resumo. eritropoiese

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Timo
Sangue e tecidos
Fig. 43.1 Desenvolvimento das células do sistema hematopoiético. Todas as células maduras do sistema hematopoiético desenvolvem-se a partir de células-tronco que residem na medula óssea. O tipo de célula madura que irá se desenvolver depende do meio extracelular e da exposição das células-tronco e células progenitoras a fatores de crescimento específicos. A célula-tronco pluripotente diferencia-se em uma célula-tronco mielóide de três linhagens (CFU-S) ou em uma célula-tronco linfóide. Dependendo dos fatores de crescimento presentes, as células CFU-S diferenciam-se em granulócitos (eosinófilos, monócitos/ macrófagos, neutrófilos), plaquetas ou eritrócitos. As células-tronco linfóides diferenciam-se em células B, células natural killer (NK) ou células T. À exceção da diferenciação terminal das células pró-T em células T maduras, que ocorre no timo, a diferenciação de todas as células-tronco hematopoiéticas, das células progenitoras e das células precursoras ocorre na medula óssea. Entre os fatores de crescimento ilustrados aqui, o G-CSF, o GM-CSF, a eritropoietina (EPO) e a IL-1 são atualmente utilizados como agentes terapêuticos. BFU, unidade formadora de burst; CFU, unidade formadora de colônias; CSF, fator de estimulação de colônias; IL-interleucina; SCF, fator de células-tronco; TPO, trombopoietina.
732 | Capítulo Quarenta e Três ligante c-kit), a interleucina-3 (IL-3), o fator de estimulação de colônias de granulócitos-monócitos (GM-CSF), o fator de crescimento insulino-símile 1, a IL-9, a IL-1 e outros. Muitos desses fatores de crescimento são discutidos adiante, juntamente com o desenvolvimento de cada tipo de célula hematopoiética. O princípio farmacológico relevante é que esses fatores de crescimento de linhagens múltiplas mostram-se apropriados no tratamento de afecções, como a pancitopenia, em que múltiplas linhagens hematopoéticas estão acometidas.
A capacidade dos fatores de crescimento de estimular várias linhagens decorre de duas características de sua fisiologia molecular e celular. Em primeiro lugar, os receptores desses fatores de crescimento são estruturalmente relacionados e modulares; esse compartilhamento os torna um tanto intercambiáveis. Em segundo lugar, as cascatas de transdução de sinais ativadas pela ligação desses fatores de crescimento a seus receptores envolvem a mesma família de proteínas de sinalização, as proteínas JAK-STAT. Recentemente, foi constatado que a JAK2 cinase é constitutivamente ativada por uma mutação de um único aminoácido, V617F, nas doenças mieloproliferativas: a policitemia vera, a trombocitose essencial e a metaplasia mielóide com mielofibrose. Essas doenças caracterizam-se pela proliferação clonal de todas as linhagens, ressaltando o papel geral desempenhado pela via JAK-STAT na hematopoiese. Os farmacologistas exploraram os aspectos comuns da sinalização dos fatores de crescimento de múltiplas linhagens para projetar fatores de crescimento sintéticos com novas propriedades (ver adiante).
Fatores de Crescimento Específicos de Linhagem
Para que um fator de crescimento seja específico de linhagem, deve preencher pelo menos uma de duas condições: (1) a expressão do receptor do fator de crescimento deve limitar-se às células progenitoras e/ou precursoras de uma única linhagem; e/ou (2) o fator de crescimento deve induzir sinais inibitórios ou apoptóticos nas células de outras linhagens. A eritropoietina é um exemplo de fator de crescimento específico de linhagem; outro exemplo é a trombopoietina, cujas ações limitamse essencialmente à linhagem plaquetária. Outros fatores de crescimento designados como específicos de linhagem são mais apropriadamente considerados como seletivos de linhagem, visto que exercem efeitos secundários sobre linhagens diferentes da linha gem de sua ação primária. Esses fatores incluem o G-CSF, que promove primariamente a diferenciação dos neutrófilos, e diversas interleucinas, que possuem ações seletivas sobre certas linhagens mielóides e linfóides (ver adiante). Dentro de uma perspectiva farmacológica, os fatores de crescimento específicos de linhagem representam uma terapia seletiva passível de ser utilizada no tratamento de deficiência de um único tipo de célula. Alguns fatores de crescimento também podem exercer efeitos singulares contra determinados cânceres, talvez devido às suas propriedades de pró-diferenciação e pró-maturação.
Os eritrócitos são especificamente qualificados para a sua função de transporte do oxigênio dos pulmões para os tecidos do organismo. Essas células contêm altas concentrações de hemoglobina, uma proteína que se liga a moléculas de oxigênio e as libera em resposta à pressão parcial de oxigênio no sangue e nos tecidos. Cada molécula de hemoglobina é constituída de quatro cadeias polipeptídicas semelhantes, contendo, cada uma delas, um sítio de ligação para o oxigênio molecular. (O nome da proteína deriva do grupo heme contendo ferro em cada sítio de ligação do oxigênio, embora sejam também encontrados grupos heme em muitas outras proteínas.) A principal forma de hemoglobina do adulto, que possui duas cadeias alfa e duas cadeias beta ( 2 2), é denominada hemoglobina A (HbA). A hemoglobina fetal, ou hemoglobina F (HbF), contém cadeias gama ( ) em lugar das cadeias ( 2 2); essa forma de hemoglobina predomina nos últimos 6 meses de vida fetal. Após o nascimento, a metilação do DNA inativa o gene da globina , e ocorre expressão do gene da globina . É importante assinalar que a expressão das cadeias de globinas , e é regulada independentemente, possibilitando a ocorrência de numerosas hemoglobinopatias, em que as cadeias ou estão anormais ou com expressão deficiente, devido a uma mutação herdada. Na anemia falciforme, a ocorrência de uma mutação pontual no gene da globina resulta na produção de uma hemoglobina anormal — hemoglobina S (HbS) — que sofre polimerização com a sua desoxigenação, causando “afoiçamento” morfológico dos eritrócitos, com conseqüente anemia hemolítica, crises vaso-oclusivas dolorosas e lesão profunda do órgão-alvo. Essa doença autossômica recessiva constitui o distúrbio hematológico hereditário mais comum nos Estados Unidos, afetando mais de 70.0 indivíduos. Outra hemoglobinopatia comum é a -talassemia, em que a cadeia está tanto estrutural quanto funcionalmente normal, porém com expressão deficiente.
Após a sua liberação pela medula óssea, os eritrócitos normais circulam no sangue, com tempo de sobrevida de aproximadamente 120 dias. O número de eritrócitos no sangue é determinado pelo equilíbrio entre a produção de novos eritrócitos na medula óssea e a sua perda em decorrência de destruição celular (hemólise) ou sangramento. Esse número é medido clinicamente através do nível de hemoglobina (a concentração de hemoglobina por unidade de volume de sangue) ou do hematócrito (a porcentagem de volume de sangue constituída por eritrócitos). O hematócrito normal varia de 42 a 50% nos homens e de 37 a 48% nas mulheres; a diferença sexual é freqüentemente atribuída a um aumento da perda de sangue em conseqüência de sangramento fisiológico — isto é, menstrual — nas mulheres e a uma eritropoiese aumentada, induzida pelos andrógenos (através de mecanismos que ainda não foram esclarecidos) nos homens. A anemia é definida por um nível de hemoglobina ou hematócrito abaixo da faixa normal.
Eritropoietina
A produção de eritrócitos, ou eritropoiese, ocorre sob o controle de vários fatores de crescimento. O principal fator de crescimento que controla a eritropoiese é a eritropoietina, uma proteína intensamente glicosilada, sintetizada principalmente pelo fígado no feto e pelos rins após o nascimento. A eritropoietina, um fator de crescimento específico de linhagem, recebeu muita atenção clínica, visto que estimula todos os intermediários da linhagem eritróide, à exceção das fases mais precoces, enquanto não afeta significativamente outras linhagens. Sua importância fisiológica é evidenciada por experimentos realizados em camundongos e em condições patológicas nosseres humanos, que mostram que a ausência de eritropoietina leva ao desenvolvimento de anemia grave. Além disso, foram descritas mutações ativadoras raras do receptor de eritropoietina em pacientes com policitemia familiar e congênita primária, um distúrbio que se manifesta por eritrocitose isolada e aumento da responsividade à eritropoietina. Este foi o caso de Eero Mantyranta, um esquiador finlandês que ganhou várias medalhas de ouro nas Olimpíadas de 1964, mas que foi acusado de “doping” de sangue (isto é, recebendo transfusões de hemácias para aumen- tar artificialmente a sua capacidade de transporte de oxigênio), devido a um hematócrito anormalmente alto. Foi absolvido 30 anos depois, quando pesquisadores identificaram uma mutação ativadora do receptor de eritropoietina em amostras de sangue dele próprio e de sua família.
Tendo em vista o papel dos eritrócitos no transporte de oxigênio, não é surpreendente que a produção de eritropoietina seja desencadeada pela hipoxia. A expressão da eritropoietina é fortemente induzida pelo fator induzível por hipoxia 1 alfa (HIF-1 ), que se liga a um elemento intensificador no gene da eritropoietina, ativando a transcrição gênica (Fig. 43.2). A quantidade de HIF-1 no interior de uma célula é acentuadamente influenciada pela pressão de oxigênio local. Em condições de pressão normal ou alta de oxigênio, o HIF-1 é hidroxilado pela prolilhidroxilase (PHD) através de sua atividade de dioxigenase dependente de Fe (I). A prolil hidroxilação do HIF-1 facilita a sua ligação ao complexo von Hippel-Lindau (pVHL) E3 ubiquitina ligase, tornando o HIF-1 um alvo para degradação por proteassomo. Em condições hipóxicas, não ocorre a prolil hidroxilação do HIF-1 ; o HIF-1 não se associa ao pVHL e é transferido para o núcleo, onde intensifica a transcrição dos genes induzíveis por hipoxia, incluindo a eritropoietina. Na eritrocitose familiar 2, uma doença autossômica recessiva rara (também denominada policitemia Chuvash, em homenagem à população étnica da região do rio Volga médio onde foi descrita pela primeira vez), ambas as cópias de pVHL na linhagem germinativa sofrem mutação, de modo que a associação com o HIF-1 é impedida, reduzindo a taxa de degradação do HIF-1 e levando a níveis elevados de eritropoietina e outros genes-alvo.
Após transcrição e tradução, a proteína eritropoietina de 166 aminoácidos e 18-kDa é glicosilada a 34-39 -kDa, a arginina terminal é clivada, e a proteína é secretada e transportada na circulação até a medula óssea. Na medula óssea, liga-se a receptores de eritropoietina expressos sobre a superfície de BFU-E e em todas as células progenitoras e precursoras subseqüentes da linhagem eritróide, incluindo a célula precursora imediata do eritrócito, o reticulócito. A seguir, através de uma complexa cascata de sinalização intracelular mediada por JAK-STAT, a ativação do receptor de eritropoietina intensifica a proliferação e a diferenciação das células da linhagem eritróide, incluindo
HIF-1βPHD HIF-1α
Fig. 43.2 Regulação da síntese de eritropoietina. A síntese de eritropoietina (EPO) pelo rim aumenta quando o conteúdo de oxigênio do sangue apresentase baixo, enquanto diminui quando o conteúdo de oxigênio do sangue está normal ou elevado. O sensor fisiológico do O é uma dioxigenase contendo ferro, a prolil hidroxilase (PHD). (Experimentos in vitro utilizando CoCl, quelação do ferro, antioxidantes e CO demonstraram a identidade do sensor de O como sendo uma proteína contendo ferro.) Em condições de O normal ou elevado, a PHD ativada hidroxila resíduos de prolina no fator induzível por hipoxia 1 (HIF-1 ). Essa modificação pós-tradução aumenta a ligação do HIF-1 à ubiquitina ligase pVHL (complexo VHL), levando à ubiquitilação (Ub) e degradação proteolítica do HIF-1 pelo proteassomo 26S. Em condições de baixo conteúdo de oxigênio, a prolil hidroxilase é inativada, permitindo o acúmulo de HIF-1 , que é transferido para o núcleo, onde induz a expressão de vários genes, incluindo o gene que codifica a eritropoietina (EPO). Em condições patológicas, como, por exemplo, na presença de doença renal crônica, as células do rim que normalmente sintetizam a EPO estão lesadas. Essas células danificadas são incapazes de sintetizar quantidades adequadas de EPO, mesmo em condições de hipoxia, com conseqüente desenvolvimento de anemia. A EPO humana recombinante pode ser administrada exogenamente para suprir o fator de crescimento ausente e, portanto, tratar a anemia.
734 | Capítulo Quarenta e Três capacidade dessas células de reconhecer e responder a agentes infecciosos específicos e outros alvos (ver Cap. 40).
Todos os leucócitos desenvolvem-se a partir de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (Fig. 43.1). Sob a influência de fatores de crescimento, essas células-tronco diferenciam-se em células-tronco mielóides ou células-tronco linfóides. As célulastronco mielóides diferenciam-se ainda nas várias células do ramo inato do sistema imune (bem como em eritrócitos e plaquetas), enquanto as células-tronco linfóides diferenciam-se nas células do ramo adaptativo do sistema imune. Os fatores de crescimento que regulam essas vias de diferenciação são discutidos adiante.
Fatores de Estimulação de Granulócitos
A diferenciação de células-tronco pluripotentes em célulastronco mielóides é promovida por determinados fatores de crescimento de linhagens múltiplas, como o fator de célulastronco e a IL-3. A diferenciação posterior das células-tronco mielóides em neutrófilos e monócitos/macrófagos é controlada pelo fator de crescimento de linhagens múltiplas, o fator de estimulação de colônias de granulócitos-monócitos (GMCSF), e por fatores de crescimento específicos de linhagem, o fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) e o fator de estimulação de colônias de monócitos (M-CSF). A diferenciação das células-tronco mielóides em eosinófilos é controlada pela interleucina-5 (IL-5).
O GM-CSF possui efeitos relativamente amplos sobre as células da linhagem mielóide. Produzida principalmente por macrófagos e células T, essa glicoproteína de 18 a 29-kDa estimula a diferenciação das células-tronco e células progenitoras mielóides em precursores morfologicamente identificáveis dos eosinófilos, monócitos/macrófagos e neutrófilos. O GM-CSF também intensifica a atividade desses leucócitos maduros e promove a diferenciação dos macrófagos em células de Langerhans. Alguns dos efeitos do GM-CSF são indiretos. Por exemplo, os efeitos do GM-CSF sobre a produção e a função dos neutrófilos podem resultar não apenas da estimulação direta dos precursores dos neutrófilos pelo GM-CSF, mas também da secreção de IL-1 por outras células, estimulada pelo GM-CSF. A exemplo de outros fatores de crescimento, a sinalização do GM-CSF ocorre através da via de sinalização JAK-STAT.
a diferenciação terminal dos reticulócitos em eritrócitos. A eritropoiese completa uma alça de retroalimentação negativa na produção de eritropoietina, visto que quanto maior o número de eritrócitos no sangue — isto é, maior o nível de hemoglobina e o hematócrito — maior a capacidade de transporte de oxigênio do sangue. Na ausência de doença cardiopulmonar, a maior capacidade de transporte de oxigênio leva à resolução da hipoxia e, portanto, remove o estímulo para a produção aumentada de eritropoietina.
O Quadro 43.2 relaciona os mecanismos de várias condições patológicas importantes que estimulam ou que inibem a eritropoiese.
Os leucócitos são as células essenciais do sistema imune. Existem duas categorias principais de leucócitos, que correspondem aos dois ramos principais do sistema imune. As células do ramo inato do sistema imune incluem os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos), os monócitos/macrófagos e variantes da linhagem de macrófagos. Os neutrófilos são dirigidos contra bactérias, enquanto o alvo dos eosinófilos consiste em parasitos. Os basófilos participam nas respostas de hipersensibilidade. Os macrófagos também estão dirigidos contra bactérias, porém essas células e suas variantes— células dendríticas, células de Langerhans e osteoclastos, entre outras — possuem outras funções importantes. Os macrófagos desempenham um papel-chave na estimulação e regulação de ambos os ramos do sistema imune durante a infecção e a eliminação de restos biológicos. As células dendríticas e as células de Langerhans são importantes na iniciação e especificidade da resposta imune. Essas células transportam antígenos do local de inoculação para os linfonodos, onde as respostas dos linfócitos são coordenadas. Os osteoclastos são essenciais para a reabsorção óssea. As células do ramo adaptativo do sistema imune são denominadas linfócitos. Existem dois tipos de linfócitos: as células B, que produzem anticorpos, e as células T, que são dirigidas contra células infectadas por vírus e células neoplásicas (entre outras funções). O termo “adaptativo” refere-se à
QUADRO 43.2 Condições Patológicas que Estimulam ou que Inibem a Eritropoiese
Estimulação da Eritropoiese:
Sangramento Hemólise Grandes altitudes Doença pulmonar
Induzem hipoxia tecidual
Mutações ativadoras de JAK2 nos distúrbios mieloproliferativosAumentam a cascata de sinalização JAK-STAT intracelular
Inibição da Eritropoiese: Doença renal crônica, Deficiências de ferro, de folato ou de vitamina B12 Distúrbios inflamatórios crônicos
Anemia sideroblástica Talassemia Infiltração maligna da medula óssea Anemia aplásica, aplasia eritróide pura Toxicidade da medula óssea induzida por fármacos
Diminui a síntese de eritropoietina nos rins Diminuem a diferenciação dos eritroblastos e a produção de eritrócitos
O G-CSF possui efeitos mais restritos do que o GM-CSF.
O G-CSF é uma glicoproteína de 18-kDa que, à semelhança do GM-CSF, emite sinais através da cascata de sinalização de JAK-STAT. O G-CSF é liberado na circulação por monócitos, macrófagos, células epiteliais e fibroblastos nos locais de infecção. Na medula óssea, o G-CSF estimula a produção de neutrófilos, os quais, por sua vez, aumentam a capacidade do sistema imune de lutar contra a infecção. O G-CSF liberado localmente estimula a fagocitose mediada por neutrófilos.
Os efeitos do M-CSF restringem-se à diferenciação e ativação dos monócitos/macrófagos e suas várias células relacionadas (incluindo um subgrupo de osteoclastos). Em uma alça de retroalimentação positiva, essas células também produzem o M-CSF. O M-CSF existe em isoformas de 70 a 80-kDa e de 40 a 50-kDa com junção alternativa.
A IL-5 é produzida por um subgrupo de células T auxiliares.
Esse fator de crescimento promove seletivamente a diferenciação, a aderência, a desgranulação e a sobrevida dos eosinófilos. Assim, acredita-se que a IL-5 possa desempenhar um importante papel na fisiopatologia das reações alérgicas e da asma.
Fatores de Estimulação de Linfócitos
O desenvolvimento e a ativação dos linfócitos são controlados por proteínas reguladoras denominadas interleucinas. Até o momento, foram identificados mais de 30 membros dessa família. Os membros da família são numerados da seguinte maneira: IL-1, IL-2 e assim por diante. As interleucinas regulam não apenas a diferenciação dos linfócitos, como também aspectos múltiplos e superpostos das respostas imunes inatas e adaptativas, incluindo a estimulação das células T e dos macrófagos. Várias interleucinas foram anteriormente descritas como fatores de estimulação de granulócitos; outras são discutidas adiante, no contexto da produção de plaquetas.
A IL-2 e a IL-7 são duas interleucinas de suma importância para a diferenciação dos leucócitos. A IL-2 é uma proteína de 45-kDa produzida pelas células T. Como ela impulsiona a proliferação das células T e das células B, a IL-2 outrora recebeu muita atenção como imunoestimulante potencial. Entretanto, as pesquisas relativas a essa hipótese mostraram que camundongos com deficiência de IL-2 exibem doenças mais linfoproliferativas do que linfopênicas. Esse achado inesperado ressalta o princípio de que os fatores de crescimento possuem funções distintas in vivo, incluindo, como nesse caso, efeitos reguladores ou supressores (tolerogênicos), bem como efeitos estimulantes. Esse achado também assinala o fato de que pode ocorrer proliferação descontrolada se a diferenciação não for normalmente regulada, um processo que pode estar na base de alguns tipos de câncer. A IL-7, que é produzida por células no baço, no timo e no estroma da medula óssea, é um fator de crescimento linfoestimulador de linhagens múltiplas que intensifica o crescimento e a diferenciação das células B e das células T.
As interferonas constituem uma segunda família de proteínas reguladoras que modulam o crescimento e a atividade dos linfócitos. A exemplo das interleucinas, essas proteínas podem estimular a atividade das células T e dos macrófagos. As interferonas, que possuem ações antivirais proeminentes, são utilizadas no tratamento de infecções como a hepatite B e a hepatite C (ver Cap. 36). Outros efeitos das interferonas incluem a promoção da diferenciação terminal dos linfócitos, a supressão da divisão celular (em algumas situações) e efeitos citotóxicos diretos sobre as células em condições de estresse. Os três tipos de interferonas — denominadas IFN- , IFN- e IFN- — possuem ações biológicas diferentes. Os efeitos celulares das interferonas, à semelhança daqueles dos fatores de crescimento, são mediados por receptores específicos de superfície celular e por cascata de transdução de sinais de JAK-STAT.
As plaquetas — algumas vezes denominadas trombócitos — são essenciais para a formação de coágulos. Essas pequenas células, que carecem de núcleo e que não sintetizam novas proteínas, possuem meia-vida de cerca de 9 ou 10 dias na circulação. À semelhança de todos os elementos figurados do sistema hematopoiético, a produção de plaquetas é controlada por fatores de crescimento de linhagens múltiplas e específicos de linhagem (Fig. 43.3). Os fatores de crescimento de linhagens múltiplas mais importantes que estimulam a produção de plaque tas são a IL-1, a IL-3, o GM-CSF, o fator de célulastronco e a IL-6. De modo não surpreendente, esses fatores também estimulam a produção de eritrócitos, visto que as plaquetas e os eritrócitos compartilham um progenitor comum, a célula CFU-Mis. A transformação das células CFU-Mis em eritrócitos ou plaquetas depende de sua exposição subseqüente a fatores de crescimento específicos de linhagem. A diferenciação em BFU-E e outras células da linhagem eritróide é promovida pela eritropoietina. Por outro lado, a diferenciação em células CFU-Mega e, a seguir, em megacariócitos (que irão formar plaquetas) é promovida pelo fator de crescimento específico de linhagem, a trombopoietina (Fig. 43.1).
Trombopoietina
A trombopoietina (TPO) é produzida no fígado e, em menor grau, no túbulo contornado proximal dos rins. A exemplo da eritropoietina, a trombopoietina é uma proteína intensamente glicosilada (35-kDa), que exerce seu principal efeito sobre uma única linhagem celular; também à semelhança da eritropoietina, a trombopoietina emite seus sinais através de uma cascata de transdução de JAK-STAT. Entretanto, ao contrário da eritropoietina, a sua atividade não é regulada em nível da expressão gênica, visto que a trombopoietina é expressa de modo constitutivo. Com efeito, através de um mecanismo incomum, os
Célula-tronco mielóide
IL-3 GM-CSF SCF IL-6 IL-1 TPO IL-1 TPO
Inicial Tardio
PlaquetasMegacarioblasto
Estágio da megacariocitopoiese
Fig. 43.3 Fatores de crescimento envolvidos na produção de plaquetas. Diversos fatores de crescimento estão envolvidos na produção de plaquetas (megacariocitopoiese). A IL-1 atua primariamente nos estágios iniciais; esse fator de crescimento estimula a produção do GM-CSF e atua de modo sinérgico com a IL-3 e o fator de células-tronco (SCF) para aumentar a proliferação e a diferenciação dos progenitores megacariocíticos. A IL-6 e a trombopoietina (TPO) atuam primariamente nos estágios finais da megacariocitopoiese. A oprelvecina (IL-1 humana recombinante) pode ser utilizada terapeuticamente para aumentara produção de plaquetas. Como a IL-1 atua em uma etapa inicial da megacariocitopoiese, esse fármaco necessita de vários dias para estimular a produção de novas plaquetas. A TPO recombinante também está em fase de desenvolvimento; espera-se que esse agente aumente a produção de plaquetas dentro de um menor prazo.
736 | Capítulo Quarenta e Três binante (rhEPO) (também conhecida como epoietina alfa) e a darbepoietina (anteriormente conhecida como “proteína nova de estimulação da eritropoiese” ou NESP). (A epoietina beta é uma forma diferente de rhEPO obtida por bioenge nharia, disponível como agente terapêutico em outras partes do mundo.) A exemplo da eritropoietina endógena, a epoietina alfa e a darbepoietina atuam ao estimular o receptor de eritropoietina, induzindo a eritropoiese. A rhEPO aumenta o nível do hematócrito em pelo menos 6% em 50 a 75% dos pacientes tratados com esse fármaco, dependendo da etiologia da anemia e da dose administrada de rhEPO.
A rhEPO e a darbepoietina são muito semelhantes na sua estrutura; com efeito, os dois agentes só diferem pelo número de grupos de ácido siálico (carboidrato) fixados à proteína. O desenvolvimento da darbepoietina começou com a observação de que um maior número de grupos de ácido siálico confere maior potência à eritropoietina. Os dois grupos adicionais de ácido siálico da darbepoietina também conferiram a esse fármaco uma meia-vida três vezes mais longa que a da eritropoietina, permitindo a sua administração menos freqüente. Ambos os fármacos são proteínas e, portanto, devem ser administrados por via parenteral.
Além de sua função bem caracterizada na estimulação da eritropoiese, a eritropoietina também pode desempenhar um papel na sobrevida das células gliais e neuronais após estímulos nocivos ou lesão isquêmica. Estudos clínicos estão sendo conduzidos sobre os efeitos neuroprotetores da eritropoietina.
A administração da eritropoietina a pacientes não-anêmicos pode levar à policitemia, hiperviscosidade do sangue, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio. Na década de 1980, 18 jovens ciclistas morreram inesperadamente após a introdução ilegal da eritropoietina no mundo do ciclismo profissional, possivelmente em conseqüência desses eventos adversos. Outro efeito adverso grave de certas preparações de eritropoietina recombinante tornou-se evidente entre 1998 e 2003. Mais de 200 pacientes tratados com uma formulação de eritropoietina recombinante desenvolveram aplasia eritróide pura e produziram anticorpos neutralizantes contra a eritropoietina. A causa exata da resposta imune ainda não está bem elucidada; uma hipótese formulada envolve a exposição de neo-antígenos da eritropoietina em conseqüência de desnaturação parcial da preparação protéica terapêutica. A eritropoietina e a darbepoietina também podem induzir hipertensão, e o uso desses fármacos está contra-indicado para pacientes com hipertensão não controlada. O mecanismo responsável pela hipertensão induzida pela eritropoietina ainda não foi elucidado.
Recentemente, estudos limitados sugeriram que a eritropoietina pode diminuir a sobrevida em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço ou com câncer de mama, a despeito de uma melhora na anemia induzida pela quimioterapia. Os mecanismos e as implicações desses achados permanecem controvertidos. As possíveis explicações podem incluir a expressão do receptor de eritropoietina em algumas células cancerosas, toxicidade sinérgica devido à combinação da eritropoietina com quimioterapia e radioterapia, e aumento da trombogenicidade em associação aos níveis elevados de hemoglobina induzidos pela eritropoietina. Todavia, no momento atual, parece que o uso da rhEPO e da darbepoietina, de acordo com as indicações da bula, proporciona uma assistência de suporte segura e efetiva para pacientes com anemia induzida por quimioterapia.
n 1. Que tipos de moléculas são o G-CSF e a eritropoietina, e quais os seus mecanismos de ação? n 2. De que maneira os fatores de crescimento hematopoiéticos recombinantes diferem dos fatores de crescimento hematopoiéticos “naturais” endógenos? n 3. Cite alguns efeitos adversos importantes dos fatores de crescimento hematopoiéticos recombinantes.
As células do sistema hematopoiético são funcionalmente distintas (Quadro 43.1). As hemácias ou eritrócitos transportam o oxigênio; muitos tipos de leucócitos, desde granulócitos e macrófagos até linfócitos, lutam contra infecções e ajudam a proteger o organismo contra o câncer; e, por fim, as plaquetas ajudam a controlar o sangramento. Entretanto, todas essas células possuem uma característica em comum: todas desenvolvem-se a partir de uma célula comum na medula óssea, denominada célula-tronco hematopoiética pluripotente (Fig. 43.1). As célulastronco hematopoiéticas são induzidas a sofrer diferenciação ao longo de linhagens condicionadas em eritrócitos, leucócitos ou plaquetas, através de interações com glicoproteínas denominadas fatores de crescimento hematopoiéticos.
Os fatores de crescimento hematopoiéticos e as citocinas formam um grupo heterogêneo de moléculas. Foram identificados quase 36 fatores de crescimento, cujo tamanho varia de 9 a 90 kDa. Os receptores desses fatores de crescimento, que estão associados à membrana, pertencem a seis superfamílias de receptores, e os genes que os codificam são encontrados em 1 cromossomos. Do ponto de vista funcional, os fatores de crescimento hematopoiéticos estimulam a proliferação, a diferenciação e a função das células hematopoiéticas. Certos fatores estimulam seletivamente o crescimento e a diferenciação de uma única linhagem, como a eritropoietina para a linhagem dos eritrócitos.