIV no hospedeiro
A culpada pela transmissão do HIV é a célula dendrítica.
Ao se ligar com o vírus, a DC retrai o pseudópode, que expõe constitutivamente para a luz do órgão, e se dirige para o MALT (órgão linfoide secundário mais próximo).
A DC leva o vírus intacto, pois este se liga a um receptor que não medeia destruição. Dessa forma, a APC doa diretamente o vírus para a célula TCD4+ que será plenamente infectada.
DC-SIGN: molécula de adesão (liga açúcar – lecitina). É importante para manter o pseudópodes da DC na parte apical entre as células epiteliais da mucosa. O gp120 se liga ao DC-SIGN, a DC retrai o pseudópodes e vai para o santuário.
DC-SIGN não medeiafagocitose nem destruição
O vírus também penetra por células M e são reconhecidos por outras DCs via TLR.
O HIV humano precisa de 2 receptores para que possa entrar na célula
Molécula CD4
Receptores para quimiocinas (citocinas que induzem atração) – CXCR4 ou CCR5
O HIV adere à célula hospedeira por meio da gp120. A gp41 é usada para perfurar a membrana.
A gp120 se liga ao CD4, se desgruda e surge uma área por mudança conformacional para a ligação de um co-receptor que, na verdade, é um receptor de quimiocinas. 
HIV possui duas cepas: as T-trópicas que infectam células T e as M-trópicas que infectam monócitos e macrófagos
Macrófagos e monócitos expressam CD4 em baixíssima quantidade
Receptor de CXCR4 – cepa que infecta células T.
Receptor CCR5 – cepa que infecta monócitos e macrófagos.
O vírus entra em monócitos e macrófagos, levando a distúrbios funcionais, mas não levando à morte. Essas células são infectáveis, mas não são destruídas facilmente.
TCD4+ é mais sensível à invasão
Células T virgem ou T de memória central expressam só CXCR4
Uma T ativada deixa de expressar R4 e passa a expressar R5
Células T do MALT são ativadas - o MALT é um ambiente de ativação constitutiva, pois há constante translocação de antígenos para manutenção da memória imunológica. Mucosa vaginal, tonsila palatina – não são ambientes estéreis.
Células da mucosa onde o HIV entra não são R4, são R5 e serão infectadas por cepas M que são responsáveis por iniciar a infecção via mucosa. As cepas T-trópicas são produzidas apenas na AIDS.
Em transmissão parenteral, a cepa M continua sendo responsável por iniciar a infecção visto que o vírus, para se replicar, precisa de nucleotídeos (traz fita de RNA + enzimas, principalmente a trancriptase reversa que utiliza nucleotídeos humanos) e as células T ativadas em proliferação são as células capazes de fornecer reserva de nucleotídeos. Logo, o vírus entra em células com receptor R4 (não ativadas), mas não se replica, pois não há transcrição reversa do RNA em DNA.
Mesmo em transmissão parenteral, o vírus se direciona para o MALT para replicação, pois só o fará em locais onde houver ativação.
Fase 1: aderência da partícula viral à célula.
A integrasse do HIV permite que o DNA pró-viral possa se inserir no DNA humano em qualquer cromossomo.
Região LTR: promotores e amplificadores/intensificadores para a transcrição/inserção do DNA do HIV
Facilitam a inserção do DNA viral no DNA humano
A endonuclease de fita dupla de vírus precisa dessas regiões
Dependendo do local de inserção do DNA viral, a infecção pode ser abortada
O HIV germina da célula, levando sempre consigo uma parte da membrana citoplasmática.
Ciclo de Replicação do HIV
Infecção pelo HIV através da ligação gp120 + CD4 +CxCR4/CCR5
No citoplasma: transcrição reversa de fitas de DNA complementares ao RNA viral pela transcriptase reversa
No núcleo: inserção do DNA pró-viral ao DNA da célula hospedeira (integrasse do HIV)
Ativação celular, ativação de sítios promotores no LTR pelo NF-kB, transcrição de cópias do RNA viral (RNA polimerase humana), síntese de proteínas e glicoproteínas virais, bem como cópias íntegras do RNA genômico do HIV.
Por fim, empacotamento do RNA viral seguido de brotamento da célula hospedeira (ciclo lisogênico, não lítico).
Disseminação da infecção de novas células
Diagnóstico laboratorial
O teste realizado é o sorológico
2 ELISA + 1 Westernblot (p24, gp 41, gp120 e gp160)
Em caso de 1 ELISA positivo, o paciente é chamado novamente e se realiza 1ELISA novemente, e se der positivo confirma-se com o padrão ouro Westernblot.
ELISA: plaquinha com antígenos do vírus para verificar a presença de anticorpos no sangue colhido do paciente ( o objetivo é dosar anticorpos).
Doença definidora de AIDS + 1 evidência sorológica (1 ELISA)
Pneumocistose, neurotoxoplasmose, candidíase orofaringeana.
Se o primeiro ELISA realizado der negativo, considera-se o paciente soronegativo.
Se as duas amostras coletadas forem indeterminadas, o paciente é considerado soronegativo.
Para diagnóstico de neonatos, jamais se utiliza ELISA. O teste vai ser positivo, pois a mãe passa IgGs através da placenta. Utiliza-se células T (que serão rompidas com detergente) da própria criança e pesquisa-se DNA do vírus HIV.
A técnica utilizada é o PCR-DNA
Utiliza primers específicos para Gag e Env. Se der positivo, o neonato está infectado.
O PCR-RNA é ineficaz, pois partículas virais podem passar da mãe para o filho
Acompanhamento laboratorial (realizado a cada 4 meses)
Antigenemia para p24, PCR-RNA (carga viral)
Carga viral: número de cópias de RNA/ml de sangue; partícula viral livre no sangue periférico
Na clinica, antigenemia não é mais feita
Marcadores laboratoriais da infecção pelo HIV
Contagem de células TCD4+
Relação entre células TCD4+/TCD8+ (normal é 2:1)
Ensaio de proliferação com PBM desafiadas com diferentes antígenos e testes de avaliação da imunidade celular (PPD, antígenos de cândida)
Aspectos Clínicos
Fase aguda
Aparece entre 7 e 14 dias
Denuncia alta viremia e intensa replicação e disseminação do vírus, que se assemelha a uma gripe muito fraca com febre baixa, faringoamidalite, cefaleia, linfadenopatia, rash cutâneo (raro), mas não se estende por muito tempo.
Síndrome da soroconversão (Flu-like ou mononucleose-like)
Quando apresenta sinais e sintomas e começa a soroconverter
A maioria dos pacientes não apresenta nenhum sintoma relevante
Logo de início há uma resposta imune protetora, mas em algum momento o organismo perde a batalha contra o patógeno
Resposta Imune Protetora contra HIV
A resposta imune específica mediada contra vírus depende de Th1 (RIC) por ação de IL-12 que induz diferenciação de Th0 em Th1.
Th1 produz principalmente duas citocinas: IFN-gama e IL-2. 
IFN-gama é responsável por aumentar o poder microbicida dos fagócitos, além do auxílio para B, induzindo o plasmócito a secretar IgG1 e IgG3. 
IL-2 estimula a ativação de TCD8+ a CTL
O que há de diferente em HIV é N-CTL. O vírus HIV tem tropismo para monócitos, macrófagos e TCD4+. Uma CTL desregulada, então, é um fator que leva para a AIDS por destruir as células que comandam a resposta imune (TCD4+). 
Os anticorpos opsonizantes se ligam à gp120 e gp41
A resposta imune, ao destruir as a célula infectada, destrói a célula que comanda toda a resposta imune, de modo que esta se torna infecaz
Os indivíduos chamados de progressores lentos mantêm majoritariamente a ativação por Th1 de TCD8+ a N-CTL que, ao invés de granzimas e perforinas, produz fatores solúveis (CAF – fator anti-viral produzido por TCD8+) que impedem a replicação viral sem alterar o funcionamento da célula infectada. 
Imunologia do Progressor Lento ou Não Progressor 
Deleção ou mutação no CCR5 – nunca se infecta
São indivíduos refratários à infecção
A mutação/deleção do gene não possuem efeitos na inflamação, pois a família de receptores para citocinas é grande, não se restringindo ao CCR5.
Tipo de HLA (B-27)
Progressão lenta
Esse HLA é extremamente promíscuo
O indivíduo consegue apresentar os antígenos do vírus mesmo após as várias mutações virais (mutações pontuais dos seus peptídeos)
Os indivíduos que possuem HLA-B27 têm muita chance de desenvolver doenças auto-imunes (alelo relacionado à psoríase)
Contagem de célula dendrítica plasmocitóide – 10 células/μL
Produção de CAF por células TCD8+ citotóxicas
Fatores solúveis – fator antiviral produzido por células TCD8+
Quando em contato com a APC e após reconhecimento do epítopo por TCR, pequena parte se torna CTL e a maioria se torna N-CTL
CAF se liga à CAFR na TCD4+ que ativa STAT-1 (2º mensageiro que vai até o núcleo) que se liga aos LTR inibindo a transcrição do vírus.
Receptor de CAF (CAFR) não é expresso constitutivamente
A célula TCD4+ continua infectada, mas os LTR´s estão inacessíveis para o NF-Kb
Pessoas que têm inflamações recorrentes aceleram a ida para AIDS (aumenta NF-kB, aumentando a replicação viral). Além disso, excesso de inflamação danifica as células produtorasde CAF.
 O paciente está infectado, mas produz nada ou quase nada de partícula viral
O receptor CAF ocorre principalmente em quem expressa o HLA-B-27
Para que TCD8+ seja produtora de CAF, há necessidade da apresentação de determinados peptídeos sem excesso de inflamação, proporcionado pelo HLA-B7 
O receptor CAF só é expresso em células ativadas
A principal CD que ativa TCD8+ é plasmocitóide. Quanto maior seu número, maior a ativação de N-CTL
Maior produção de anticorpos neutralizandtes
Produção de quimiocinas que bloqueiam co-receptores
Produção das próprias quimiocinas em alta quantidade
SDF1 – quimiocina que liga R4
Rantes
O HIV pode ser prejudicado devido à baixa disponibilidade de co-recpetores que possuem maior afinidade pelo receptor
Não se pode dar citocinas para competir por receptores ao paciente infectado, pois elas são pró-inflamatórias e aceleram a ida para AIDS.
Infecção com vírus atenuado – com baixa virulência (excessão)
Por que o HIV não é destruído pelo SI na maioria dos pacientes infectados?
Por causa das mutações constantes e devido ao fato de o SI e o coquetel exercerem uma pressão seletiva sobre os diferentes isolados de HIV.
As mutações frequentes são mais notadas nos pacientes com sistema imune bom, evidenciando a cepa minoritária que surge após a pressão seletiva.
Progressão para a AIDS
Fatores que aceleram a ida para AIDS
Tabagismo
Etilismo
Idade
Obesidade
Malária
Hepatite C
Dentro do SNC, a área que sofre mais replicação viral é a área límbica, podendo haver sintomatologia psiquiátrica na pré-AIDS.
Desordens Imunológicas no Paciente HIV+
¹Mecanismos diretos (célula infectada)
Dano à membrana celular, porque o vírus brota causando dano e necrose. Quando a germinação é muito intensa, não há tempo para reparar a membrana plasmática
Aumento da expressão das proteínas Bim e bax que são pró-apoptóticas, reduzindo a meia vida da célula. 
Semelhante ao efeito autócrino do INF-1
Redução da expressão de proteínas Bcl-2 (anti-apoptótica – inativa caspases)
Ação imune na célula infectada
Anticorpos não são protetores: formam MAC pela via clássica, matando TCD4+
Forte resposta NK pela via clássica também não é protetora – mata TCD4+
Ação de KIR/KAR e ADCC (NK)
²Mecanismos indiretos (células não infectadas)
Uma célula infectada expressa gp120 e gp41 na membrana, pois o envelope viral se funde à MP.
Gp120 não está covalentemente ligada à gp41, de modo que se solta com facilidade caso o vírus não brote logo. É comum achar altos títulos de gp120.
Gp41 fica inserida na membrana
Gp120 pode se desprender e se tornar solúvel (sGp120) 
Induz anergia/apoptose nas células TCD4+ e nas células dendríticas plasmocitóides (importantes na produção de CAF).
Se liga ao CD4 e ao co-receptor de uma célula não infectada – essa ligação leva a um sub-primeiro sinal, levando à anergia
Toda célula anérgica vive pouco, podendo sofrer apoptose
A Nef é uma proteína não-estrutural do HIV
É sintetizada pela célula infectada para aumentar a replicação viral
Pode ser dosada no sangue do paciente
Reduz a expressão de HLA-A e HLA-B (MHCI clássica) e CD1 (antígenos timo-independentes)
Ao reduzir a expressão de HLA-A e B, reduz a apresentação de seus peptídeos para TCD8+
Ao reduzir CD1 diminui a apresentação para linfócitos T primitivos
Aumenta a expressão de HLE-E, que também é expresso no útero (na placenta) induzindo T regulatória para evitar a rejeição do feto pela mãe. Isso reduz a resposta imune protetora, pois Treg vai inibir Th1, permitindo que o vírus permaneça mais tempo no organismo.
Além disso, inibe a função da NK, que entende que a biologia da célula está preservada e o KIR é ativando, não havendo morte da célula (não libera granzimas e perforinas).
A sTat é uma proteína transativadora (não é estrutural) presente no genoma do HIV para aumentar sua infectividade.
A célula infectada pelo HIV secreta Tat
Tat inibe a secreção de IL-12 (importante para diferenciar Th0 em Th1) e INF-alfa pelas mDC e pDC respectivamente.
A célula infectada secreta gp41 (sgp41)
Aumenta a expressão de NKp44L nas células TCD4+
NKp44L é um KIR, geralmente expresso nas células NK
Quando TCD4+ que possui um KIR reconhece MHCI presente em todas as células do corpo, ela é inibida e não pode realizar suas funções.
Cauda de citoplasmática de KIR possui ITIMS que inibem as funções celulares
Os principais mecanismos que levam à AIDS são decorrentes de distúrbios em células não infectadas
Ativação Imune Crônica e As Desordens Imunológicas nos Pacientes Infectados por HIV-1
Perda precoce das células TCD4+ HIV-1 específicas
Após sair da fase aguda, o paciente já quase não possui essas células
Ao se direcionarem para o santuário apresentar peptídeos a TCD4+, as DCs levam consigo os vírus HIV (também são infectáveis por HIV). A DC está inflamada e apresenta B7, e a célula TCD4+ específica para os peptídeos do HIV possui CD28. A ativação de TCD4+ leva à secreção de IL-2. A célula dendrítica sob estímulo de IL-2 (ativa DC), irá favorecer a replicação viral. A célula infectada majoritariamente pelo vírus será a célula TCD4+ que está fazendo sinapse imunológica com a DC, ou seja, células TCD4 HIV-1 específicas.
Células TCD4+ e TCD8+ que fazem sinapse com a ADC são HIV-1 específicas
O HIV adere a CD4 e a R5, invadem e infecatam as TCD4+ que estão proliferando devido ao estímulo de IL-2.
As células TCD8+ HIV-1 específicas ativadas pela DC matarão as TCD4+ ativadas e infectadas.
Aumento na produção de IL-1, IL-6, IFN-gama e TNF-alfa devido à ativação imune crônica à qual o paciente é submetido
Aumenta a frequência de células T CD4+ CCR5+ CD69+ (marcador de ativação) e favorece a replicação viral
O paciente produz altos níveis de citocinas inflamatórias devido aos vários e exaustivos processos inflamatórios aos quais é submetido. O acúmulo dessas citocinas pró-inflamatórias durante os anos de curso da doença promove o aumento de CCR5 (favorece a troca de CXCR4 para CCR5) em células TCD4+ (não HIV-1 específicas), facilitando a replicação viral. 
Redução na frequência de células T produtoras de IL-2 e deficiência na sinalização via IL-2R (CD25)
Durante o curso da doença, há redução da produção de citocinas – principal constituinte do sistema imune. Há perda da capacidade de produção de certas citocinas.
A primeira a ser perdida é a IL-2. Na falta de IL-2, IL-15 pode induzir proliferação de linfócitos T e a ativação de TCD8+ em CTL
A Treg, responsável por evitar excesso de inflamação, expressa constitutivamente CD25 (IL-2R) e precisa de IL-2 para realizar suas funções regulatórias. Logo, a redução da capacidade de sintetizar IL-2 afeta as funções de Treg, e o paciente torna-se cada vez mais pró-inflamatório. O HIV também reduz a capacidade da célula expressar CD25.
Redução da frequência de células pDC e NKT CD4+ CD62L+ (T primitivas)
Redução da frequência de células T virgens e de memória central	
Excesso de citocinas ativam T virgens e faz com que células de memória central se tornem efetoras
Acarreta perda da memória central a outros patógenos e perda da capacidade de montar uma resposta a novos patógenos
Aumento da frequência de célula T clássica que expressa molécula Faz, PD1, CTLA-4 e Tim-3
Células TCD4+ não infectadas, cronicamente ativadas pelo estado inflamatório levando à apoptose
Redução das células Th17, que é o segundo fenótipo perdido
Infecção das células Treg
Prejuízo funcional da TCD8+
Redução do número de TCD4+
Sem o auxilio das Thelpers, há diminuição do conteúdo de perforina dos grânulos intracitoplasmáticos
Tat, Nef e Vpu secretadas pelas células infectadas reduzem, em células infectadas, a expressão de MHCI, impossibilitando o reconhecimento pelas TCD8+
Frequência elevada de células TCD8+ CD28- CD38+ HLA-DR+ CD62L- CD45RO+ devido ao excesso de citocinas inflamatórias e a consequente ativação crônica. Causa AICD (morte celular induzida pro ativação) mediada por Fas.
CD28-: ausência do receptor para família B7 (2º sinal)
CD62L-: ausência de L-selectina(rolling, parada, diapedese)
CD38+: stress crônico
Diminuição da expressão de CCR7, impedindo que TCD8+ volte aos gânglios para receber sinais de sobrevivência
Expressão anormal de KIR pelas TCD8+
Alterações em outros componentes do SI
Células B: ativação policlonal
Gp120 funciona como superantígenos
Hipergamaglobulinemia
Aumento exarcebado de IgE total inespecífico (Th2 é o único fenótipo que fica no corpo humano)
Exarcebação da produção de IL-6 e TNF-alfa pelas células do sistema imune
Neutrófilo
Redução dos componentes microbicidas não oxidativos – redução funcional
NK
Diminuição da capacidade de reconhecer a célula infectada
Redução da expressão de CD16 (FC-gamaR)
SFM ( Sistema Fagocitário Mononuclear)
Boa replicabilidade do vírus com poucos efeitos citopáticos (reservatório) 
Aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias
Redução da expressão de MHCII
Redução da expressão de FcR e complemento (opsoninas)
Anormalidade na produção de radicais livres do oxigênio
A presença crônica dos antígenos virais induz a produção de grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias no hospedeiro (IFN-gama, TNF-alfa, IL-1 e IL-6), o que acaba por esgotar a resposta Th1/Th17 e Treg. No entanto a reposta da imunidade natural continua, embora de maneira precária, com acumulo de Tregs disfuncionais.
Fonte das citocinas pró-inflamatórias
Dosagem de LPS em indivíduos na fase crônica x AIDS indica que, de alguma forma, o LPS passa ao sangue periférico em indivíduos que evoluem para AIDS, existindo uma relação direta entre os níveis de LPS no sangue periférico nos pacientes, nível de citocinas inflamatórias, nível de TCD8+ disfuncionais e uma relação inversa dos níveis do LPS e a capacidade de o paciente reconstituir os níveis de TCD4+ segundo a TARV.
Via Natural de Infecção pelo HIV: Mucosas
HIV replica melhor nos MALT, onde há mais células ativadas – 1º foco de replicação viral
mDC dão carona pelo DC-SIGN até o santuário
Há perda dramática de células TCD4+ CCR5+, NK, e Tregs
Colapso das barreiras imunes e danos aos eritrócitos
Aumenta do translocação bacteriana – redução de IgA na mucosa e redução de Th1/Th17 nas submucosas
Aumento de PAMPs (LPS, bDNA) – SIRS, causada por PAMPs
Aumento das citocinas inflamatórias
Todo o quadro descrito acima leva aos seguintes fatores, que aumentam a replicação viral
Aumento dos hormônios de stress (cortisol e catecolaminas)
Redução da timopoiese (em jovens)
Redução de Treg
Aumento de T Fas + PD1 + CTLA-4 + Tim3
Aumento de T CD38+ CCRE+
Aumento de T CD27 – CD57+
HIV inibe imunidade natural
Fenótipo Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, TGF-beta) mão propicia replicação do HIV – não é um fenótipo pró-inflamatório
Crianças com infecção fetal nascem com TCD8+ infectadas também, pois HIV infecta T duplo-positiva (CD4+ CD8+) durante a ontogênese..
Aspectos clínicos da AIDS
Sinais e sintomas específicos
Febre de origem obscura
Perda ponderal significativa
Astenia, alopecia, onicomicoses, pele ressecada, dermatite, pera de massa muscular, anemia, diarreia crônica, anorexia
Doenças oportunistas
Candidíase orofaringeana 
Herpes zoster disseminada
Protozooses e helmintos
Criptosporidiose
Isosporíase
Toxoplasmose – pneumonia, SNC, ocular
Pneumocistose
Doenças fúngicas
Criptococose
Candidíase – orofaringeana, traqueal, pulmonar
Paracoccidioidomicose disseminada
Histoplasmose disseminada
Doenças bacterianas
Nocardiose – pneumonia, meningite, disseminada
Salmonelose disseminada
Micobacteriose – TB extrapulomar, M. avium disseminada ou extrapulonar
Viroses
Herpes simples – disseminada, mucocutanea 
Herpes zoster disseminada
Citomegalovírus – pulomar, intertinal SNC
Neoplasias
Sarcoma de Kaposi (SK) – HV8
Linfomas
Carcinoma de colo de útero (HPV)
Terapia Antirretroviral
Mecanismo de ação dos ARV
Inibidor da transcriptase reversa nucleotídeos ou nucleosídeos (iTRN): zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, tenofovir
Inibidor da transcritpase reversa não-nucleosídeos (iTRNN): nevirapina, efavirenz, etravirina
Inibidor da protease (iP) – inibe a enzima que gera os capsídeos: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir
Inibidor da integrasse – inibe a inserção do DNA viral: raltegravir
Inibidor de fusão: efurtivide
Inibidor de co-receptor: maraviroc
Seguimento clínico
CD4 e carga viral: 
CD4 < 200 – tratamento (HART) + profilaxia para infecções oportunistas
CD4 200-350 – faixa ideal para início do tratamento
Qualquer CD4 – tratamento obrigatório em caso de doença oportunista
Falha terapêutica
Virológica: carga viral aumenta 3 vezes de um exame para outra
Imunológica: níveis de CD4+ de um exame para outro caem 25%
Falha clinica: doença oportunista mesmo quando o paciente está em TARV regular
Necessidade de mudar o esquema, porém antes deve-se pesquisar possíveis razões para aumento da imunossupressão como estresse, processo inflamatório, vacinas que aumentam a carga viral por aumentar a tríade (induz NF-kB, liga LTR levando à replicação viral).
Reconstituição imunológica em pacientes com AIDS submetidos a TARV
Aumento de células TCD4+ periféricas 
Aumento de Tnaives (TRECS+) e T de memoria central
Redução de marcadores de ativação celular
OBS: Síndrome da reconstituição imune – o individuo já era portador, mas não tinha competência para responder ao antígeno. Ocorre nas primeiras 4 a 5 semanas de TARV, quando os níveis de TCD4+ começam a aumentar.
TARV + imunoterapias adjuvantes
IL-2 : reduz inflamação, contra doenças infectocontagiosas
IL-7: aumenta a timopoiese e a vida das células
GH: estimula crescimento celular
Transplante tímico: não é feito
Transplante de medula óssea: doador - geneticamente progressor lento
Vacinação contra doenças infectocontagiosas