Imunologia- Imunidade a Neoplasias

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IMUNIDADE À NEOPLASIAS 
Fabíola C. R. Zucchi
Universidade de Brasília
Departamento de Biologia Celular
Disciplina: Imunologia Geral
1/2017
Definições
Neoplasma: Literalmente quer dizer “novo crescimento” 
Tumor: originalmente vem da inflamação aguda 
(intumescimento= inchaço)
Oncologia: do grego oncos = tumor ; estudo de tumores ou 
neoplasmas
Câncer: termo utilizado para neoplasias malignas (Latim-
caranguejo)
Câncer
• O câncer é um grave problema de saúde em todo o 
mundo e uma das causas mais importantes de 
morbidade e mortalidade em crianças e adultos.
• O fenótipo maligno dos cânceres reflete: 
• defeitos na regulação da proliferação celular, 
• resistência das células tumorais à morte apoptótica, 
• capacidade das células tumorais de invadir os tecidos 
do hospedeiro e formar metástases para locais 
distantes 
• e evasão tumoral dos mecanismos de defesa imune.
Câncer
• A possibilidade de que os cânceres possam ser 
erradicados pelas respostas imunológicas 
específicas tem sido impulso para uma grande 
quantidade de trabalhos na área da imunologia 
tumoral.
• Atualmente está claro que o sistema imune inato e 
adaptativo reage contra diversos tumores.
Biologia do crescimento tumoral
Expansão clonal
crescimento, diversificação, 
angiogênese
Subclone metastático
Adesão e invasão da 
membrana basal
Passagem pela matriz 
extracelular 
e entrada
Interação com outras células do 
hospedeiro
Êmbolo tumoral
Adesão à membrana basal
Extravasamento
Depósito metastático
Angiogênese
Crescimento
Visão geral da imunidade 
tumoral
• Tumores estimulam respostas imunes 
adaptativas específicas.
• As respostas imunes frequentemente 
falham em evitar o crescimento de tumores.
• O sistema imune pode ser ativado para 
eliminar eficazmente as células tumorais e 
erradicar tumores.
Demonstração 
experimental 
da imunidade
tumoral
Antígenos tumorais
• Os antígenos expressos em células tumorais, 
mas não em células normais, são chamados 
de antígenos específicos do tumor.
• Alguns destes antígenos são exclusivos de 
alguns tumores, enquanto outros são 
compartilhados entre tumores do mesmo tipo.
Antígenos tumorais
• Antígenos tumorais que também são 
expressos em células normais são chamados 
de antígenos associados ao tumor.
• Na maioria dos casos, estes antígenos são 
constituintes celulares normais cuja 
expressão é desregulada ou aberrante nos 
tumores.
Produtos de genes mutados
• Os oncogenes e genes supressores de 
tumores mutados produzem proteínas 
diferentes das proteínas celulares normais e, 
portanto, podem induzir respostas imunes.
Produtos de genes mutados
• Os produtos de muitos oncogenes mutados e genes 
supressores de tumores são proteínas que são 
degradadas no proteassoma e podem ser 
apresentadas por moléculas do MHC de classe I
nas células tumorais.
• Estas proteínas podem entrar na via de 
apresentação de antígeno do MHC de classe I e 
classe II nas células dendríticas que fagocitaram
células tumorais mortas ou corpos apoptóticos
derivados das células tumorais.
Cross 
Priming
Produtos de genes mutados
• O sequenciamento de genes em cânceres 
humanos comuns revelou que muitos tumores 
carregam um grande número de mutações 
específicas do tumor. 
• Proteínas mutadas podem servir como 
antígenos do tumor se puderem ser ligadas a 
alelos do MHC do indivíduo afetado.
Proteínas Celulares não Mutadas
mas Anormalmente Expressas
• Antígenos tumorais que induzem respostas 
imunes podem ser proteínas celulares 
normais, que são anormalmente expressas 
nas células tumorais.
• Antígenos de câncer/testículos são proteínas 
expressas nos gametas e trofoblastos e em 
muitos tipos de cânceres, mas não nos 
tecidos somáticos normais.
TSTA- tumor-specific transplantation antigen
Antígenos tumorais
Antígenos de Vírus Oncogênicos
• Os produtos de vírus oncogênicos funcionam 
como antígenos tumorais e induzem 
respostas de células T específicas que 
podem servir para erradicar tumores.
• Vírus de DNA estão envolvidos no 
desenvolvimento de uma variedade de 
tumores.
Antígenos de Vírus Oncogênicos
• Na maioria destes tumores induzidos por 
vírus de DNA, os antígenos proteicos 
codificados pelos vírus são encontrados no 
núcleo, citoplasma ou membrana plasmática 
das células tumorais.
• Cânceres associados a vírus de DNA surgem 
com maior frequência em indivíduos 
imunossuprimidos, do que em indivíduos 
saudáveis.
Antígenos Oncofetais
• Antígenos oncofetais são proteínas expressas 
em níveis elevados nas células cancerosas e 
em condições normais de desenvolvimento 
de tecidos fetais, mas não em adultos. 
• Acredita-se que os genes que codificam estas 
proteínas são silenciados durante o 
desenvolvimento e são reativados na 
transformação maligna.
Antígenos Glicolipídicos e 
Glicoproteicos Alterados
• A maioria dos tumores humanos e experimentais 
expressam níveis acima do normal ou formas 
anormais de glicoproteínas e glicolipídios de 
superfície, que podem ser marcadores de 
diagnóstico e alvos para terapia.
• Os epítopos peptídicos induzem respostas de 
anticorpos e de células T em pacientes com câncer, 
e esforços estão sendo realizados para desenvolver 
vacinas que contenham formas imunogênicas de 
epítopos.
Antígenos de Diferenciação 
Tecido-Específicos
• Os tumores podem expressar moléculas que são 
normalmente expressas apenas nas células de origem do 
tumor e não nas células de outros tecidos.
• A sua importância é de potenciais alvos para a imunoterapia
e para identificação do tecido de origem dos tumores.
• Estes antígenos de diferenciação são moléculas próprias 
normais, e, portanto, normalmente não induzem fortes 
respostas imunes em hospedeiros portadores de tumor.
Respostas imunes aos tumores
• Respostas imunes adaptativas, mediadas 
principalmente por células T, controlam o 
desenvolvimento e a progressão de tumores 
malignos.
• Ambas as respostas imunes inata e adaptativa
podem ser detectadas em pacientes e animais 
experimentais, e diversos mecanismos imunes 
podem eliminar células tumorais in vitro.
Linfócitos T
O principal mecanismo de proteção imune adaptativa 
contra tumores está na eliminação das células 
tumorais por CTL CD8+.
Anticorpos
• Hospedeiros portadores de tumores podem 
produzir anticorpos contra vários antígenos 
tumorais.
• Os anticorpos podem destruir as células 
tumorais através da ativação do 
complemento ou por citotoxicidade
dependente de anticorpos, na qual 
macrófagos portadores do receptor Fc ou 
células NK medeiam a eliminação.
Anticorpos
• A capacidade dos anticorpos de eliminar as 
células tumorais tem sido amplamente 
demonstrada in vitro.
• Há poucas evidências de respostas imunes 
humorais efetivas contra tumores.
Células Natural Killer (NK)
• As células NK eliminam muitos tipos de 
células tumorais, especialmente células que 
apresentam expressão diminuída do MHC 
de classe I e expressam ligantes para 
receptores de ativação da célula NK.
Macrófagos
• Os macrófagos são capazes tanto de inibir 
como de promover o crescimento e a 
propagação de cânceres, dependendo do 
seu estado de ativação.
• Classicamente, os macrófagos M1 
ativados, podem destruir muitas células 
tumorais. 
Macrófagos
• Como os macrófagos são ativados por 
tumores não foi descoberto ainda. 
• Possíveis mecanismos incluem o 
reconhecimento de padrões moleculares 
associados a danos.
Macrófagos
• Existem evidências de que alguns 
macrófagos em tumores contribuem para a 
progressão tumoral e apresentam um 
fenótipo M2. 
• Estas células secretam fator de crescimento 
endotelial vascular (VEGF),fator 
transformador do crescimento β (TGF-β), e 
outros fatores solúveis que promovem a 
angiogênese tumoral.
Evasão tumoral das respostas 
imunes
• Muitos tumores malignos desenvolvem 
mecanismos que lhes permitem escapar das 
respostas imunes antitumorais. 
• Estes mecanismos podem ser divididos 
entre aqueles que são intrínsecos às células 
tumorais e aqueles que são mediados por 
outras células.
Mecanismos pelos quais os tumores 
escapam das defesas imunes
Mecanismos pelos quais os tumores 
escapam das defesas imunes
Mecanismos pelos quais os tumores 
escapam das defesas imunes
Imunoedição
Tumoral
Este experimento demonstra que as células tumorais que crescem sob pressão
seletiva do sistema imune normal serão editadas de forma a se obter células
tumorais que possam escapar da imunidade. As células sobreviverão após
transferência para um hospedeiro secundário. De forma contrária, tumores removidos
de um camundongo RAG KO, sem sistema imune adaptativo, não sentirão as
mesmas pressões seletivas, permanecerão imunogênicos e serão rejeitadas após
transferência para um camundongo normal.
Imunoterapia para tumores
• O potencial para o tratamento de 
pacientes com câncer através de 
abordagens imunológicas é promissor. 
• A maioria das terapias atuais para o 
câncer depende de medicamentos que 
destroem as células em divisão e estes 
tratamentos têm efeitos nocivos sobre as 
células normais em proliferação.
Imunoterapia para tumores
• As respostas imunes contra tumores 
podem ser específicas para antígenos 
tumorais e não lesarão a maioria das 
células normais. 
• Assim, a imunoterapia apresenta o 
potencial para ser o tratamento mais 
específico que pode ser concebido contra 
os tumores.
Imunoterapia
• Estimuladores da resposta imune do 
hospedeiro
ü Imunização do indivíduo com células 
tumorais mortas ou antígenos derivados
ü Células dendríticas dos pacientes + 
antígenos tumorais 
ü Vacinas de DNA (cDNA) 
Vacinas terapêuticas
Vacinas terapêuticas
Imunoterapia passiva
• Anticorpos anti-tumor
ð Opsonização, fagocitose e ativação 
do sistema complemento
ð Anticorpos “humanizados” –regiões 
variáveis murinas e porção Fc
humana
Imunoterapia passiva
Bloqueio Inibidor de Células T
• O bloqueio de moléculas inibidoras de células T tem 
emergido como um dos métodos mais promissores 
para melhorar efetivamente as respostas imunes 
dos pacientes contra os tumores.
Bloqueio Inibidor de Células T
• Vários estudos clínicos em humanos têm mostrado 
que o bloqueio de PD-1 ou PDL1 pode limitar a 
progressão tumoral e reduzir a carga do tumor em 
pacientes com cânceres avançados.
Terapia 
Celular 
Adotiva
CARs são compostos 
por domínios de 
receptores 
específicos para
antígenos tumorais e 
domínios de 
sinalização, como 
ITAMs e motivos 
citossólicos de CD28, 
que promovem uma 
robusta ativação das 
células T.
O papel da imunidade inata e 
adaptativa na promoção do 
crescimento tumoral
• Embora grande parte da ênfase em imunologia 
tumoral seja sobre o papel do sistema imune na 
erradicação de tumores, é evidente que o sistema 
imune também pode contribuir para o 
desenvolvimento de alguns tumores. 
• A inflamação crônica tem sido reconhecida como 
um fator de risco para o desenvolvimento de 
tumores, especialmente em doenças inflamatórias 
crônicas.
O papel da imunidade inata e 
adaptativa na promoção do 
crescimento tumoral
• As células do sistema imune inato são consideradas as 
culpadas mais diretas pela promoção de tumores entre as 
células do sistema imunológico. 
• Macrófagos do fenótipo alternativamente ativado (M2) estão 
associados a tumores.
• O desafio para os oncologistas é alcançar um equilíbrio 
benéfico entre as respostas imunes antitumorais protetoras e 
as reações inflamatórias promotoras tumorais.
Pontos principais
• Expressão de antígenos tumorais
• Reconhecidos por CTLs – mutantes de oncogenes, proteínas com 
expressão desregulada ou aumentada e produtos de vírus 
oncogênicos
• Antígenos utilizados no diagnóstico e como alvo de imunoterapia: 
antígenos oncofetais, glicoproteínas e glicolipídios alterados
• CTLs, NK e macrófagos - resposta imune
• Evasão: ¯MHC classe I, seleção celular, imunossupressores e 
indução de tolerância
• Imunoterapia ativa e passiva
Referências Bibliográficas
ABBAS, Abul K; LICHTMAN, Andrew H; 
PILLAI, Shiv. Cellular and Molecular 
Immunology. 8th ed. Philadelphia: 
Saunders Elsevier, 2015. 
MURPHY, K. Imunobiologia de 
Janeway. 8 ed. Porto Alegre: Artmed, 
2014. 888p.
OBRIGADA POR SUA 
ATENÇÃO!