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Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 1 MED RESUMOS 2012 NETTO, Arlindo Ugulino. FARMACOLOGIA OPICEOS (NARCTICOS) (Professora Edilene Bega) Os opiceos so substncias derivadas do pio e, portanto, esto includos na classe dos opiides (grupo de frmacos que atuam nos receptores opiides neuronais). Eles produzem a es de insensibilidade dor (analgesia) e so usados principalmente na terapia da dor crnica e da dor aguda de alta intensidade. Produzem, em doses elevadas, euforia, estados hipnticos e dependncia; alguns, como a morfina e herona, so usados como droga recreativa de abuso. Os opiceos so alcalides com potente a o analgsica, derivados do “pio”. So todas as drogas, naturais ou sintticas, com a o idntica a morfina. A Morfina e Codena so os principais alcalides de pio. O pio um suco espesso que se extrai dos frutos imaturos (cpsulas) de vrias espcies de papoulas sonferas (gnero Papaver), e que utilizada como narctico. Deve-se ressaltar agora que estes opiceos so diferentes dos analgsicos de venda livre, uma vez que aqueles so utilizados para inibir dores classificadas como leves, moderadas e intensas, ao passo em que os segundos, ou seja, os analgsicos de venda livre no opicios so indicados para dores leves, inibindo a a cadeia da sntese das prostaglandinas (por meio da inativa o da cicloxigenase - COX), diminuindo o estmulo algico da dor leve (pois as prostaglandinas ajudam no desencadear desse estmulo). FARMACOLOGIA E MECANISMO DE AO Os oipceos atuam sobre receptores especficos em muitos locais situados dentro do SNC para alterar os processos que afetam: percep o da dor e resposta emocional dor, interferindo diretamente no surgimento do estmulo lgico. A morfina o prottipo clssico dos opiides. Os opiides so agonistas dos receptores opiides encontrados nos neurnios de algumas zonas do crebro, medula espinhal e nos sistemas neuronais do intestino. Os receptores opioides so importantes na regula o normal da sensa o da dor. A sua modula o feita pelos opiides endgenos (fisiolgicos), como as endorfinas e as encefalinas, que so neurotransmissores. Existem trs tipos de receptores opiides: mi (), delta (δ) e kappa (κ). Os receptores so os mais significativos na a o analgsica, mas os δ e κ (este, mais presente em nvel medular) partilham de algumas fun es. Cada tipo de receptor ligeiramente diferente do outro e, apesar de alguns opiides ativarem todos de forma indiscriminada, alguns j foram desenvolvidos a ativar apenas um subtipo. Desta forma, temos: Receptores : principais receptores para a morfina, esto envolvidos tanto na percep o da dor quanto com o lado emocional da dor. Receptores κ: presentes com maior predominancia em nvel medular, recebendo toda a aferncia lgica que neste nvel chega. Receptores δ: esto envolvidos com receptores inibidores dos centros da tosse, respira o, TGI, etc. Os efeitos farmacolgicos dos opiides podem ser teis ou adversos, conforme a dose e situa o. Cada frmaco pode produzir efeitos de intensidade diferente conforme a sua especificidade para uns ou outros receptores, e outras caractersticas. Os opiides, atravs de seus receptores acoplados protena G, inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o contedo intracelular de AMPc. Desse modo, h uma diminiui o do Ca2+ citoslico, inibindo a transmisso do impulso doloroso. O grande problema sua ao indiscriminada em vrios receptores, resultando em a es e/ou efeitos colaterais. O receptor responsvel pela analgesia, mas tambm leva seda o, depresso do sistema respiratrio, do SNC. OBS1: A overdose por opiceos tem como principal caracterstica uma miose to acentuada que se assemelha a uma “pupila puntiforme”. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 2 FARMACOCINTICA Os opiáceos apresentam uma absorção lenta e irregular T.G.I., sofrendo ainda metabolismo hepático de primeira passagem. Por possuírem pouca fixação à proteína plasmática, apresentam meia-vida curta. São eliminados por via renal. A maioria dos opióides é de vida média curta, obrigando a várias tomadas ao dia. Codeína, meperedina (utilizada para desmame de viciados por ter uma meia-vida muito longa), morfina e propoxifeno apresentam metabólitos ativos. USOS CLNICOS Dor crônica: os opióides são a primeira escolha no tratamento da dor crónica pós-operativa, na dor provocada pelo câncer intratável e outras situações. É frequente ser dado ao paciente o controle de uma bomba, ativada por um botão, que injeta opióide de acordo com o seu desejo. O opióide mais utilizado para a dor crônica no passado era a Morfina, mas esta vem sendo substituida pelo Fentanil, que é mais potente e de ação mais rápida, permitindo melhor controle e mais rápido alívio da dor. Dor aguda forte: como no trauma, dor de cabeça (cefaleia) ou no parto. Não se deve utilizar Morfina em casos de cólicas biliares (que ocorre em casos de lítiase biliar), pois eles podem provocar espasmos que intensificam ainda mais a dor. Se a dor é de origem inflamatória, é preferível optar por anti-inflamatórios não esteroides, ou opióides fracos como o Tramadol, que também são analgésicos eficazes nessas situações. Anestesia: como são sedativos, são por vezes, utilizados na preparação antes da inalação de anestésicos gasosos mais potentes, sendo responsáveis por promover a analgesia intraoperatória. Supressão da tosse: alguns opióides fracos como a codeína, são por vezes incluidos em preparações anti- tússicas. Há risco de acumulação das secreções com infecção. Dispneia aguda, principalmente de causa cardiaca: os opióides, particularmente a morfina, são eficazes contra esta condição de emergência. Julga-se que o efeito é devido à redução da ansiedade com regularização da respiração e menor esforço cardiaco. Diarreia: como produzem redução da motilidade intestinal, são eficazes contra a diarreia. Não devem ser usados na diarreia de causa infecciosa, pois podem predispor à translocação bacteriana. A Loperamida tem poucos efeitos analgésicos e é preferivel. PRINCIPAIS OPI IDES Os opiáceos são as drogas mais utilizadas em UTI, tendo como objetivo principal ocasionar efeitos sedativos e analgésicos associados. Apesar disso, são drogas que não produzem amnésia (nem anterógrada, nem retrógrada) nem ansiólise (diminuição da ansiedade), como fazem os Benzodiazepínicos (sendo necessária a associação com estes fármacos). Eventualmente, diminuem tosse e dispneia. São consideradas as drogas de escolha para tratamento da dor em UTI, devido às seguintes características: Analgésicos potentes: Sedação moderada; nenhuma ansiólise ou amnésia; Redução da tosse e dispnéia: principalmente morfina. Efeitos adversos: sedação excessiva, depressão respiratória e circulatória, náusea, vômitos e anorexia, Íleo paralítico, constipação, conversão hepática para metabólitos ativos que, por vezes, são até mais potente do que a droga mãe. MORFINA Há muito tempo, a Morfina (Dimorf®, Morfenil®) é considerada a droga de escolha para sedação e analgesia dos pacientes internados em UTI, especialmente devido à sua boa relação custo-benefício (por ser a droga mais barata). Age em nível dos receptores µ. Por isso, a Morfina é o opiáceo mais utilizado. Além disso, podemos destacar suas principais características, que seguem: Efeito de pico atrasado (30min) em relação ao Fentanil (por ser 40x mais lipossolúvel que a morfina, o Fentanil tem maior facilidade de entrar no neurônio e, por isso, apresenta um tempo de ação em torno de 4 minutos e um efeito mais forte). Dessa forma, a quantidade de Fentanil que se administra deve ser menor do que a Morfina, para que seja atingidoum determinado efeito no paciente. Simpatólise e efeitos diretos no nó sinusal: a morfina tem a capacidade de diminuir a ação do SN simpático, e ainda, promove efeitos diretos no nó sinusal, provocando bradicardia. Propensão a depressão respiratória, como toda droga opiácea; Náusea, íleo e espasmo do esfíncter de Oddi: devido a esta última característica (isto é, levar ao espasmo do esfíncter de Oddi, que consiste na abertura da vesícula biliar), a Morfina está contraindicada para a sedação de pacientes com patologias das vias biliares. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 3 Libera o de histamina: promove, desta forma, hipotenso e prurido. Meia vida de elimina o de 4 horas: como foi visto, a Morfina uma droga que tem um efeito de pico atrasado e uma meia vida de elimina o relativamente longa – caractersticas que fazem desta droga, o opiceo ideal quando se quer obter uma analgesia intermitente (a cada 4 a 6 horas). Metablito ativo: morfina-6-glicurondeo. FENTANIL O Fentanil (Durosegic, Fentanest) difere da morfina principalmente por ter uma alta lipossolubilidade e, por conta disso, tem um pico mais rpido de a o. Seu tempo de a o tambm considerado curto, pois gira em torno de 30 a 60 minutos. Age em nvel dos receptores . Outras caractersticas importantes dessa droga so: 75-100 x mais potente do que a morfina (talvez por ser mais lipossolvel). No apresenta metablitos ativos. Meia vida de elimina o mais curta. Sem libera o significativa de histamina: e, por conta disso, no provoca hipotenso e prurido. Opiceo de escolha nos pacientes hemodinamicamente instveis, por no provocar hipotenso. Analgesia contnua: no a droga ideal para realiza o de uma analgesia intermitente, devido ao seu curto tempo de a o. Ao contrrio disso, a droga Ideal para utiliza o na forma de bomba de infuso (contnua). OBS2: Quanto a escolha entre Morfina e Fantanil, podemos resumir: A Morfina causa hipotenso (diferentemente do Fentanil) e, portanto, no a droga de escolha para o paciente com instabilidade hemodinmica (para eles, utiliza-se Fentanil); A Morfina droga ideal para seda o intermitente; o Fentanil a droga ideal para seda o contnua; O Fentanil a droga ideal para seda o rpida e imediata (a Morfina tem um pico de a o mais atrasado); Morfina tem mais efeitos colaterais (libera o de histamina); No se deve utilizar Morfina em pacientes com coledocolitase ou crise de colecistite. OBS3: O Propofol (Diprivan, Propovan) um sedativo de ultra-curta-dura o frequentemente utilizado na indu o anestsica. Entretanto, vale salientar que ele no tem efeito analgsico e, portanto, quando este utilizado em anestesias, o uso de um opiide no deve ser ignorado. TRAMADOL O Tramadol (Dorless, Sineol, Tramal) um opiceo que usado principalmente como analgsico de a o central que alivia a dor atuando sobre clulas nervosas especficas da medula espinhal e do crebro. Possui um mecanismo de a o mais complexo que os opiides clssicos, modulando as vias monoaminrgicas. O tramadol se combina com os receptores opiceos do crebro e bloqueia a transmisso de estmulos de dor. indicado para o tratamento de dores de intensidade moderada a severa. CODEÍNA A Codena (Codein, Codex) um frmaco alcaloide do grupo dos opiides, que usado no tratamento da dor moderada e como antitússico. Grande parte da codena utilizada com finalidades mdicas preparada atravs da metila o da morfina. Doze vezes de menor potncia que a morfina, utiliza-se tambm em combina o com outros analgsicos da classe dos no opioides, como cido acetilsaliclico e paracetamol. Cerca de 10% da popula o caucasoide no consegue converter a codena em morfina no fgado, por defeitos genticos. MEPERIDINA A Meperidina (Dolantina, Dornot, Petinan) uma droga que est totalmente contraindicada para utiliza o em pacientes na UTI. Tambm age em nvel dos receptores .Os principais motivos para sua retirada foram: Pode ser utilizada como analgsico para dor de intensidade moderada a severa, tremores ps-operatrios. Baixa potncia em rela o aos opiceos: 1/8 da potncia da morfina. Pouco ou nenhum efeito no reflexo da tosse. Efeitos adversos: causa inotropismo negativo (hipotenso), alm de ser vagoltico (taquicardia). Meia vida de elimina o: 3-4 horas, MAS. Normeperidina: consiste em um metablito formado a partir da Meperidina, que pode promover um aumento do tempo de a o da droga de forma indeterminada (15 a 30 horas). Perigoso na falncia renal. Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 4 Classificação e exemplos de Opióides Opióides naturais ou fisiológicos Regulam as sensações de dor e são importantes nos sistemas analgésicos endógenos: Endorfinas Dinorfinas Encefalinas As comidas picantes (com pimenta) contém capsaicina, um agonista de receptores de dor na lingua. A activação da vias da dor leva à activação do sistema fisiológico analgésico com libertação quantidades moderadas de endorfinas. O prazer de comer comidas picantes é devido à sensação de bem estar que as endorfinas produzem. Opióides derivados do Ópio A morfina constitui 10% do ópio. Os outros são derivados dela por reacções químicas relativamente simples. Morfina: o mais usado dos opioides, particularmente na dor crónica. Heroína: usado como droga de abuso. Raramente como analgésico. Codeína, Dextrometorfano: opióides fracos usados como supressores da tosse, ou em dores Outros Opióides ou Agonistas dos receptores opióides A maioria é sintética: Metadona: usada no tratamento de toxicodependentes porque o seu síndrome de privação é menos forte. Petidina: também chamada de Meperidina, usada na dor aguda. Fentanil: alta potência permite a administração cutânea. Loperamida: usado na diarreia. Não entra no cérebro (não passa a barreira hemato-encefálica). Tramadol: não é opióide primariamente, mas sim facilitador da transmissão por serotonina. É agonista opióide µ fraco, usado em dores agudas e crónicas moderadas. Agonistas parciais e Agonistas-antagonistas mistos Possuem comportamento misto apresentando atividade antagonista para determinados receptores enquanto apresentam atividade agonista em outros Nalbufina: antagonista para receptores mi podendo reverter a depressão respiratória de outros opióides, e agonista para receptores kappa o que lhe confere efeito de sedação e analgesia. Buprenorfina: agonista parcial, maior semi-vida que a morfina. Butorfanol: semelhante à nalbufina. CONSIDERAES SOBRE A MORFINA A morfina é um fármaco narcótico e protótipo do grupo dos opióides, que é usado no tratamento sintomático da dor. Ela está presente no ópio e apresenta as seguintes propriedades: Analgesia Euforia e sedação Depressão respiratória Náusea e vômito Constrição pupilar (pupila puntiforme) Redução da motilidade gastrintestinal Liberação de histamina Tolerância e dependência USOS CLÍNICOS Dor crônica: é a primeira escolha no tratamento da dor crônica pós-operativa, no cancro e outras situações. Tem vindo a ser substituida como primeira escolha pelo fentanil. Dor aguda forte: em trauma, dor de cabeça (cefaleia), ou no parto. Não se devem usar nas cólicas biliares ( lítiase biliar ou pedra na vesícula) porque provocam espasmos que podem aumentar ainda mais a dor. Não é primeira escolha na dor inflamatória (são usados AINEs). Na anestesia geral é utilizado como adjuvante a gás anestésico principal (vide OBS4). OBS4: Nenhum ansiolítico tem efeito analgésico, apenas os anestésicos e opióides. Porém, ao se realizar a anestesias, deve-se associar ansiolíticos (como os Benzodiazepínicos) para induzir o sono, reduzindo assim,a necessiade de altas doses de anestésicos gerais, uma vez que estes são, geralmente, muito tóxicos. Fazendo uso Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 5 associado de opiceos, por sua vez, aumenta mais ainda a eficcia de inibir a transmisso de impulsos doloros, sendo menos ainda necessria a administra o de altas doses de anestsicos gerais. Portanto, o anestsico deve sempre ser somado, ento, a ansiolticos (para indu o do sono) e a opiides (para diminui o da dor). EFEITOS TÓXICOS E PROCESSO DE ABSTINÊNCIA Os narcticos, sendo usados atravs de inje es intravenosas, ou em doses maiores por via oral, podem causar grande depresso respiratria e cardaca. O indivduo perde a conscincia, com cianose devido a respira o muito fraca que quase no mais oxigena o sangue e a presso arterial cai a ponto de o sangue no mais circular normalmente: o estado de coma que se no for atendido pode levar morte. Literalmente centenas ou mesmo milhares de pessoas morrem todo ano na Europa e Estados Unidos intoxicadas por herona ou morfina. Alm disso, como muitas vezes este uso feito por inje o, com frequncia, os dependentes acabam tambm por contrair infec es como hepatite e mesmo AIDS. No Brasil, uma destas drogas tem sido utilizada com alguma frequncia por inje o venosa: propoxifeno (principalmente o Algafan). Acontece que esta substncia muito irritante para as veias, que se inflamam e chegam a ficar obstrudas. Outro problema com estas drogas a facilidade com que elas levam dependncia. Quando estes dependentes, por qualquer motivo, param de tomar a droga, ocorre um violento e doloroso processo de abstinência, com nuseas e vmitos, diarria, cimbras musculares, clicas intestinais, lacrimejamento, corrimento nasal, etc., que pode durar at 8-12 dias. Alm do mais, o organismo humano se torna tolerante a todas estas drogas narcticas. Ou seja, como o dependente destas no mais consegue se equilibrar sem sentir os seus efeitos ele precisa tomar cada vez doses maiores, se enredando cada vez mais em dificuldades, pois para adquiri-las preciso cada vez mais dinheiro. A Metadona uma droga utilizada para tentar substituir a morfina (e amenizar os seus efeitos de dependncia), pois ela age de maneira fraca (agonista fraca), mas prolongada, nos receptores , podendo promover um “desmame” de pacientes intoxicados com morfina. CONTRAINDICAÇÕES DA MORFINA Hipertenso craniana como na meningite: pois os opiides acentuam ainda mais esta hipertenso, aumentando a volemia desta regio. Gravidez: deve-se evitar opiides durante a gesta o pois muitos deles atingem o feto, podendo realizar a depresso respiratria da crian a ao nascer. Insuficincia renal Insuficincia heptica Patologias das vias biliares Juntamente com outros depressores do SNC, como lcool, benzodiazepinas e barbitricos, antipsicticos ou antidepressivos. TOXICIDADE Os sinais mais eminentes de intoxica o por morfina (e, consequentemente, por opiides) so: bradipnia, cianose, choque, pupilas puntiformes (contradas ao mximo), sudorese fria, oligria e anria, relaxamento da musculatura esqueltica. O tratamento imediato para intoxica es com opiides se baseia no suporte ventilatrio (com intuba o orotraqueal, se necessrio) e uso de antdotos (antagonistas opiides, como a Naloxona). ANTAGONISTAS OPI IDES Os antagonistas opiides so frmacos que tm efeitos de bloquear os receptores opiides, impedindo opiides endogenos ou administrados de atuar e servindo, assim, como antdotos. Os principais so: Nalorfina Naloxona: usada em casos de overdose para evitar depresso respiratria fatal. Usada tambm para verificar dependncia de opiides. Em dependentes causa sindrome fsico de depriva o imediatamente. A naloxone um frmaco usado para reverter estado de coma e depresso respiratria nas intoxica es opiceas. Age como antagonista dos receptores opiides: em 30 segundos, ela consegue converter os efeitos de uma super-dosagem de opiides. Aps uma cirurgia, por exemplo, deve-se eliminar o efeito residual da morfina utilizando a Naloxone como adjuvante na anestesia.
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