IMUNOLOGIA 09 Ativação de Células B

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Arlindo Ugulino Netto –IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
(Professora Karina Karla)
J€ sabemos que, na resposta humoral, os linfcitos B t‚m uma participaƒ„o essencial, pois s„o eles que, quanto 
ativados, se diferenciam em plasmcitos e produzem anticorpos. Sabemos tamb…m que a funƒ„o fisiolgica dos 
anticorpos … neutralizar e eliminar os ant†genos que induziram sua formaƒ„o. O sistema imune humoral s possui a 
capacidade de responder a diferentes tipos de ant†genos por meio da produƒ„o de diferentes classes de anticorpos.
Progenitor 
Linfóide
Pro B 
Precoce
Pro B 
Tardia
Pré B B 
Imatura
B 
madura
CD10 (LLA)
CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 CD19
CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R
MHCII MHC II MHCII MHCII MHCII MHCII
CD38 CD38 CD38 CD38
CD40 CD40 CD40 CD40 CD40
CD20 CD20 CD20
CD21 CD21 CD21
IgM IgM,IgD 
(BCR)
Desde a medula ssea, com a presenƒa da precursora Steam cell, tem-se a origem e maturaƒ„o dos linfcitos 
B: esta steam cell dar€ origem a duas linhagens: a linhagem mielide e linfide. Esta linhagem linfide dar€ origem aos 
LB, LT e c…lulas NK. A designaƒ„o dos LB … assim dada devido a sua origem e maturaƒ„o ser realizada em n†vel de 
medula ssea.
 O progenitor linfóide … uma c…lula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de 
maturaƒ„o das c…lulas B, marcadores espec†ficos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e 
CD38. Todos estes est„o ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses 
marcadores direcionam a diferenciaƒ„o para a c…lula B. Em leucemias, … comum a presenƒa de c…lulas CD10 no 
plasma, o que caracteriza a presenƒa de c…lulas imaturas na corrente sangu†nea.
 O progenitor linfide ent„o passa para um outro est€gio de evoluƒ„o, perde o marcador CD10 e ganha um 
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira c…lula.
Esta se diferencia do pro B tardio apenas por uma quest„o de tempo, e n„o por marcadores fenot†picos.
 O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pré B, sendo 
praticamente uma c…lula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presenƒa do marcador CD38.
 Ao passo que o Pr… B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM, passa a ser designado 
como Célula B imatura.
 Quando esta c…lula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e ‡s imunoglobulinas α e β), entrar„o na 
composiƒ„o do marcador prprio do LB – o BCR – diz-se que a c…lula B imatura evoluiu para a Célula B 
madura, que j€ pode ser designada como linfócito B, sendo capaz de responder a ant†genos. 
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TEORIA DA SELE‚O CLONAL (EXPANS‚O CLONAL)
Os linfcitos, de uma forma geral, devido a 
presenƒa de seus marcadores t†picos (o BCR para os 
LB e o TCR para os LT), s„o c…lulas altamente 
capacitadas em reconhecer pept†deos, sendo justificada 
esta capacidade pela teoria da seleção clonal: existe 
um clone de linfcitos respons€vel por pinƒar 
determinadas sequencias de amino€cidos antig‚nicos e 
se proliferar. Isso acontece devido ‡ grande variedade 
(ou clone) de conformaƒ‹es espaciais apresentadas 
pelas fendas dos receptores dos linfcitos (BCR e TCR).
Este variado repertrio de receptores … de 
extrema importŒncia para a especificidade da resposta 
imune humoral, uma vez que, por meio deles, os 
linfcitos ser„o capazes de reconhecer qualquer tipo de 
amino€cido antig‚nico.
A expans„o clonal …, portanto, a proliferaƒ„o de 
linfcitos que reconheceram uma determinada 
seq‚ncia de amino€cidos e ser„o respons€veis de 
responder apenas a ela e, para cada seq‚ncia 
estranha de amino€cidos, haver€ uma expans„o clonal 
espec†fica.
FASES DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL 
As respostas imunes humorais, 
iniciadas nos rg„os linfides perif…ricos 
(como o baƒo ou linfonodos), apresentam uma 
participaƒ„o bastante significante do LB.
O processo de ativaƒ„o das c…lulas B 
e a geraƒ„o de c…lulas produtoras de 
anticorpos consiste de distintas fases 
seqenciais. A fase de reconhecimento … 
iniciada pela interaƒ„o dos ant†genos com um 
pequeno nŽmero de linfcitos B maduros 
expressando IgM e IgD espec†ficas para cada 
ant†geno. Os linfcitos B maduros responsivos 
a ant†genos desenvolvem-se na medula ssea 
antes da estimulaƒ„o antig‚nica. Essas 
c…lulas entram nos tecidos linfides 
perif…ricos, que s„o os s†tios de interaƒ„o com 
os ant†genos estranhos. 
O ant†geno, via APC, liga-se ‡ IgM e ‡ IgD de membrana nas c…lulas B espec†ficas (ou por meio da ativaƒ„o de 
sinais via LT auxiliares) e assim se inicia a fase de ativação. A ativaƒ„o da c…lula B consiste de uma s…rie de respostas 
que induzem a proliferação, resultando na expans„o clonal das c…lulas, e em diferenciação, resultando na produƒ„o 
de c…lulas efetoras que secretam anticorpos ativamente e c…lulas B de memria.
A funƒ„o dos plasmcitos oriundos da diferenciaƒ„o dos LB s„o respons€veis, ent„o, por produzir e secretar 
anticorpos; mudar o isotipo do anticorpo (como por exemplo, alternar IgM em IgE); promover um amadurecimento da 
afinidade; produƒ„o de c…lulas de memria (c…lulas que n„o secretaram anticorpos).
OBS1: Uma c…lula que produziu anticorpo n„o poder€ se tornar uma c…lula de memria: ou o LB … efetor ou … de 
memria.
RECEPTOR DA CƒLULA B (BCR)
A ativaƒ„o dos linfcitos B ant†geno-espec†ficos … iniciada pelo contato do ant†geno com as mol…culas Ig de 
membrana, que s„o os receptores de ant†genos das c…lulas B maduras (BCR). A IgM e a IgD de membrana na 
superf†cie das c…lulas B maduras est„o associadas a mol…culas invari€veis de Igα e Igβ, que cont…m ITAMs 
(immunoreceptor tyrosine-based activation motif = motivos de ativaƒ„o de imunoreceptores baseado em tirosina) nas
suas caudas citoplasm€ticas e que medeiam as funƒ‹es citoplasm€ticas de sinalizaƒ„o.
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Esses pequenos complexos transmembranares (o Igα e o Igβ) associados ao 
BCR s„o os reais transdutores de sinal para as regi‹es mais internas da c…lula: o BCR 
reconhece o ant†geno, interage com estes pequenos complexos e eles, por sua vez, 
transduzem o sinal transmembranamente por meio das ITAMs, dom†nios ancorados na 
cauda citoplasm€tica das Igα e Igβ. A Igα e a Igβ s s„o capazes de transduzirem o 
sinal devido a presenƒa de uma cauda citoplasm€tica consider€vel, diferentemente da 
BCR (Lis, Val, Lis).
Os receptores de ant†genos dos LB exercem dois pap…is important†ssimos na 
ativaƒ„o da c…lula B: (1) a agregaƒ„o de receptores induzida pelo ant†geno libera sinais 
bioqu†micos para as c…lulas B, que d„o in†cio ao processo de ativaƒ„o; (2) o receptor 
liga-se ao ant†geno e o internaliza nas ves†culas endossmicas, e, se … uma prote†na, o 
ant†geno ser€ degradado em pept†deos a serem apresentados na superf†cie da c…lula B 
para reconhecimento pelas c…lulas T auxiliares.
TRANSDU‚O DE SINAL PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANT„GENO DO LINF…CITO B
Estudaremos agora o 
mecanismo pelo qual o complexo 
ant†geno-receptor de linfcito B se torna 
capaz de ativar esta c…lula.
O receptor de ant†genos da 
c…lula B (BCR) libera sinais de ativaƒ„o 
para a c…lula quando duas ou mais 
mol…culas receptoras s„o postas em 
conjunto ou estabelecem uma ligaƒ„o 
cruzada por ant†genos multivalentes.
A IgM e a IgD de membrana, que 
s„o os receptores de LB em repouso, 
possuem curtas caudas citoplasm€ticas 
consistindo de apenas tr‚s amino€cidos 
(lisina, valina e lisina). Essas caudas s„o 
pequenas demais para a transduƒ„o de 
sinais gerados pela agregaƒ„o da Ig. Os 
sinais mediados pela Ig s„o realmente 
transduzidos por duas outras mol…culas, 
designadas Igα e Igβ que s„o ligadas 
n„o covalentemente‡ Ig de membrana.
Desse modo, Igα e Igβ exercem 
nas c…lulas B as mesmas funƒ‹es que as 
prote†nas CD3 e ζ (zeta) t‚m nos 
linfcitos T (o que veremos no prximo 
cap†tulo).
Os dom†nios citoplasm€ticos da Igα e Igβ cont‚m motivos ricos em tirosinas (j€ conhecidos por ns e chamados 
de ITAMs), que tamb…m s„o encontrados nas prote†nas CD3 e ζ e s„o necess€rios para a transduƒ„o de sinais. A 
ligaƒ„o cruzada da Ig de membrana mant…m v€rios ITAMs em proximidade, e este fato desencadeia subseqentes 
eventos de sinalizaƒ„o.
Minutos aps a ligaƒ„o cruzada da Ig de membrana, a tirosina dos ITAMs da Igα e Igβ … fosforilada, 
provavelmente pela aƒ„o das prote€nas tirosina-quinases da fam†lia Src, tais como Lyn, Blk e Fyn, que s„o associadas 
ao BCR citoplasmaticamente e facilitam a transduƒ„o de sinal. A tirosina-quinase Syk liga-se, em seguida, via seus 
dom†nios Src de homologia-2 (SH2) aos res†duos de fosfotirosina da Igα e da Igβ (equivalente ao ZAP-70 do LT). A Syk 
… ativada somente quando fosforilada em um res†duo de tirosina em particular; esta fosforilaƒ„o pode ser catalisada por 
quinases associadas ao receptor de ant†genos da c…lula B (como … o caso da prpria Lyn, Blk ou da Fyn). Os ITAMs, 
fosforilados pelas prote†nas tirosina-quinases, est„o ativados e s„o capazes agora de desencadear uma s…rie de sinais 
que recrutam novas prote†nas tirosina-quinases cl€ssicas na ativaƒ„o do LB.
Syk, e talves ouras tirosina-quinases associadas ao receptor da c…lula B, por sua vez, ativam v€rias mol…culas 
de sinalizaƒ„o consecutivamente. Uma dessas ativaƒ‹es … a da fosfolipase C-γ (PLCγ), que degrada bifosfato de 
fosfatidilinositol (PIP2) para gerar trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza o Ca
2+ inico das 
reservas intracelulares, induzindo uma r€pida elevaƒ„o de Ca2+ citoplasm€tico, que poder€ ser ainda aumentado pelo 
influxo deste mesmo †on origin€rio do meio extracelular. Outra ativaƒ„o que ocorre concomitantemente a pr…-citada, … a 
ativaƒ„o da Grb-2Sos, respons€vel pela produƒ„o de outros intermedi€rios bioqu†micos (MAP-quinases) indispens€veis 
para a transduƒ„o do sinal. H€ tamb…m a ativaƒ„o da SLP-65, prote†na adaptadora que, quando ativada, … respons€vel 
por ativar cada vez mais prote†nas transdutoras de sinal (inclusive a PLCγ e a Grb-2Sos), formando uma rede de 
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comunicaƒ‹es que, mesmo localizadas rente ‡ membrana plasm€tica, ser„o respons€veis por atingir o nŽcleo da c…lula 
por meio de fatores de transcriƒ„o, ativando, de fato, o LB.
Essas cascatas de sinalizaƒ„o finalmente ativam os fatores de transcri‚ƒo (NF-κB, NFAT e AP-1) que induzem 
a express„o de genes cujos produtos s„o necess€rios para a ativaƒ„o funcional das c…lulas B.
SEGUNDO SINAL DA ATIVA„…O DOS LB – RECEPTORES DO COMPLEMENTO 
A ativaƒ„o das c…lulas B requer, al…m do contato com o ant†geno, a 
emiss„o de um segundo sinal, que pode ser fornecido pelas prote†nas do 
complemento. Um produto de degradaƒ„o do complemento liga-se ao 
receptor do complemento tipo 2 (CR2) das c…lulas B e serve como 
importante segundo sinal para ativaƒ„o do LB. O CR2 … um receptor para a 
prote†na C3d do complemento, que … gerada pela protelise do componente 
principal do complemento, o C3b. O complexo formado de C3d e ant†geno 
liga-se ‡s c…lulas B, com a membrana Ig reconhecendo o ant†geno e o CR2 
reconhecendo o C3d ligado. O CR2 … expresso nas c…lulas B maduras 
como um complexo composto de tr‚s prote†nas integrais de membrana 
(CR2, CD19 e o CD81), servindo como um co-receptor (co-estimuladoes) da 
c…lula.
A ligaƒ„o do C3d ao receptor do complemento da c…lula B recruta o 
CD19 para o complexo, e a cauda citoplasm€tica do CD19 (que tamb…m 
apresenta ITAM) torna-se rapidamente fosforilada pelas prote†nas tirosina-
quinase associadas ao complexo receptor de ant†genos das c…lulas B. Essa 
fosforilaƒ„o ativa outra prote†na, a PI-3 quinase. Isso induz aumento das 
vias de sinalizaƒ„o iniciadas pela ligaƒ„o do ant†geno ‡ Ig de membrana, e a 
resposta da c…lula B … grandemente facilitada.
CONSEQU‡NCIAS FUNCIONAIS DA SINALIZA„…O PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTˆGENOS DOS LB
Os eventos celulares iniciais, que s„o induzidos pela ligaƒ„o cruzada do complexo receptor da c…lula B mediada 
pelo ant†geno, preparam as c…lulas B para a subseqente proliferaƒ„o e diferenciaƒ„o. Esses eventos s„o:
 Entrada de c…lulas, previamente em repouso, no est€gio G1 do ciclo celular;
 Aumento de tamanho da c…lula, do RNA citoplasm€tico e da bioss†ntese de organelas;
 Favorecimento da sobreviv‚ncia dos LB como resultado da induƒ„o de v€rios genes antiapoptcos;
 Aumento da express„o das mol…culas de MHC de classe II e dos co-estimuladores, primeiro o CD86 (B7-2) e 
mais tarde o B7-1.
 Aumento da express„o dos receptores para diversas citocinas derivadas das c…lulas T, que capacitam os 
linfcitos B ant†geno-espec†ficos a responderem ‡s c…lulas T auxiliares.
EVENTOS DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL PARA ANT„GENOS PROTEICOS (TD)
A resposta de anticorpo aos ant€genos prot‰icos
requer o reconhecimento do ant†genos pelas c…lulas T 
auxiliares e a cooperaƒ„o entre os linfcitos B ant†geno-
espec†ficos e os LT. Quando o ant†geno apresenta uma 
natureza de carboidrato ou lip†dica, o LB pode resolver por si 
s, mas quando se tratar de ant†genos prot…icos, deve haver 
uma resposta mais qualificada, sendo necess€ria a interaƒ„o 
LB e LT auxiliar (sendo este o respons€vel por ativar o LB).
A interaƒ„o das c…lulas T com os linfcitos B envolve 
seqencialmente a apresentaƒ„o do ant†geno aos LT 
auxiliares diferenciados, ativaƒ„o dos mesmos e express„o 
das mol…culas de membrana e secretadas pelos LT auxiliares 
que se ligam aos LB. O resultado final … a estimulaƒ„o da 
expans„o clonal das c…lulas B, troca de istipos, maturaƒ„o 
da afinidade e diferenciaƒ„o em c…lulas B de memria.
No fol†culo prim€rio dos linfonodos (porƒ„o onde se concentra mais LB), o LB reconhece pept†deos ancorados na 
superf†cie do ant†geno. Fora do fol†culo (regi„o onde se concentra mais LT), o LT auxiliar … apresentado ao mesmo 
pept†deo por uma APC. Depois dessas apresentaƒ‹es, acontece uma interaƒ„o entre as c…lulas T e B nos limites entre 
os fol†culos linfides e as zonas de LT. Aps essa interaƒ„o, o LB se torna capaz de se diferenciar em plasmcito e de 
produzir Ig, terminando assim, os eventos iniciais.
Na fase mais tardia, que acontece dentro do fol†culo, acontece a troca de isotipo e o amadurecimento de 
afinidade do anticorpo.
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Os eventos seqenciais nas interaƒ‹es c…lulas B-T e os mecanismos pelos quais as c…lulas T auxiliares 
estimulam os linfcitos B s„o os que seguem:
 Interação LTa x LB (1ª etapa): os 
linfcitos B ant†geno-espec†ficos ligam o 
ant†geno nativo ‡s mol…culas de Ig de 
membrana, interiorizam e processam o 
ant†geno nas ves†cula endossmicas e 
apresentam fragmentos pept†dicos do 
ant†geno associados ‡s mol…culas do 
MHC de classe II nas suas superf†cies.
Assim, as prprias c…lulas B funcionam 
como APCs. Isso acontece para o LT 
produza citocinas que induzem a 
proliferaƒ„o dos LB. Dessa forma, os dois 
linfcitos cooperantes reconhecem o 
diferentes ep†topos do mesmo complexo 
antig‚nico. 
o Participação dos Co-estimuladores: a ligaƒ„o do ant†geno ‡ Ig de membrana favorece a express„o 
dos co-estimuladores que aumentam a capacidade do linfcito B para ativar as c…lulas T. Os principais 
co-estimuladores que s„o expressos nas c…lulas B ativadas s„o o B7-2 e B7-1, ambos ligando-se ao 
CD28 na c…lulas T. As c…lulas T auxiliares podem ent„o reconhecer os complexos pept†deo-MHC (sinal 
1) e os co-estimuladores (sinal 2, como o que ocorre com o CD40 do LB com o CD40L do LT), sendo 
assim estimuladas para executar a sua funƒ„o efetora, que … a de promover o crescimento e 
diferenciaƒ„odo LB.
 Diferenciação de células B em células secretoras de 
anticorpos (2ª Etapa): os anticorpos secretados s„o as 
mol…culas efetoras da imunidade humoral, e a diferenciaƒ„o das 
c…lulas B, desde o reconhecimento do ant†geno at… a condiƒ„o 
de c…lula efetora, envolve uma mudanƒa na express„o da Ig de 
membrana para a forma secretada. As mol…culas de Ig de 
membrana e as secretadas diferem no seu carboxiterminal. A 
transiƒ„o da Ig de membrana para a Ig secretada reflete uma
mudanƒa no processamento do RNAm da cadeia pesada. O que 
acontece … uma n„o express„o da seq‚ncia TM 
(transmembranar) do gene produtor das Ig. Uma vez carente da 
sua porƒ„o hidrofbica transmembranar, o anticorpo passa de 
uma forma membranar para uma forma secretora.
 Mudança de Isótipo (classe) de cadeia pesada (3ª etapa): em resposta ao comprometimento com o CD40 e 
com as citocinas, algumas c…lulas B ativadas expressando IgM e IgD passam pelo processo de troca de isotipos 
(classe) das cadeias pesadas, induzindo a produƒ„o de anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes, 
tais como γ, α e ε. Os mecanismos pelos quais os sinais do CD40 induzem a troca de isotipos n„o est„o bem 
definidos. As diferentes citocinas que regulam a troca de isotipos das cadeias pesadas s„o constitu†das de 
diferentes subpopulaƒ‹es de c…lulas T auxiliares que s„o geradas em resposta a distintos tipos de 
microrganismos. Para que haja alteraƒ„o no isotipo mediante citocinas (e natureza do ant†geno), deve haver 
uma alteraƒ„o na cadeia pesada (Fc), ocorrendo a chamada recombinação de troca, processo no qual um 
segmento do gene VDJ rearranjado recombina-se com um gene da regi„o C e o DNA interposto … deletado. 
RESPOSTA PRIM†RIA X RESPOSTA SECUND†RIA
Primeiramente, na resposta prim€ria, h€ uma grande 
produƒ„o de IgM, o qual vai sendo gradativamente trocado por 
IgG, sendo predominante da resposta secund€ria. Isso acontece 
porque na resposta prim€ria h€ uma secreƒ„o basal de IgM. 
J€ na resposta secund€ria, devido ao grande nŽmero de 
c…lulas de memria que reagiram mas n„o secretaram anticorpos 
durante a resposta imune, h€ uma grande produƒ„o de IgG por 
estas c…lulas.
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EVENTOS TARDIOS DA RESPOSTA IMUNE DEPENDENTE DE CƒLULAS T
Os eventos tardios nas respostas anticorpos dependentes de células T auxiliar, incluindo a maturação da 
afinidade e a geração de células B de memória, ocorrem nos centros germinativos dos órgãos linfóides. O centro 
germinativo é uma região levemente corada no folículo determinada por uma região em que há grande proliferação de 
LB. O tempo de duplicação dessas células B em proliferação no centro germinativo é estimado em 6 a 12 horas, de 
modo que dentro de 5 dias um único linfócito poderá dar origem a uma progênio de quase 5000.
A formação dos centros germinativos depende da presença de células T auxiliares e das interações CD40 com o 
CD40L, e por isso é observada apenas nas respostas de anticorpo aos antígenos protéicos dependentes de células T 
auxiliares.
Nessa fase tardia, acontece dois eventos fundamentais para uma efetiva resposta humoral:
 Maturação da afinidade dos anticorpos: ocorre 
mutações somáticas nos genes da Ig e seleção de 
células de alta afinidade. Esta maturação é o processo 
que induz o aumento da afinidade dos anticorpos para 
um antígeno particular à medida que a resposta 
humoral T-dependente progride e é resultado da 
mutação somática dos genes de Ig, seguida da 
sobrevivência seletiva de células B que estão 
produzindo anticorpos com a mais alta afinidade.
 Geração de células B de memória e respostas 
imunes humorais secundárias: algumas das células 
B ativadas por antígenos não se desenvolvem em 
célula secretoras de anticorpos. Em vez disso, 
adquirem a capacidade de sobreviver durante longos 
períodos aparentemente sem estimulação antigênica, 
formando as células de memória. É possível dizer que 
as células de memória sejam continuamente geradas e 
mantidas por um baixo nível de estimulação pelos 
antígenos, que são exibidos pelas células dendríticas 
foliculares durante meses ou anos.
RESPOSTA DE ANTICORPOS PARA ANT„GENOS T-INDEPENDENTES
Todos os mecanismos estudados neste capítulo até agora se tratava de respostas a antígenos dependentes de 
células T, sendo estes antígenos de natureza protéica. Porém, muitos antígenos não protéicos, tais como 
polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T auxiliares, esses antígenos são 
designados timo-independentes ou T-independentes.
Ao contrário das repostas descritas anteriormente, os anticorpos que são produzidos na ausência das células T 
auxiliares são em geral de baixa afinidade, consistem principalmente de IgM, com limitada troca de isotipos para alguns 
subtipos de IgG, e têm pouca memória nas situações experimentais.
A resposta aos antígenos protéicos é uma resposta mais qualificada. Já os antígenos constituídos de natureza 
não-protéica são menos patogênicos, de tal modo que o LB sozinho é capaz de destruí-los. Os mais importantes 
antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucléicos.
Ag TIMO 
DEPENDENTE
Ag TIMO INDEPENDENTE 
NATUREZA QUIMICA Proteínas Polissacarídeos, Glicolipídios 
MUDANÇA DE ISOTOPO SIM ( Ig M, IgG, IgE, 
IgA) 
POUCO (IgM) 
MATURAÇAO DA 
AFINIDADE 
SIM POUCO 
RESPOSTA SECUNDARIA SIM POUCOS CASOS