ESTUDO DA TÉCNICA DE HOMOGENEIZAÇÃO DO PELO MÉTODO DA “SACOLINHA” NA FARMÁCIA MAGISTRAL USANDO O ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

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UNIVERSIDADE IGUAÇU / CAMPUS V 
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO
PESQUISA E EXTENSÃO EM FARMÁCIA MAGISTRAL
LUIZ EUGÊNIO SIQUEIRA MIRANDA E HÍGOR FELIPE SIAS FRAGA
ESTUDO DA TÉCNICA DE HOMOGENEIZAÇÃO DO PELO MÉTODO DA “SACOLINHA” NA FARMÁCIA MAGISTRAL USANDO O ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
ITAPERUNA
2011
LUIZ EUGÊNIO SIQUEIRA MIRANDA E HÍGOR FELIPE SIAS FRAGA
ESTUDO DA TÉCNICA DE HOMOGENEIZAÇÃO DO PELO MÉTODO DA “SACOLINHA” NA FARMÁCIA MAGISTRAL USANDO O ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Monografia apresentada à Universidade Iguaçu / Campus V como requisito à obtenção do título de Especialista em Farmácia Magistral 
ITAPERUNA
2011
UNIVERSIDADE IGUAÇU – CAMPOS V – ITAPERUNA - RJ
LUIZ EUGÊNIO SIQUEIRA MIRANDA E HÍGOR FELIPE SIAS FRAGA
ESTUDO DA TÉCNICA DE HOMOGENEIZAÇÃO PELO MÉTODO DA “SACOLINHA” NA FARMÁCIA MAGISTRAL USANDO O ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
MONOGRAFIA APRESENTADA COMO
REQUISITO BÁSICO À OBTENÇÃO DO TÍTULO DE ESPECIALISTA EM FARMÁCIA MAGISTRAL
COMISSÃO EXAMINADORA
__________________________________________________________
Professor Rondinelli (Orientador)
__________________________________________________________
Professora Marlene Soares Freire Germano
ITAPERUNA, _________de _________________________de_____________
Agradecemos a Deus pela proteção da vida entre estes caminhos percorridos e iluminação contínua. Aos professores pela nossa capacitação profissional.
“Em tempos de tecnologias sofisticadas e processos automatizados, haverão aqueles que possam ver na Farmácia Magistral, com suas técnicas artesanais para produção de medicamentos um retrocesso ou uma volta ao passado. Diríamos então a estes que a descrição correta para esta falsa suposição, seria de volta ao futuro; pois fornece ao paciente um medicamento sob medida, individualizado”.
 Anderson de Oliveira Ferreira
	SUMÁRIO
RESUMO................................................................................................................ 
1 INTRODUÇÃO....................................................................................................... 
2 REVISÃO BIBLIOGRAFICA........................................................................... 
2.1 DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO................................................................. 
2.2 CONCEITOS EM QUÍMICA ANALÍTICA.........................................................
3 DAS PRÁTICAS LABORATORIAIS......................................................................
3.1 Limpeza das vidrarias..........................................................................................
3.2 Preparo de soluções............................................................................................
3.2.1 Preparo de fenolftaleína (SI).............................................................................
3.2.1.1 Materiais, reagentes e equipamentos...........................................................
3.2.1.2 Metodologia...................................................................................................
3.2.2 Preparo do Hidróxido de sódio (R) 0,1 N.........................................................
3.2.2.1 Materiais, reagentes e equipamentos...........................................................
3.2.2.2 Metodologia...................................................................................................
3.2.3 Aferição (padronização) do NaOH 0,1 N .........................................................
3.2.3.1 Materiais, reagentes e equipamentos...........................................................
3.2.3.2 Metodologia...................................................................................................
3.3 Preparo da mistura do ácido acetilsalicílico com o excipiente............................
3.3.1 Materiais, reagentes e equipamentos..............................................................
3.3.2 Metodologia......................................................................................................
3.3.2.1 Pesagem........................................................................................................
3.3.2.2 Tamisação.....................................................................................................
3.3.2.3 Homogeneização...........................................................................................
3.4 Doseamento do ácido acetilsalicílico...................................................................
3.4.1 Materiais, reagentes e equipamentos..............................................................
3.4.2 Metodologia......................................................................................................
3.5 Resultados...........................................................................................................
3.5.1 Da padronização do NaOH 0,1 M.....................................................................
3.5.2 Do doseamento................................................................................................
4 DISCUSSÃO...............................................................................................
Conclusão.............................................................................................................
Referência.............................................................................................................
	
IX
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MIRANDA, Luiz Eugênio S.; FRAGA, Hígor Felipe S. Estudo da técnica de homogeneização pelo método da “sacolinha” na farmácia magistral usando o ácido acetilsalicílico. Monografia apresentada ao curso de pós-graduação em Farmácia Magistral da Universidade Iguaçu. ITAPERUNA 2011.
 
RESUMO
A mistura de substâncias consiste em uma etapa crítica na elaboração de um fármaco, sendo assim muito importante elaborar técnicas para sua boa uniformidade. Nesta pesquisa foi utilizado o ácido acetilsalicílico por ser um medicamento de efeito analgésico e antipirético muito utilizado pela população, muitas vezes, sem o conhecimento de seus efeitos adversos, podendo causar diversas intoxicações. A etapa da manipulação do ácido acetilsalicílico que o presente trabalho aborda é a homogeneização utilizando o método da “sacolinha”. Utiliza-se esta técnica após a pesagem do princípio ativo e do excipiente, sendo transferidos para uma sacola (previamente tamisados) e assim agitados exaustivamente. Esta operação é sem dúvida mais rápida que a homogeneização em gral e almofariz (diluição geométrica), ficando clara a sua importância e tendo por esta razão sido escolhido este tema para redação desta monografia. Sendo está técnica aprovada em termos de homogeneidade devido o doseamento do medicamento apresentar mínima variação de teor.
Palavras-chaves: homogeneização; sacolinha; ácido acetilsalicílico; excipiente.
 
1 INTRODUÇÃO
Dentre todas as formas farmacêuticas que podem ser preparadas em uma farmácia magistral, a cápsula é a mais comum, sendo facilmente preparada pelo farmacêutico magistral. Para obter-se um produto de qualidade sua técnica de produção deverá ser muito eficiente passando por vários processos de controle de qualidade, como o doseamento que comprova uma boa uniformidade de teor no medicamento. 
	A homogeneização é uma das etapas para elaboração de um fármaco, em que neste trabalho será realizada pela mistura do princípio ativo (ácido acetilsalicílico) e excipiente (lactose). No qual serão agitados em saco de polietileno, vulgarmentedito pelo método da “sacolinha” por 10 vezes em quatro sentidos diferentes. Sendo assim a idéia central desta monografia, a validação da homogeneização por este método.
A escolha do ácido acetilsalicílico como princípio ativo foi devido ele ser uma droga consumida em larga escala pela população, apresentando assim um estudo abrangente na revisão bibliográfica dos principais livros de farmacologia. 
A determinação do teor das amostras foram feitas em volumetria de neutralização por titulação direta, sendo o titulante o NaOH padronizado (Bureta) e o titulado a solução de AAS (erlenmeyer) e fenolftaleína como indicador. Anotando-se o volume gasto e assim calculado a concentração na alíquota realizada com 10 amostras de três homogeneizações diferentes. 
	Este trabalho apresentou um aporte teórico em especial o guia prático da farmácia magistral de Anderson Ferreira de Oliveira, sendo referência para controle de qualidade e das práticas laboratoriais. Os cálculos para os resultados tiveram embasamento no livro de análise química quantitativa de Arthur I. Vogel.
Assim este trabalho fica sendo direcionado aos estudantes e profissionais ligados a área da farmácia magistral.
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
A história do ácido acetilsalicílico vem da quinina, extraída da casca da cinchona, é um dos mais antigos remédios usados para alívio da febre e das dores de intensidade leve. A casca do salgueiro foi durante anos empregada pela medicina popular para fins similares. Em 1763, o reverendo Edmund Stone, numa carta ao presidente da Royal Society, descrevia seu sucesso no tratamento da febre com a casca de salgueiro sob a forma de pó. Ele observara que o sabor amargo da casca do salgueiro lembrava o sabor da casca da cinchona, fonte da quinina. O ingrediente ativo da casca do salgueiro, a salicilina, que por hidrólise, libera o ácido salicílico, foi posteriormente encontrada em outras fontes naturais. O ácido acetilsalicílico foi sintetizado em 1853, mas a droga não foi utilizada senão em 1899, quando se verificou que era eficaz na artrite e bem tolerada (KATZUNG, 1995).
O ácido acetilsalicílico por via oral possui sua absorção em parte pelo estômago, porém a maior parte de sua absorção ocorre na porção proximal do intestino delgado. Concentrações significativas são encontradas no plasma em menos de 30 minutos, depois de uma dose única, o nível máximo é atingido em cerca de duas horas e depois diminui gradativamente (GOODMAN, 1996). O ácido acetilsalicílico liga-se à albumina, porém na medida em que sua concentração sérica aumenta uma maior fração permanecerá livre no sangue e assim disponível para os tecidos. Podendo assim atravessar rapidamente a barreira hematoencefálica e placentária (SILVA, 2002).
O pH fisiológico do estômago está situado na faixa de 3,0 e a constante de dissociação (pka) do ácido acetilsalicílico é de 3,5, assim o número de moléculas é ionizado e não-ionizado a um pH igual a 3,5. Em pH 2,5 teremos possibilidade de 91% da droga encontrar-se não ionizada, assim ela seria rapidamente absorvida pela mucosa gástrica. Entretanto em um pH de 4,5 a droga poderia estar ionizada na taxa de 91%, e assim, menor quantidade seria absorvida. Foi observado que a ingestão da droga com estômago vazio, produz níveis sanguíneos mais altos durante a primeira hora. Sendo estes níveis ainda aumentados se for administrada junto com grande quantidade de água (SILVA, 2002).
A meia vida do ácido acetilsalicílico é de 3 horas com dose de 300 a 650 mg, 5 horas com 1 g e 9 horas com 2 g do fármaco, ou seja, torna-se mais longa à medida que aumenta a dose. A excreção do fármaco íntegro e dos seus metabólitos é feita principalmente pela urina (KOROLKOVAS, 2001). Além disso o pH urinário possui grande influência sobre os níveis plasmáticos da droga, pois a urina ácida favorece a reabsorção tubular enquanto a urina alcalina aumenta a sua excreção (SILVA, 2002).
 
A eficácia do ácido acetilsalicílico deve-se a capacidade de inibir irreversivelmente a enzima ciclo-oxigenase (responsável pela biossíntese de prostaglandinas) por acetilação. Assim em doses apropriadas, a droga diminui a formação tanto de prostaglandina quanto de tromboxano A2 (responsável pela agregação plaquetária) (KATZUNG, 1995). 
Efeitos analgésicos – O ácido acetilsalicílico é muito eficaz em reduzir dores de intensidade leve e moderada. Porém as dores agudas de origem visceral de grande intensidade não são normalmente controladas, apenas aliviam. A droga age diminuindo a sensibilização dos receptores da dor (KATZUNG, 1995; SILVA, 2002). 
Efeitos antiinflamatórios – Atuam reduzindo a síntese dos mediadores da inflamação e também interferem nos mediadores químicos do sistema da calicreína (enzima que é responsável pela formação de bradicinina). Em conseqüência inibem a migração de leucócitos polimorfonucleares e macrófagos para os sítios onde há inflamação (KATZUNG, 1995).
Efeitos antipiréticos - A droga reduz a temperatura corporal quando esta se encontra elevada; quando normal, a temperatura do corpo é apenas discretamente afetada. A queda na temperatura relaciona-se a uma maior dissipação de calor, causada pela dilatação dos vasos sangüíneos superficiais. Após o estado febril pode ocorrer uma grande sudorese. 
Efeitos sobre as plaquetas - O ácido acetilsalicílico afeta a hemostasia. Doses isoladas produzem um leve prolongamento do tempo de sangramento, que dobra se a administração se estender por uma semana. Esta mudança é explicada pela inibição da agregação das plaquetas em decorrência da inibição da síntese de tromboxano. Como o tromboxano acelera a agregação plaquetária, este salicilato inibe a agregação das plaquetas por até 8 dias, isto é, até que novas plaquetas sejam formadas. Se o risco de complicações hemorrágicas associadas a uma cirurgia for causa de preocupações, a droga deve ser suspensa uma semana antes da operação (KATZUNG, 1995).
As indicações mais importantes do ácido acetilsalicílico são principalmente como analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios. Também são usados como profilaxia de certas doenças devido a sua ação antiagregante plaquetária (SILVA, 2002).
Analgesia – O fármaco é de escolha para o alívio de dor leve e moderada, como cefaléia, artrite, dismenorréia, neuralgia e mialgia (KOROLKOVAS, 2001).
Antipirese – Esse tratamento é reservado aos pacientes, nos quais a própria febre pode ser deletéria e para aqueles que experimentam o alívio considerável quando a febre diminui (GOODMAN, 1996). O ácido acetilsalicílico é a melhor droga disponível para reduzir a febre e quando não há nenhuma contra indicação ao seu emprego (KATZUNG, 1995).
Antiinflamação – A droga responde extremamente bem à artrite reumatóide. Atuam reduzindo acentuadamente a dor e a inflamação nos tecidos das articulações e estruturas vizinhas, permitindo assim a execução de exercícios terapêuticos mais eficazes. Neste caso, são exigidas doses mais elevadas do fármaco, chegando assim a uma faixa do seu nível subtóxico (SILVA, 2002). A partir disso muitos médicos preferem a utilização de outros agentes antiinflamatórios por causarem menos efeitos colaterais que o ácido acetilsalicílico (GOODMAN, 1996).
Inibição da agregação plaquetária – Demonstrou-se que a droga diminui a incidência de crises isquêmicas transitórias e de angina instável em homens, assim a droga tem sido usada na profilaxia dessas afecções. Ela também pode ser eficaz para reduzir a ocorrência de tromboses em pontes de safena. Os resultados de vários estudos clínicos com pacientes em risco de sofrer um infarto do miocárdio forneceram evidências de que o ácido acetilsalicílico reduz a incidência de infarto no miocárdio em mais de 40% (KATZUNG, 1995).
A dose ideal do ácido acetilsalicílico para fins de analgesia ou de antipirese é inferior à dose oral de 0,6 g comumente utilizada, doses maiores podem prolongar o efeito. A dose usual pode ser repetida a cada 4 horas e doses menores (0,3 g), a cada 3horas. A dose para crianças é de 50-75 mg/kg/dia, dividida em várias tomadas. Para ação antiinflamatória administra-se uma média de 4 g por dia, assim obtendo níveis sangüíneos de 15-30 mg/dL; essa dose é tolerada pela maioria dos adultos. 
Em razão das longas meias-vidas do ácido acetilsalicílico e de seus metabólitos (cerca de 12 horas), não há necessidade de administrações freqüentes quando é preciso empregar doses diárias de 4 g ou mais. Um método conveniente consiste em dar a dosagem total fracionada em três doses, a serem tomadas após as refeições (KATZUNG, 1995). 
Efeitos gastrintestinais - Com as doses usuais, o principal efeito adverso é o desconforto epigástrico, náusea e vômitos. A náusea e os vômitos resultam da estimulação das áreas acessíveis ao líquido cefalorraquidiano (LCR), provavelmente na zona estimuladora dos quimioreceptores medulares (GOODMAN, 1996). A gastrite causada pelo ácido acetilsalicílico pode decorrer da irritação da mucosa gástrica pelo comprimido não dissolvido, da absorção no estômago da droga não ionizada ou da inibição de prostaglandinas protetoras. Em animais, é possível produzir ulcerações através da administração parental do salicilato, ao passo que a administração de prostaglandinas impede o aparecimento das erosões gástricas induzidas pela droga. Estas observações sugerem que a ausência de uma prostaglandina (E1) pode tornar mais vulnerável a mucosa gástrica (KATZUNG, 1995). Assim com a finalidade de diminuir a irritação gástrica é aconselhável ingeri-lo junto com alimento ou com copo d’água cheio ou de leite (KOROLKOVAS, 2001).
Em decorrência de uma gastrite erosiva, o uso do ácido acetilsalicílico está associado a um sangramento gastrointestinal alto. Assim um pequeno aumento da perda de sangue nas fezes rotineiramente se associa a sua administração. Um volume de cerca de 1 mL de sangue normalmente é perdido nas fezes a cada dia, com a droga este aumenta cerca de 4 mL (e mais ainda no caso se doses mais altas).
Efeitos sobre o sistema nervoso central - Com doses mais elevadas, os pacientes podem experimentar manifestações de salicilismo (zumbido, diminuição da acuidade e vertigens), que revertem com a redução da dosagem. Doses ainda maiores de salicilatos produzem hiperpnéia por uma ação direta sobre o bulbo. Assim pode ocorrer alcalose respiratória em conseqüência do aumento da ventilação e mais tarde sobrevém acidose em virtude da acumulação de derivados do ácido salicílico e da depressão do centro respiratório (KATZUNG, 1995).
Efeitos no sangue – Uma dose única de apenas 650 mg do fármaco praticamente duplica o tempo de sangramento médio de pessoas normais. Além disso, a droga também age sobre a excreção do ácido úrico. Assim com doses pequenas (1 a 2 g por dia) podem reduzir a excreção de urato e elevar suas concentrações plasmáticas, doses intermediárias (2 a 3 g por dia) geralmente não alteram a excreção do urato e doses maiores (acima de 5 g por dia) induzem uricosúria e diminuem os níveis plasmáticos do urato. Entretanto essas doses maiores podem causar toxicidade.
Efeitos cardiovasculares – As doses terapêuticas habituais dos salicilatos não produzem efeitos cardiovasculares diretos importantes. Os vasos periféricos tendem a se dilatar depois da administração das doses altas em virtude de um efeito direto sobre a musculatura lisa. Grandes doses usadas principalmente em tratamentos reumáticos, aumentam o volume plasmático circulante em cerca de 20%, assim o hematócrito diminui e o débito e trabalho cardíaco aumentam. Conseqüentemente em pacientes de sinais claros de cardite podem causar insuficiência cardíaca congestiva e edema pulmonar (GOODMAN, 1996).
Efeitos hepáticos – O fármaco poderá causar uma hepatite leve, usualmente assintomática, sobretudo em adultos com doenças como o lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide e em crianças com doenças reumáticas (KATZUNG, 1995). Além disso, evidências epidemiológicas disponíveis sugerem que o ácido acetilsalicílico tem um papel potencializador na patogênese da lesão hepática e da encefalopatia observados na síndrome de Reye. Esta síndrome ocorre mais comumente após infecção por vírus influenza e herpes varicela-zoster em crianças de 1 a 15 anos, sendo em muitos casos fatal (SILVA, 2002). Estudos sugerem que o ácido acetilsalicílico e a doença viral possam atuar juntos lesando as mitocôndrias (GOODMAN, 1996).
Efeitos renais - O salicilato pode causar uma redução reversível da taxa de filtração glomerular em indivíduos com doença renal subjacente, o que pode ocorrer também (ainda que raramente) em pessoas com os rins normais.
Efeitos alérgicos - Quando pacientes com asma e pólipos nasais ingerem a droga, podem ocorrer reações de hipersensibilidade como broncocontrição e choque. Estas reações provavelmente são mediadas por leucotrienos (KATZUNG, 1995).
Para a toxicidade o ácido acetilsalicílico é uma droga tão comum nas residências que freqüentemente causa intoxicações em crianças pequenas. Ocorre intoxicação grave quando a quantidade ingerida excede 150-175 mg/kg de peso corporal. Assim esse medicamento não deveria ser considerado remédio caseiro inofensivo (KATZUNG, 1995). Uma dose de 10 a 30 g da droga pode levar o adulto à morte, porém, em alguns casos, doses muito maiores podem não ser letais (GOODMAN, 1996). A maioria das apresentações é vendida e utilizada sem prescrição. Esta droga deve ficar longe do alcance das crianças e dentro de embalagens que elas não consigam romper (KATZUNG, 1995).
Quando ocorre superdosagem seja por acidente ou por propósitos suicidas, é aconselhável que se faça uma lavagem gástrica. Pode-se, também, para impedir a absorção da droga, provocar vômitos ou administrar carvão ativado, na proporção de 50 a 100g para adultos (SILVA, 2002; GOODMAN, 1996). Nas intoxicações graves, que ocorre principalmente em crianças, acarreta uma febre alta que pode ser tratada com esponjas em álcool ou com compressas geladas. É importante manter um débito urinário elevado e tratar as anormalidades do equilíbrio ácido básico. Também se pode haver necessidade de ventilação mecânica e infusões de bicarbonato de sódio podendo ser empregadas para alcalinizar a urina, o que fará aumentar a excreção do salicilato (KATZUNG, 1995).
O risco de hemorragia gastrintestinal é aumentado quando o ácido acetilsalicílico é ingerido simultaneamente com ácido valpróico, álcool, antiinflamatórios, barbitúricos e outros sedativos, corticosteróides, fenilbutazona e indometacina. Outra contra indicação é que inibidores da agregação plaquetária podem aumentar o seu risco de várias outras hemorragias. O fármaco eleva os níveis plasmáticos de muitas drogas, isto devido o aumento das meias vidas de corticosteróides, fenitóina, metotrexato, penicilina e sulfonamidas e assim aumentando suas respectivas toxicidades. O ácido acetilsalicílico pode intensificar o efeito hipoglicemiante da insulina ou sulfoniluréias antidiabéticas, reduzir a eficácia dos uricosúricos, bloquear o efeito da espironolactona e antagonizar o efeito anti-hipertensivo do captopril. Esta droga também pode aumentar a excreção urinária do ácido ascórbico, porém em doses altas desta vitamina, poderá causar acúmulo do salicilato e aumentar seu efeito tóxico (KOROLKOVAS, 2001).
O ácido acetilsalicílico é contra indicado em casos de hipersensibilidade, asma, úlceras gastrointestinais, riscos hemorrágicos, gravidez, trombocitopenia e crianças com influenza viral ou varicela (KOROLKOVAS, 2001).
2.2 DO CONTROLE DE QUALIDADE
A Farmácia Magistral representa hoje um nicho de mercado para o profissional farmacêutico, pois possibilita ao farmacêutico ascensão social e econômica com completa realização profissional, encontrando na farmácia a possibilidade de exercer com amplitude todas as atividades inerentes ao verdadeiro profissional do medicamento.
Qualidade é a palavra de ordem e deve ser inerente a qualquer produto ou prestação de serviço na atualidade e para a farmácia magistral fundamental para sua sobrevivência.
Nos últimosanos, o setor magistral concentrou seus esforços na qualidade da matéria prima farmacêutica. Hoje podemos afirmar que o número de não conformidades para a matéria prima é extremamente pequeno o que reflete a preocupação do setor farmacêutico, impulsionado por novas legislações e pelo remodelamento do órgão de vigilância sanitária, agora denominado ANVISA (FERREIRA, 2002).
Utiliza-se com freqüência, a palavra “concentração” como um termo geral que se refere a uma quantidade da substância em um volume definido de solução. De acordo com as regras da IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), na análise titrimétrica quantitativa, usam-se soluções padrões, nas quais a unidade básica da quantidade empregada é o mol. Em análise farmacêutica, a concentração da maioria das soluções-padrões é dada em normalidade (FERREIRA, 2002).
Segundo a IUPAC, mol é a quantidade de substância que contém tantas unidades elementares quantos são os átomos em 0,012 kg de carbono 12. A unidade elementar deve ser especificada e pode ser um átomo, uma molécula, um íon, um radical, um elétron ou outra partícula ou grupo especificado destas partículas.
Por isso algumas soluções-padrões são expressas em concentrações molares ou molaridade (M). Estas soluções são definidas em termos do número de moles do soluto dissolvidos em 1 litro da solução, assim, em qualquer solução:
ou
Como o conceito de mol se refere a uma quantidade de substância com referência à massa especificada de carbono 12, é possível expressar a massa molecular relativa de qualquer substância, pelas somas das massas atômicas relativas dos seus elementos constitutivos (FERREIRA, 2002).
Embora as concentrações molares sejam as oficialmente aceitas, nas análises farmacêuticas é comum utilizar conceitos que se chamam “pesos equivalentes” e “normalidade”. 
A IUPAC define como equivalente-grama “a quantidade da substância que em determinada reação, combina-se com a quantidade de hidrogênio (ou liberta ou substitui essa quantidade) que se combina com 3 gramas de carbono 12 no metano (CH4)”.
Daí segue que uma solução normal é uma solução que tem um equivalente da espécie por litro, de acordo com uma reação particular. A vantagem maior do sistema de equivalentes é de que os cálculos na análise titrimétrica são muito simples, pois no ponto final, o número de equivalentes da substância titulada é igual ao número de equivalentes da solução-padrão empregada:
ou
N = Molaridade x nº de H+ ou OH-
O cálculo dos equivalentes-grama para ácidos e bases, apresenta-se em dividir o peso molecular da substância pela quantidade de prótons (ou hidroxilas) ionizáveis presentes. Se o ácido é o monoprótico, o equivalente grama é o mol, se for um ácido diprótico ou triprótico, o equivalente grama corresponde à metade ou à terça parte do mol, respectivamente (FERREIRA, 2002).
Na titrimetria alguns reagentes são adotados em concentrações definidas como soluções de referência. Essas substâncias são conhecidas como padrões primários.
Um padrão primário é um composto com pureza suficiente para permitir a preparação de uma solução padrão, mediante a pesagem direta da quantidade da substância, seguida pela diluição até um volume definido da solução. A solução que se obtém é uma solução padrão primária.
Algumas das substâncias empregadas mais comumente como padrões primários para as reações em ácido-base são: carbonato de sódio (Na2CO3), tetraborato de sódio (Na2B4O7), biftalato de potássio ou hidrogenoftalato de potássio (KHC8H4O4) e o ácido benzóico (C6H4COOH) (FERREIRA, 2002).
Consiste em volumetria de neutralização o processo titulométrico que consiste em neutralizar um ácido por uma base (acidimetria) ou vice-versa (alcalimetria) na presença de um indicador que sofre uma mudança de cor dentro de uma faixa de pH restrita, sendo que, próximo ao ponto de equivalência uma pequena variação de volume conduz a uma alta variação de pH. Dentro desse contexto, é importante citar alguns indicadores mais utilizados em volumetria de neutralização e seus intervalos de viragem:
Fenolftaleína - Passa de incolor para róseo entre pH 8 e 9 e posteriormente a vermelho com intervalo de viragem de 8,3 a 10;
Azul de bromotimol - Passa de amarelo a azul em intervalo de pH de 6,0 a 7,5;
Vermelho de metila - Passa de vermelho para amarelo em pH em torno de 5, mantém essa cor. Intervalo de viragem de 4,2 a 6,3;
Alaranjado de metila - Passa de vermelho para alaranjado em pH em torno de 4, posteriormente a amarelo com intervalo de viragem de 3,1 a 4,4 (VOGEL, 1992).
Os ensaios e doseamentos são métodos oficiais pelos quais devem ser avaliadas as drogas e as substâncias. Para este fim são empregados reagentes (R), indicadores (I), soluções reagentes (SR), soluções indicadoras (SI) e soluções volumétricas (SV) (FARMACOPÉIA, 1977).
A titulação direta é o tratamento de uma substância solúvel contida em solução em um frasco apropriado (erlenmeyer) sendo chamado de titulado, e o titulante é uma solução padronizada contida em uma bureta. Sendo determinado a viragem de cor utilizando um indicador. Assim o titulante é adicionado ao titulado de gota a gota até a mudança de cor, não deixando ultrapassar nenhuma gota a mais, demonstrando assim o ponto final da titulação ou ponto de equivalência. Esse método pode ter, normalmente, precisão elevada (1 parte em 1.000) e sempre que aplicáveis possuem vantagens evidentes sobre outros métodos, pois empregam aparelhos simples e em geral efetua-se com rapidez (FARMACOPÉIA, 1977; VOGEL, 1992).
O processo magistral, como qualquer processo farmacotécnico, é realizado em várias etapas: solicitação de matéria prima e excipientes, pesagem, mistura, homogeneização, encapsulação e rotulagem. Nesses caminhos muitos erros podem acontecer, sendo que a função do profissional farmacêutico e de toda a equipe técnica da farmácia de manipulação é minimizar ao máximo a possibilidade de erro. O primeiro passo é definir o que é erro, segundo o dicionário Aurélio erro é o desvio do bom caminho, todavia o que vem a ser um erro farmacêutico? Que desvio de caminho é aceitável para um produto farmacêutico?
Quando um medicamento é preparado, a quantidade de fármaco contida na preparação farmacêutica pode variar em geral de 90 a 110 por cento do valor rotulado, ou seja, o erro farmacêutico pode ser quantificado e é da ordem de 10 por cento.
Através das boas práticas de manipulação farmacêutica (BPMF) podem ser criados parâmetros para a execução do processo magistral, prever e corrigir erros, medir farmacopéicamente e conseqüentemente fornecer um medicamento seguro que venha contribuir com o paciente.
Para demonstrar a importância das boas práticas de manipulação farmacêutica, será utilizado como exemplo o processo de manipulação de cápsulas de ácido acetilsalicílico. Em primeiro lugar deve-se solicitar a matéria prima ao setor de armazenamento, pois a rotulagem inadequada de matérias primas pode gerar erros na farmácia magistral. Em um segundo momento, pesar o ácido acetilsalicílico e os excipientes necessários para a manipulação de um determinado número de cápsulas, tendo em vista que a pesagem inadequada e a falta de calibração das balanças e até mesmo a falta de atenção são responsáveis por uma parcela considerável de não conformidade, refletindo de forma direta no teor dos fármacos, tanto para mais quanto para menos. Em um último plano, homogeneizar e encapsular e é aí que reside a maior possibilidade de erro.
Quando dois sólidos diferentes são misturados, a mistura será sólido-sólido. Se a mistura não se der adequada é certo esta não ser homogênea e ao ocorrer a encapsulação é bem possível que ocorra um problema grave: a falta de uniformidade de conteúdo e muito embora a possibilidade de erro aceitável esteja em torno de 10 a 15 por cento variando conforme o peso do conteúdo da cápsula; o erro, neste último caso, poderia ocorrer em maior proporção (FERREIRA, 2002).
3 Das Práticas Laboratoriais
3.1 Limpeza das vidrarias
Todas asvidrarias utilizadas foram previamente limpas: enxaguaram-se, estas, com água corrente; lavou-se com escova e detergente neutro; enxaguou-se novamente com água corrente; enxaguou-se com água destilada; e secou-se em estufa entre 50 a 60ºC (FERREIRA, 2002). 
3.2 Preparo de soluções
3.2.1 Preparo de fenolftaleína (SI)
3.2.1.1 Materiais, reagentes e equipamentos:
Foram utilizados: balança analítica; papel manteiga; béquer de vidro de 100 mL; balão volumétrico 100 mL; bastão de vidro; frasco de vidro de 100 mL com conta-gotas; rótulo; fenolftaleína pó (I) e álcool etílico.
3.2.1.2 Metodologia
Depositou-se o papel manteiga sobre a balança e tarou-a. Assim, pesou-se 100 g de fenolftaleína, passando este para o béquer de vidro com aproximadamente 50 mL de álcool etílico. Dissolveu-se o soluto com ajuda de um bastão de vidro e logo após foi transferido para o balão volumétrico. Em seguida foi colocado um pouco mais de álcool no béquer com quantidade suficiente para completar o balão até o menisco. Armazenou-se a solução em um frasco limpo com conta-gotas e em seguida foi rotulado (de acordo com as normas da ANVISA).
3.2.2 Preparo de Hidróxido de Sódio (R) 0,1 N
3.2.2.1 Materiais, reagentes e equipamentos:
Foram utilizados: balança analítica; vidro de relógio; bastão de vidro; béquer de plástico de 250 mL; balão volumétrico de 1000 mL; embalagem plástica de 1000 mL; rótulo; água isenta de CO2; hidróxido de sódio em lentilhas (R).
3.2.2.2 Metodologia
Depositou-se o vidro de relógio sobre a balança e tarou-a, sendo em seguida pesado 4 gramas de hidróxido de sódio (higroscópio). Dissolveu-se este no béquer de plástico com cerca de 100 mL de água isenta de dióxido de carbono (previamente fervido e resfriado), misturando com ajuda de um bastão de vidro sendo em seguida vertido a solução para o balão volumétrico. Adicionou-se mais água no béquer, com quantidade suficiente para completar o balão até o menisco. Armazenou-se a solução em embalagem plástica limpa, devido a possível reação do NaOH com o silicato presente no vidro (REF). E em seguida foi rotulado o frasco (de acordo com as normas da ANVISA).
3.2.3 Aferição (padronização) do NaOH 0,1 N 
3.2.3.1 Materiais, reagentes e equipamentos:
Foram utilizados: balança analítica; vidro de relógio; estufa; termômetro; papel manteiga; pipeta volumétrica de 50 mL; bureta automática de 50 mL; erlenmeyer de 125 mL; bastão de vidro; agitador magnético; barra magnética revestida com teflon; biftalato de potássio; solução de hidróxido de sódio 0,1 N (SV) e solução de fenolftaleína (SI). 
3.2.3.2 Metodologia
Triturou-se o biftalato de potássio (padrão primário) em gral e pistilo, passando-se este para um vidro de relógio e levado para ser dessecado em estufa entre 100 a 105 ºC por duas horas. Logo após, tarou-se a balança juntamente com o papel manteiga e pesou-se 400 mg de biftalato de potássio. Em um erlenmeyer depositou-se o padrão primário com 50 mL de água destilada, pipetado com uma pipeta volumétrica e em seguida homogeneizou-se a solução. 
Em uma bureta automática limpa e previamente rinçada, foi armazenado no seu compartimento hidróxido de sódio 0,1 N a ser padronizado. Logo zerou-se a bureta (encheu a coluna até completar 50 mL exatos). No erlenmeyer com a solução de biftalato de potássio adicionou-se 3 gotas de fenolftaleína, sendo em seguida depositada uma barra magnética em seu interior. Colocou-se o erlenmeyer sobre o agitador magnético com um fundo branco (folha de papel branco), logo abaixo da torneira da bureta. Ligou-se o agitador magnético, fazendo-se com que a solução seja agitada constantemente. Logo foi aberta a torneira da bureta realizando a titulação, gota a gota, até a viragem da solução de incolor para róseo claro persistente. Anotou-se o volume gasto e realizou-se este procedimento em triplicata. Assim com este volume foi calculado o fator de correção da solução de hidróxido de sódio 0,1 N.
3.3 Preparo da mistura do ácido acetilsalicílico com o excipiente
Com intuito de preparar 1 (um) g da mistura do princípio ativo (ácido acetilsalicílico) com o excipiente (lactose) foram feitas as pesagens e homogeneização deste pelo método da “sacolinha”, na proporção 1:4. Significando 1 (uma) parte de ácido acetilsalicílico e 3 (três) partes de lactose, obtendo-se ao final um peso total de 100 g.
Foi escolhida a lactose como excipiente exclusivamente por ser uma substância solúvel em água. Já o ácido acetilsalicílico, como sendo uma droga pouco solúvel em água, solubilíza-se facilmente quando é aquecida a solução (FARMACOPÉIA, 1977).
3.3.1 Materiais, reagentes e equipamentos:
Foram utilizados: balança analítica; gral e pistilo; papel manteiga; espátula; pão-duro; tamis de malha 50; sacola de polietileno; lactose; ácido acetilsalicílico; recipiente plástico de 250 g e rótulo.
3.3.2 Metodologia
3.3.2.1 Pesagem
Tarou-se a balança junto com o papel manteiga, e pesou-se exatamente 75 g de lactose, utilizando-se de uma espátula. Fez-se o mesmo com o ácido acetilsalicílico pesando-se exatamente 25 g. Este procedimento foi realizado em três alíquotas diferentes.
3.3.2.2 Tamisação
Forrou-se o gral com uma quantidade de lactose suficiente para cobrir os poros, utilizando o pistilo. Depositou-se o ácido acetilsalicílico (forma de pó cristalino) no gral, e sendo triturado com o pistilo até este igualar a um pó fino. Com um pão-duro raspou-se a parede do gral, retirando todo pó aderido em sua superfície. 	
Os pós (princípio ativo e lactose) foram tamisados em tamis, utilizando papel manteiga como anteparo. Os grânulos que não passaram pelo tamis foram depositados no gral, triturados e novamente tamisados.
3.3.2.3 Homogeneização
Passou-se a lactose e o ácido acetilsalicílico respectivamente para a sacola de polietileno, em seguida encheu-se a sacola de polietileno com ar, sem soprá-la, e comprimiu-se a entrada de ar desta para evitar a saída do pó durante a agitação.
Agitou-se a sacola de polietileno, em pé, em vários sentidos. Horário, por 10 (dez) vezes; vetorial: de cima para baixo, por 10 (dez) vezes; vetorial: esquerda para a direita, por 10 (dez) vezes. Em ato contínuo, pegou-se a ponta da sacola de polietileno e, alternadamente, forçou-se à retirada do pó para o meio desta por 10 (dez) vezes, 5 (cinco) de cada lado.
A mistura, de ácido acetilsalicílico e lactose, foi armazenada (em local apropriado) e rotulada (de acordo com as normas da ANVISA) em um recipiente limpo de 250 g. Feito em triplicata, obteve três frascos da mistura com a mesma metodologia de homogeneização.
3.4 Doseamento do ácido acetilsalicílico
3.4.1 Materiais, reagentes e equipamentos:
 
Foram utilizados: balança analítica; papel manteiga; erlenmeyer de 125 mL; pipeta volumétrica de 50 mL; agitador magnético; barra magnética revestida com teflon; bureta automática de 50 mL; água destilada; mistura do ácido acetilsalicílico e lactose; hidróxido de sódio 0,1 N padronizado (SV); solução de fenolftaleína (SI).
3.4.2 Metodologia:
Tarou-se a balança junto com o papel manteiga e pesou-se exatamente 1 g da mistura de ácido acetilsalicílico com lactose, depositando no erlenmeyer. Neste adicionou-se 50 mL de água destilada medido através de uma pipeta, e em seguida depositou-se em seu interior uma barra magnética. Levou-se o erlenmeyer sobre o agitador magnético, e ligou-se sua placa aquecedora e agitação magnética, homogeneizando a solução até solubilizar todo o ácido acetilsalicílico. Logo após foi resfriada esta em água fria.
Zerou-se a bureta com o hidróxido de sódio (padronizado). E no erlenmeyer com a solução de ácido acetilsalicílico e a barra magnética foram adicionadas 3 gotas de fenolftaleína. Assim, dando prosseguimento, foi posto o erlenmeyer sobre o agitador magnético com o fundo branco, logo abaixo da torneira da bureta. Ligou-se o agitador magnético, sendo em seguida aberta a torneira da bureta realizando a titulação, gota a gota, até a viragem da soluçãode incolor para róseo claro persistente. Foi anotado o volume gasto e assim repetido este procedimento por 10 vezes em triplicata, obtendo-se a média do volume gasto para ser calculado o teor de ácido acetilsalicílico contido em 1 g da mistura (FARMACOPÉIA, 1977).
3.5	 Resultados
3.5.1 Da padronização do NaOH 0,1 N
Realizou-se 3 (três) titulações, obtendo um volume gasto de NaOH de 23,4 mL em todas. Assim, considerando que cada mL de hidróxido de sódio 0,1 N corresponde a 20,42 mg de biftalato de potássio, calculou-se o fator de correção (FERREIRA, 2002):
Fc = 0,837
3.5.2 Do doseamento
Realizou-se 10 (dez) titulações por três vezes e anotou-se os volumes de NaOH (padronizado) gastos:
 1° Homogeneização da mistura - 16,7 mL; 16,5 mL; 16,9 mL; 16,4 mL; 16,7 mL; 16,7 mL; 16,6 mL; 16,8 mL; 16,5 mL e 16,9 mL. Assim obteve-se uma média de 16,67 mL.
2° Homogeneização da mistura- 16,3 mL; 16,4 mL; 16,5 mL; 16,4 mL; 16,8 mL; 16,6 mL; 16,6 mL; 16,3 mL; 16,5 mL e 16,6 mL. Assim obteve-se uma média de 16,50 mL.
3° Homogeneização da mistura - 16,5 mL; 16,4 mL; 16,5 mL; 16,6 mL; 16,7 mL; 16,8 mL; 16,5 mL; 16,8 mL; 16,6 mL e 16,6 mL. Assim obteve-se uma média de 16,60 mL.
Com volume gasto calculou-se o teor de ácido acetilsalicílico (AAS), a partir da seguinte fórmula:
Teor de AAS na 1° média dos volumes gastos:
% = 25,137
Teor de AAS na 2° média dos volumes gastos:
% = 24,881
Teor de AAS na 3° média dos volumes gastos:
% = 25,032
4 DISCUSSÃO
A partir do resultado de teor de ácido acetilsalicílico, na mistura com excipiente calculou-se a quantidade deste em 1000 mg, na média das 3 aliquotas:
Média do Teor na 1° Alíquota – 25,137 % 
X = 251,37 mg
Média do Teor na 2° Alíquota – 24,881 % 
X = 248,81 mg
Média do Teor na 3° Alíquota – 25,032 % 
X = 250,32 mg
Diante destes resultado acima, que representa o teor de ácido acetilsalicílico no doseamento, calculou-se a porcentagem de variação em relação a 250 mg, medida inicial que deveria conter a cada 1 g da mistura (resultado perfeito):
Variação na 1° alíquota
X = 100,548 %
100,548 % – 100 % = 0,548 %
Variação na 2° alíquota
X = 99,524 %
99,524 % – 100 % = 0,476 %
Variação na 3° alíquota
X = 100,128 %
100,128 % – 100 % = 0,128 %
Estas porcentagem (0,548%, 0,476% e 0,128%), significam a variação entre o teor de ácido acetilsalicílico a partir do doseamento ideal (250 mg) assim o teor dos doseamentos obtidos são: 251,37 mg, 248,81 mg e 250,32 mg. 
Conclusão
Com os resultados obtidos durante a prática laboratorial, conclui-se que o método de homogeneização do ácido acetilsalicílico com a lactose, pelo método da “sacolinha”, é eficiente. Visto que as análises feita em triplicata se apresentaram um doseamento de 251,37 mg, 248,81 mg e 250,32 mg, em média, do princípio ativo em 1 g da mistura deste com o excipiente, e assim uma variação de teor de 0,548%, 0,476% e 0,128% respectivamente, em relação ao doseamento perfeito (250 mg). Além disso, LE HIR (1997) afirma que “uma mistura absolutamente homogênea não existe”. 
Assim o método da “sacolinha” representado nesta monografia, o qual é de utilização em massa pelas farmácias de manipulação, apresenta-se uma técnica viável de homogeneização, quando da mistura de ácido acetilsalicílico e lactose.
 
Referências
FERREIRA , Anderson de Oliveira. Guia Prático da Farmácia Magistral; 2ª edição. Juiz de Fora- MG, 2002.
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia: Básica e Clínica; 6ª edição. Guanabara Koogan; Rio de Janeiro-RJ, 1995.
SILVA, Penildon. Farmacologia; 6ª edição. Guanabara Koogan; Rio de Janeiro-RJ, 2002.
GOODMAN, Alfred Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica; 9ª edição. Mc Graw Hill; Rio de Janeiro-RJ, 1996.
KOROLKOLVAS, Andrejus. Dicionário Terapêutico Guanabara; edição 2001/2002. Guanabara Koogan; Rio de Janeiro-RJ, 2001.
Farmacopéia Brasileira. 3º edição. Editora Andrei; São Paulo-SP, 1977.
VOGEL, Arthur I. Análise Química Quantitativa; 5ª edição. Livros Técnicos e Científicos; Rio de janeiro-RJ, 1992.
LE HIR, A. Noções de farmácia galênica; 6ª edição. Editora Andrei; São Paulo-SP, 1997.
ANVISA. Normas de rotulagem. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/legis/portarias/71_96. Acesso em: 20 dez. 2010.