Propriedades físico químicas parte 2 (1)

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Aspectos Gerais da Ação dos
Fármacos
O log do coeficiente de distribuição pode ser determinado através da
partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase
orgânica (octanol) em um pH específico.
Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e
octanol é dependente de pH.
Coeficiente de distribuição D (expresso como logD) é a lipofilicidade
efetiva de um composto em dado pH, e é uma função da contribuição
do LogP e grau de ionização.
Coeficientes de distribuição
Log D7,4 < 1: Boa solubilidade, mas baixa absorção, devido a baixa
permeabilidade. Os compostos tendem a apresentar alta eliminação
renal.
1 < Log D7,4 < 3: É a faixa considerada ideal. Os compostos geralmente
têm boa absorção intestinal, devido a um bom balanço entre solubilidade
e permeabilidade. O metabolismo também é favorecido, devido a baixa
ligação às enzimas metabólicas.
3 < Log D7,4 < 5: Os compostos apresentam boa permeabilidade, mas a
absorção não é significativa, devido a baixa solubilidade. Os
metabolismo é mais expressivo nesta faixa, devido a maior ligação às
enzimas metabólicas.
Log D7,4 > 5: Nesta faixa, os compostos apresentam baixa absorção e
biodisponibilidade, devido a baixa solubilidade. O metabolismo é alto em
função da alta afinidade por enzimas metabólicas.
Coeficientes de distribuição
0
5
10
15
20
25
fr
e
q
u
e
n
c
y
%
Plot da frequência de 
ocorrência versus peso
molecular para 594 fármacos
orais
Molecular Weight
Maioria dos fármacos tem PM < 500
Peso Molecular
Parece muito para se lembrar!
Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a
Regra dos cinco de Lipinski
 PM < 500
 logP < 5
 < 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
 < 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)
Regra adicional proposta por Veber
 < 10 ligações rotacionáveis
Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral
serão baixas. Apenas para fármacos orais.
Mecanismos Gerais de Ação dos 
Fármacos
Substâncias com atividade biológica provocam sua ação
farmacológica de duas formas bem distintas, quanto ao seu
mecanismo de ação:
1. Fármacos estruturalmente inespecíficos
2. Fármacos estruturalmente específicos
Mecanismos Gerais de Ação dos 
Fármacos
1. Fármacos estruturalmente inespecíficos
Os fármacos com ação inespecífica dependem exclusivamente das
propriedades físico-químicas do próprio fármaco para desencadear
sua ação farmacológica:
• Grau de ionização
• Solubilidade
• Tensão superficial
• Atividade termodinâmica
Os fármacos com ação inespecífica não necessitam de alvos
moleculares (receptores, canais iônicos, enzimas).
Mecanismos Gerais de Ação dos 
Fármacos
1. Fármacos estruturalmente inespecíficos
A atividade resulta da interação com pequenas moléculas ou íons
encontrados no organismo.
Necessitam de concentrações relativamente altas para se mostrarem
efetivas.
Mecanismos Gerais de Ação dos 
Fármacos
1. Fármacos estruturalmente inespecíficos
Antiácido: são substâncias que sofre polimerização quando o pH cai
abaixo de 4.0. O polímero condensado forma um gel que adere à base
da úlcera duodenal;
Diuréticos osmóticos: são substâncias que não são reabsorvidos pelos
rins (manitol), retendo água no túbulo renal;
Laxantes: são substâncias (metilcelulose) que apresentam moléculas
grandes demais para serem absorvidas, retendo água na luz intestinal.
Mecanismos Gerais de Ação dos 
Fármacos
2. Fármacos estruturalmente específicos
Necessitam se ligar a alvos moleculares específicos para
desencadearem sua ação farmacológica.
• Enzimas
• Proteínas carregadoras
• Ácidos nucleicos
• Receptores farmacológico
Esses fármacos atuam em concentrações muito baixas.
Mecanismos Gerais de Ação dos 
Fármacos
2. Fármacos estruturalmente específicos
As drogas desse grupo apresentam uma relação definida entre sua
estrutura e a atividade exercida.
Drogas de estrutura similar podem exercer o mesmo tipo de atividade.
Mecanismos Gerais de Ação dos 
Fármacos
2. Fármacos estruturalmente específicos
Modelo chave-fechadura:
o sítio ativo da enzima é
pré-formado e tem a
forma complementar à
molécula do Substrato.
Mecanismos Gerais de Ação dos 
Fármacos
2. Fármacos estruturalmente específicos
Modelo de encaixe
induzido: o contato com
a molécula do substrato
induz mudanças
conformacionais na
enzima, que otimizam
as interações com os
resíduos do sítio ativo.
Interações Envolvidas no 
Reconhecimento Molecular
O grau de afinidade e a especificidade da ligação entre o
fármaco e o sítio ativo do receptor são determinados por
interações intermoleculares:
1. Forças eletrostáticas
2. Ligações de hidrogênio
3. Ligações covalentes
4. Interações hidrofóbicas
Forças Eletrostáticas
As forças de atração eletrostáticas são aquelas resultantes da
interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas.
1. Iônica
2. Dipolo-dipolo
3. Íon-dipolo
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Aminoácidos ionizados em pH 
fisiológico
Forças Eletrostáticas
Forças Eletrostáticas
Interação do 
grupamento 
carboxilato com o 
resíduo de 
arginina da COX-1
Ligação de 
hidrogênio
Interações Hidrofóbicas 
São individualmente fracas (cerca de 1 kcal/mol)
Ocorrem da interação entre cadeias ou
subunidades apolares (hidrofóbicas).
Essas interações são importantes devido ao
grande número de subunidades hidrofóbicas
presentes nas estruturas de receptores e
fármacos.
Bolsa lipofílica presente na 
estrutura da proteína receptora
Cadeia alquílica C-16 do fator 
de ativação plaquetária
Ligação de Hidrogênio
Formadas entre heteroátomos eletronegativos, como oxigênio,
nitrogênio, flúor, e o átomo de hidrogênio de ligações O-H, N-H e F-H.
Ligação de Hidrogênio
• O saquinavir possui 3 aceptores de ligação de hidrogênio e 4
doadores de ligação de hidrogênio.
• Interage com o sítio ativo da protease do vírus HIV-1 através de 7
ligações de hidrogênio.
Ligação Covalente
• Envolvem a formação de ligações covalentes sigma entre dois
átomos.
• Complexos fármaco-receptores envolvendo ligações covalentes são
raramente desfeitos.
• Inibição enzimática irreversível ou inativação do sítio receptor.
• Potencial toxicidade.
• Frequente na estrutura de fármacos quimioterápicos,
antibacterianos, antiprotozoários, antifúngicos e antitumorais.
Ligação Covalente
O AAS inibe a enzima prostaglandina endoperóxido sintase
(PGHS) bloqueando a síntese de prostaglandinas
inflamatogênicas e pró-algésicas.
Essa inibição é
irreversível em função
da formação de uma
ligação covalente entre
o aminoácido serina-
530 e o grupo acetila
presente no AAS
Ligação Covalente
A enzima D,D-carboxipeptidase, enzima está envolvida na
formação da parede celular bacteriana.
Os antibióticos b-lactâmicos, como
a a benzilpenicilina (Penicilina G)
inibem a enzima D,D-
carboxipeptidase irreversivelmente
através de uma ligação covalente.