Resumo - regeneração, Cicatrização e Fibrose

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Regeneração, cicatrização e fibrose
Resumo – Patologia geral
Robbins
 Definições
 Os mecanismos da regeneração e cicatrização serão discutidos posteriormente neste 
capítulo, porém é importante logo de início estabelecer algumas distinções principais entre esses 
processos e tornar-se familiarizado com os termos utilizados para descrevê-los.
− A regeneração refere-se ao crescimento de células e tecidos para substituir estruturas 
perdidas, como, e.g., o crescimento de um membro amputado nos anfíbios. Nos mamíferos, 
todos os órgãos e tecidos complexos raramente se regeneram após a cicatrização, e o termo é 
aplicado, em geral, a certos processos, como crescimento do fígado e do rim após, 
respectivamente, hepatectomia parcial e nefrectomia uni-lateral. Esses processos consistem 
em crescimento compensatório em vez de regeneração verdadeira. Sem levar isso em 
consideração, o termo regeneração é bem-estabelecido e é utilizado por todo este livro. Os 
tecidos com alta capacidade proliferativa, como o sistema hematopoético, os epitélios 
cutâneos e o trato gastrintestinal, renovam-se continuamente e podem regenerar-se após uma 
lesão, enquanto as células-tronco desses tecidos não forem destruídas.
− A cicatrização é, em geral, uma resposta tecidual (1) a um ferimento (comumente na pele), 
(2) aos processos inflamatórios nos órgãos internos, ou (3) á necrose celular em órgãos 
incapazes de regeneração. Nessa definição abrangente, também devem-se incluir condições 
como a aterosclerose, considerada uma tentativa de cicatrização á lesão da parede arterial. A 
cicatrização consiste, variavelmente, em dois processos distintos: regeneração e deposição 
de tecido fibroso, ou formação cicatricial. Os ferimentos superficiais, como um ferimento 
cutâneo que somente danifica o epitélio, podem cicatrizar por regeneração epitelial. Os 
ferimentos cutâneos incisionais e excisionais que danificam a derme cicatrizam através da 
formação de uma cicatriz de colágeno. A cicatrização também ocorre no miocárdio após a 
infartação, pois o tecido original não é reconstituído, sendo substituído por colágeno. As 
condições inflamatórias da pleura, do peritônio e do pericárdio, com frequência, cicatrizam 
através da formação cicatricial, criando aderências entre as camadas visceral e parietal 
desses tecidos. O desenvolvimento de uma cicatriz fibrosa e densa no pericárdio pode levar 
a uma condição grave denominada pericardite constritiva, discutida no capítulo 12. A lesão e 
a inflamação crônicas e persistentes também podem levar á cicatrização nos órgãos internos, 
como ocorre nas úlceras estomacais causadas pela infecção crônica com Helycobacter 
pylori (capítulo 17). A fibrose extensiva está presente também na cirrose hepática e em 
algumas formas de doença pulmonar induzida por carvão e sílica. Nos órgãos 
parenquimatosos, a substituição dos infiltrados inflamatórios por tecido de granulação 
(descrito posteriormente) e eventualmente fibrose, é denominado organização.
 A regeneração requer uma arquitetura de tecido conjuntivo intacto. Ao contrário, a 
cicatrização com a formação de cicatriz ocorre se a estrutura da matriz extra-celular (MEC) estiver 
danificada, causando alterações na arquitetura tecidual. Um exemplo que ilustra claramente esse 
ponto é a diferença no resultado da lesão hepática após uma única grande dose de um químico 
tóxico, como o tetracloreto de carbono (capítulo 1) ou a aplicação de doses pequenas e múltiplas de 
um componente. A lesão aguda causada por uma alta dose do produto químico mata mais que 50% 
dos hepatócitos. Todavia, é seguida pela completa regeneração, pois a lesão não danifica a 
arquitetura das fibras reticulares que constituem a estrutura dos lóbulos hepáticos. Ao contrário, as 
aplicações múltiplas de químicos em pequenas doses rompem os componentes da MEC e a 
reparação é por fibrose. As arquiteturas da MEC são essenciais á regeneração da ferida, pois elas 
fornecem a estrutura á migração celular e mantêm a polaridade celular correta á remontagem das 
estruturas de multi-camadas. Além disso, as células na MEC (fibroblastos, macrófagos e outros 
tipos de células) são a fonte de agentes que são críticos á reparação tecidual. 
 O processos de reparação são críticos á manutenção da estrutura e função normais e 
sobrevivência do organismo. A cicatrização de ferimentos cutâneos e várias outras condições 
mencionadas aqui são apenas os exemplos mais comuns de processos de reparação. Todavia, nos 
tecidos saudáveis, a reparação, na forma de regeneração ou cicatrização, ocorre após praticamente 
qualquer insulto que cause destruição tecidual. Neste capítulo, revisaremos primeiro a capacidade 
proliferativa dos tecidos e o papel das células-tronco na manutenção da homeostase tecidual. Isso é 
seguido por uma visão geral dos fatores de crescimento e mecanismos sinalizadores celulares, uma 
breve introdução ao ciclo celular e seus principais passos regulatórios, e uma discussão da 
regeneração hepática como um modelo de regeneração de órgão. Consideraremos, então, as 
interações importantes entre as células e a MEC, discutiremos cicatrização e fibrose e forneceremos 
exemplos clínicos, normais e patológicos, dessas condições.
 Controle da proliferação celular normal e tecido de crescimento
 Nos tecidos adultos, o tamanho da populações celulares é determinado pelos índices de 
proliferação, diferenciação e morte celular por apoptose. Os números aumentados podem resultar da 
proliferação aumentada ou morte celular reduzida. A apoptose é um processo fisiológico necessário 
á homeostase, mas ela também pode ser induzida por uma variedade de estímulos patológicos 
(capítulo 1). O impacto da diferenciação depende da circunstância sob a qual ela ocorre. Os 
miócitos e os neurônios são considerados células terminais diferenciadas; isto é, eles estão num 
estágio final de diferenciação e não são capazes de replicação. Em alguns tecidos adultos, como o 
fígado e o rim, as células diferenciadas são normalmente quiescentes, mas são capazes de se 
proliferarem quando necessário. Nos tecidos proliferativos, como a medula óssea e os epitélios 
multicamadas cutâneos e intestinais, as células maduras são terminalmente diferenciadas, de vida 
curta e incapazes de replicação, porém elas podem ser substituídas por novas célula que surgem das 
células-tronco. Assim, em tais tecidos há um equilíbrio homeostático entre a proliferação das 
células-tronco, sua diferenciação e morte das células maduras (diferenciadas).
 A proliferação celular pode ser estimulada por condições fisiológicas e patológicas. A 
proliferação das células endometriais sob estimulação do estrogênio durante o ciclo menstrual e a 
replicação celular da tireoide mediada por hormônios estimulantes da mesma que aumentam a 
glândula durante a gestação são exemplos de proliferação fisiológica. Muitas condições patológicas, 
como lesão, morte celular e alterações mecânicas dos tecidos, também estimulam a proliferação 
celular. Os estímulos fisiológicos podem tornar-se excessivos, criando condições patológicas, como 
a hiperplasia prostática nodular resultante da estimulação da diidrotestorenoa (capítulo 21) e o 
desenvolvimento de bócios nodulares na tireoide, como consequência dos níveis séricos elevados 
do seu hormônio estimulante (capítula 24). A proliferação celular é amplamente controlada por 
sinais (solúveis ou contato-dependentes) e micro-ambientes que estimulam ou inibem a proliferação 
celular. Um excesso de estimulantes ou uma deficiência de inibidores leva ao crescimento final e, 
no caso de câncer, crescimento descontrolado. Ainda que o crescimento aceleradopossa ser obtido 
pelo encurtamento do ciclo celular, o mecanismo de crescimento mais importante é a conversão das 
células restantes ou quiescentes em células proliferativas, fazendo-as entrar no ciclo celular. O 
recrutamento das células quiescentes no ciclo e a progressão do ciclo celular requerem sinais 
estimulantes para sobrepujar a inibição fisiológica da proliferação celular.
 
 Mecanismos de regeneração tecidual
 Os anfíbios de urodele, como a salamandra, podem regenerar caudas, membros, lentes, 
retina, mandíbula e até mesmo uma grande porção do coração. Essa notável capacidade 
regenerativa foi atribuída a dois fatores principais: (1) a capacidade das células quiescentes, como o 
miotubos cardíacos, para reentrarem no ciclo celular, e (2) a diferenciação eficiente das células-
tronco na área da lesão. Tal capacidade de regeneração de todo o tecido e de órgãos foi perdida nos 
mamíferos. Os processos que são referidos como regeneração em órgãos de mamíferos, na maioria, 
são realmente processos de crescimento compensatório que envolve a hipertrofia e a hiperplasia 
celular. Eles restauram a capacidade funcional de um órgão sem reconstituir necessariamente sua 
anatomia original. A inadequabilidade da regeneração verdadeira em mamíferos tem sido atribuída á 
rápida resposta fibro-proliferativa e formação de cicatriz após o ferimento.
 Nesta seção, escolhemos a regeneração hepática para ilustrar os mecanismos de hiperplasia 
compensatória, pois esse processo foi estudo em detalhes e tem aspectos biológicos e clínicos 
importantes. Outros órgãos, incluindo o rim, pâncreas, glândulas adrenais, tireoide e pulmões de 
animais muito jovens, são capazes também de crescimento compensatório, ainda que exibam isso 
de forma menos dramática que no fígado. Devido aos novos néfrons não poderem ser gerados no 
rim adulto, o crescimento do rim contra-lateral após nefrectomia uni-lateral envolve a hipertrofia do 
néfron e alguma replicação das células tubulares proximais. O pâncreas tem uma capacidade 
limitada para regenerar seus componentes exócrinos e ilhotas. A regeneração das células beta-
pancreáticas envolve a diferenciação das célula-tronco ou a trans-diferenciação das células 
pancreáticas ductais. Ao contrário, a regeneração do fígado após hepatectomia parcial envolve a 
replicação de células maduras sem a participação de células-tronco.
 Matriz extra-celular (MEC) e interações da matriz celular
 Nas seções anteriores, examinamos alguns dos aspectos importantes da sinalização induzida 
por fator de crescimento e proliferação celular. A célula cresce, movimenta-se e diferencia-se em 
contato íntimo com macro-moléculas fora da célula que constituem a MEC. Há uma evidência 
assoberbante nessas funções celulares. Esta seção discute aqueles aspectos da estrutura e função da 
MEC mais relevantes á regeneração, cicatrização e fibrose.
 A MEC é secretada localmente e agrupa-se numa rede nos espaços em torno das células. Ela 
forma uma proporção significativa do volume de qualquer tecido. A MEC tem muitas funções. Por 
exemplo, as proteínas da matriz sequestram água, que fornece a turgência dos tecidos moles e 
minerais, que dão rigidez aos tecidos esqueléticos. Elas atuam também como um reservatório de 
fatores de crescimento, controlando a proliferação celular. A MEC é importante para as interações 
célula a célula e fornece um substrato ás células para aderirem, migrarem e proliferarem, 
modulando diretamente a forma e funções celulares. A síntese e degradação de MEC acompanham a 
morfogênese, a cicatrização de ferimentos e os processos fibróticos crônicos, bem como a invasão 
tumoral e as metástases.
 Três grupos de macromoléculas, que estão, com frequência, associadas fisicamente, 
constituem a MEC: (1) proteínas estruturais e fibrosas, como os colágenos e as elastinas; (2) um 
grupo diverso de glicoproteínas adesivas; e (3) proteoglicanas e ácido hialurônico. Essas 
macromoléculas estão presentes nas junções inter-celulares e superfícies celulares e podem agrupar-
se em duas organizações gerais: matriz intersticial e membrana basal (MB). A matriz intersticial 
está presente nos espaços entre as células epiteliais, endoteliais e dos músculos lisos no tecido 
conjuntivo. Ela consiste em colágeno fibrilar e não-fibrilar, elastina, fibronectina, proteoglicanas, 
hialuronato e outros componentes. As membranas basais são basais são produzida por células 
epiteliais e mesenquimáticas e estão intimamente associadas á superfície celular. Elas consistem 
numa rede de colágeno não-fibrilar amorfo (a maioria do tipo IV), laminina, sulfato de heparan, 
proteoglicanas, e outras glicoproteínas
 Reparação por cicatrização, formação de cicatriz e fibrose
 Como temos visto, a regeneração envolve a restituição dos componentes teciduais idênticos 
áqueles removidos ou destruídos. Ao contrário, a cicatrização é uma resposta fibro-proliferativa que 
“remenda” em vez de restaurar um tecido. É um fenômeno complexo, porém ordenado, que 
envolve um número de processos:
− Indução de um processo inflamatório em resposta á lesão inicial, com remoção de tecido 
danificado ou morto.
− Proliferação e migração de células teciduais parenquimatosas e conjuntivas
− Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e tecidos de granulação
− Síntese de proteínas da MEC e deposição de colágeno
− Remodelação tecidual
− Contração da ferida
− Aquisição de resistência da ferida
 Nem todos esses eventos ocorrem em toda reação de reparação. O processo de reparação é 
influenciado por muitos fatores, incluindo:
− O ambiente tecidual e a extensão do dano tecidual
− A intensidade e duração do estímulo
− Condições que inibem a reparação, como a presença de corpos estranhos ou oferta sanguínea 
inadequada
− Várias doenças que inibem a reparação (diabetes, em particular) e tratamento com esteroides
 Sem levar em consideração esses fatores, o processo de reparação tecidual tem alguns 
aspectos gerais básicos. Resumiremos primeiramente esses aspectos e então discutiremos os 
componente do processo de reparação.
− O objetivo do processo de reparação é restaurar o tecido a seu estado original. A reação 
inflamatória iniciada pela lesão contém o dano, elimina o estímulo nocivo, remove o tecido 
lesionado e inicia a deposição dos componentes da MEC na área da lesão.
− Alguns tecidos podem ser completamente reconstituídos após a lesão, como o reparo ósseo 
após uma fratura ou regeneração da superfície epitelial num ferimento cutâneo. Aos tecidos 
que são incapazes de regeneração, o reparo é realizado pela deposição de tecido conjuntivo, 
produzindo uma cicatriz. Esse termo é utilizado com mais frequência em conexão á 
cicatrização de ferida na pele, porém é também utilizado para descrever a substituição de 
células parenquimatosas pelo tecido conjuntivo, como no coração após infarto cardíaco. 
− Se o dano persistir, a inflamação torna-se crônica e o dano e a reparação teciduais podem 
ocorrer concomitantemente. A deposição de tecido conjuntivo nessas condições é referida 
geralmente como fibrose. No sentido mais amplo, o termo fibrose aplica-se a qualquer 
deposição anormal de tecido conjuntivo, sem levar em consideração a causa.
 A reparação começa no início da inflamação. Algumas vezes, logo após as 24 horas após a 
lesão, se a resolução não ocorreu, os fibroblastos e as células endoteliais vasculares começam a 
proliferação para formar um tipo especializado de tecido que é o indicador da cicatrização, 
denominado tecido de granulação. O termo deriva de sua aparência rósea, lisa, granular na 
superfície das feridas, porém são os seus aspectos histológicos que são característicos: a formação 
de pequenose novos vasos sanguíneos (angiogênese) e a proliferação de fibroblastos. Esses novos 
vasos permitem a passagem de proteínas e células vermelhas para dentro do espaço extra-vascular. 
Assim, o novo tecido de granulação é, com frequência, edemaciado. Discutiremos a seguir os 
mecanismos da angiogênese e a formação da cicatriz, os principais componentes do processo da 
cicatrização.
 Cicatrização de ferida cutânea
 Discutimos a cicatrização da ferida cutânea na pele para ilustrar os princípios gerais da 
reparação que se aplicam á maioria dos tecidos. Anda que a maioria das lesões cutâneas cicatrize 
eficientemente, o produto final pode não ser funcionalmente perfeito. Os anexos epidérmicos não se 
regeneram e mantêm uma cicatriz de tecido conjuntivo em lugar da rede mecanicamente eficiente 
de colágeno na derme não-ferida. Em feridas muito superficiais, o epitélio é reconstituído e pode 
haver pouca formação cicatricial. Em contraste marcado com a cicatrização da ferida em adultos, as 
feridas cutâneas fetais cicatrizam sem a formação de cicatriz, até a idade de gestação média em 
alguns animais. Essas feridas mostram pouca inflamação e praticamente nenhuma fibrose, 
provavelmente devido á expressão diferencial das isoformas do TGF-beta, que são menos 
fibrogênicos que o TGF-beta1.
 A cicatrização da ferida cutânea é geralmente dividida em três fases: (1) inflamação 
(precoce e tardia); (2) formação de tecido de granulação e re-epitelização; e (3) contração da ferida, 
deposição da MEC, e remodelagem. Essas fases se sobrepõem e sua separação é, de certa forma, 
arbitrária. Todavia, elas ajudam a compreender a sequência de eventos na cicatrização da ferida. 
Como já indicado, a cicatrização da ferida é uma resposta fibro-proliferativa mediada por fatores de 
crescimento e citocinas. 
 As feridas cutâneas são classicamente descritas para cicatrizar por intenção primária ou 
secundária. Como será visto a seguir, essa discussão tem como base a natureza da ferida em vez do 
próprio processo de cicatrização.
 Fibrose
 Os mecanismos de base da formação de uma cicatriz cutânea – proliferação celular, 
interações célula a célula, interações célula-matriz, e deposição da MEC – são similares àqueles que 
ocorrem na fibrose associada com doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, fibrose 
pulmonar e cirrose hepática. Ao contrário á cicatrização ordenada da ferida, entretanto, essas 
doenças estão associadas a persistência de um estímulo inicial para a fibrose ou ao desenvolvimento 
de reações imunes e auto-imunes. Em tais reações, as interações linfócito-monócito sustentam a 
síntese e secreção de fatores de crescimento e citocinas fibrogênicas, enzimas proteolíticas e outras 
moléculas biologicamente ativas. A degradação do colágeno por colagenases, e.g., que é importante 
na remodelação normal da cicatrização de feridas, causa muito da destruição articular na artrite 
reumatoide (capítulo 26). Na cirrose hepática causada pelo alcoolismo crônico ou infecção com 
hepatite pelos vírus B ou C, células hepáticas estreladas são ativadas e produzem colágeno. A 
deposição do colágeno no parênquima hepático e as alterações na estrutura dos sinusoides causadas 
pela deposição dos componentes da MEC alteram muito a estrutura e função hepática, levando á 
cirrose (capítulo 18). A fibrose é um indicador das doenças pulmonares intersticiais crônicas 
conhecidas como pneumoconioses, causadas pela inalação de poeira mineral (discutida no capítulo 
15). Em tais condições, que são, em geral, a consequência da inalação do carvão, asbestos ou sílica, 
os macrófagos têm uma função importante na fibrinogênese. Essas células tornam-se ativadas pelo 
englobamento das partículas minerais e secretam citocinas e fatores de crescimento que promovem 
a fibrose. Uma causa comum de fibrose orgânica é a radiação ionizante, utilizada no tratamento do 
câncer. A fibrose demorada pode ocorrer nos pulmões, no trato gastrintestinal, no rim, e em outros 
órgãos após a radioterapia (capítulo 9). Na pancreatite crônica, os episódios repetidos de inflamação 
pancreática aguda levam á perda de célula acinares pancreáticas e substituição por tecido fibroso.
 
Visão geral das respostas de reparação após lesão e inflamação
 Isso conclui a discussão, iniciada no capítulo 1, da lesão tecidual e celular, a reação a esta 
lesão pela inflamação (capítulo 2) e os eventos da reparação tecidual subjacentes á regeneração, 
cicatrização e fibrose. Nesse ponto, uma revisão pode ajudar a relatar o grande número de 
resultados em várias formas de lesão. Nem todas as lesões resultam em dano permanente; algumas 
são resolvidas com retorno quase perfeito da estrutura e função normais. Como vimos, o fígado 
pode regenerar-se após ressecção parcial ou lesão necrótica aguda e as feridas cutâneas cicatrizam 
com reconstituição completa das estruturas normais. A restituição pode mesmo ocorrer em alguns 
tipos de condições inflamatórias, como na pneumonia lobar, em que o exsudato inflamatório 
abundante é reabsorvido. Todavia, com mais frequência, a lesão e a resposta inflamatória podem 
tornar-se organizadas com a formação de tecido de granulação (e.g., pericardite fibrinosa e 
peritonite) e cicatrização. Ainda que seja funcionalmente imperfeita, a cicatrização fornece um 
remendo permanente que permite que o parênquima residual continue, mais ou menos, 
funcionando. Todavia, algumas vezes, a própria cicatriz é tão grande ou tão localizada, que pode 
causar disfunção permanente, como no infarto miocárdico cicatrizado. Nesse caso, o tecido fibroso 
nem sempre representa uma perda de músculo contrátil pré-existente, mas constitui também uma 
carga permanente ao músculo residual trabalhado em excesso. Na inflamação crônica, a lesão 
persistente resulta, comumente, na destruição e cicatrização do tecido, como na cirrose hepática, 
pancreatite crônica e nas penumoconioses. Os processos de inflamação e reparação ressaltam a 
capacidade notável do corpo humano em restaura-se, ultrapassando de longe qualquer instrumento 
concebido pelos humanos.