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Leia o texto a seguir, que apresenta um resumo do conteúdo relacionado aos aspectos fisiológicos das sinapses e neurotransmissores. Consulte também os livros texto indicados no Plano de ensino e outras fontes. SINAPSES: Para o normal funcionamento do SN é necessário que as células que o constituem, os neurônios, se comuniquem. Essa comunicação faz-se através das sinapses. Considera-se sinapse o ponto de contato, o ponto de comunicação entre as células. Existem dois tipos de sinapses: as sinapses elétricas e as sinapses químicas. Nas primeiras, menos numerosas, a transmissão do impulso dá-se pela passagem da corrente elétrica entre duas células através de estruturas chamadas junções abertas ou gap. As junções abertas são comunicações intercelulares formadas pela aposição estruturas membranares chamadas conexões que resultam na formação de um canal que permite a passagem de moléculas hidrossolúveis com peso molecular até 1200- 1500 e também de corrente eléctrica entre o citoplasma dessas células. Dessa forma, em uma sinapse elétrica, uma célula recebe um estímulo (mecânico, térmico, químico, elétrico) que modifica as características elétricas da membrana, possibilitando o movimento de íons através dela. Esse movimento de íons altera as cargas elétricas da célula, resultando no processo de transmissão do estímulo. Como nesse tipo de sinapse as células estão conectadas por junções abertas, as alterações elétricas de uma célula são automaticamente transmitidas para as outras em contato. Características das sinapses elétricas: 1) podem conduzir o impulso bidirecionalmente, 2) não sofrem atraso sináptico pelo que são particularmente úteis quando é necessária uma resposta rápida ou quando é necessária uma resposta síncrona de várias células 3) estão presentes em múltiplas células não nervosas como cardiomiócitos, células musculares lisas intestinais. 4) Não possuem plasticidade, não sofrem modulação. Nas sinapses químicas, mais numerosas, a transmissão do impulso envolve a liberação por uma célula pré-sináptica de uma substância química chamada neurotransmissor (NT), que após ligar-se à célula pós-sináptica vai alterar as características de sua membrana. São as mais importantes no Sistema nervoso. Características das sinapses químicas: 1) a condução é unidireccional, sempre da célula pré-sináptica que libera o NT (sempre é um neurônio) para a célula pós-sináptica, que recebe o NT (pode ser um neurônio, músculo ou glândula). 2) sofrem um atraso sináptico de pelo menos 0,5 ms que corresponde ao tempo necessário para a libertação do NT e sua atuação na célula pós sináptica CENTRO UNIVERSITÁRIO UNA DISCIPLINA: FISIOLOGIA PROF.: DANIELA PEREIRA ALVES LEITURA DIRIGIDA – SINAPSES E NEUROTRANSMISSORES 3) permitem a comunicação dos neurônios entre si e com outras células nomeadamente musculares e endócrinas. 4) Pode sofrer modulação, importante para os processos de plasticidade neuronal As sinapses químicas são compostas por 3 estruturas principais: - O terminal pré-sináptico, normalmente dilatado formando botões sinápticos (rico em mitocôndrias e vesículas sinápticas contendo os NT e com zonas ativas que são os locais da membrana onde preferencialmente se dá a libertação dos NT); - a fenda sináptica (espaço entre as células que se comunicam); - a célula pós-sináptica, onde se localizam os receptores ativados pelo NT). OBS: Os NT sempre são liberados pelo terminal do axônio. Um axônio pode fazer contato em qualquer lugar do segundo neurônio: nos dendritos (uma sinapse axo- dendrítica), no corpo celular (uma sinapse axo-somática) ou nos axônios (uma sinapse axo-axônica). Ou ainda o axônio pode fazer sinapses com células musculares ou glândulas. Mecanismo geral de Neurotransmissão na sinapse química Na sinapse química, quando o neurônio pré sináptico recebe um estímulo, este provoca a despolarização de sua membrana e essas alterações elétricas são transmitidas até o terminal do axônio. A despolarização do terminal provoca a abertura de canais de Cálcio presentes no terminal. A entrada de cálcio no terminal determina a movimentação das vesículas contendo os NT, que se fundem na membrana e liberal seu conteúdo na fenda sináptica. Os NT se difundem na fenda sináptica e se ligam a receptores específicos localizados na membrana da célula pós sináptica. Dependendo do NT e do receptor ativado pode-se observar dois tipos de sinapses químicas: • As sinapses excitatórias causam uma mudança elétrica excitatória no potencial pós-sináptico. Isso acontece quando o efeito da liberação do transmissor é para despolarizar a membrana, levando-o a um valor mais próximo do limiar elétrico para disparar um potencial de ação. Esse efeito é tipicamente mediado pela abertura dos canais de sódio (Na+) ou de cálcio (Ca++). • As sinapses inibitórias causam um potencial pós-sináptico inibitório, porque o efeito da liberação do transmissor é para hiperpolarizar a membrana, tornando mais difícil alcançar o potencial de limiar elétrico. Esse tipo de sinapse inibitória funciona graças à abertura de diferentes canais de íons nas membranas: tipicamente os canais cloreto (Cl-) ou potássio (K+). A transmissão do impulso através de uma sinapse química envolve 4 passos principais: 1-Síntese (produção) e armazenamento do NT 2-Libertação do NT 3-Ligação NT aos receptores 4-Inativação do NT • A grande maioria dos neurotransmissores são sintetizados e armazenados em vesículas no terminal pré-sináptico. A síntese do NT ocorre continuamente no neurônio, a partir de substâncias precursoras (já presentes no neurônio ou provenientes da alimentação, presentes na corrente sanguínea) e enzimas específicas localizadas no terminal. Para a síntese de cada tipo de NT é necessário uma maquinaria neuronal específica. É por isso que geralmente cada neurônio é especializado na produção e liberação de determinado NT. Após a síntese, os NT são armazenados em vesículas sinápticas. • O armazenamento dos NT em vesículas é importante para otimizar o processo de liberação, possibilitando a liberação de grandes quantidades de NTs em resposta ao estímulo, além de manter os NT protegidos de degradação dentro do terminal pré sináptico. • Após a transmissão do estímulo no neurônio pré sináptico, o NT é liberado e interage com receptores pós sinápticos específicos. Essa interação é rápida, ocorrendo um processo denominado muitas vezes de “beija e corre”, remetendo á ideia de que o NT se liga e desliga do receptor rapidamente. Enquanto o NT estiver na fenda sináptica novas ligações ao receptor podem ocorrer, mantendo o efeito. Existem mecanismos que tem por objetivo finalizar o efeito dos NT, contribuindo para a homeostasia, já que nenhum efeito “eterno” é desejável fisiologicamente. Esses mecanismos de finalização do efeito do NT variam de acordo com o tipo de NT, mas podem ser citados dois principais: - Degradação enzimática: Nesse caso, existem enzimas na fenda sináptica que atuam no sentido de quebrar, degradar o NT, alterando sua estrutura e impossibilitando novas ligações ao receptor. Isso ocorre, por exemplo, com o NT acetilcolina, que é degradado na fenda sináptica pela enzima acetilcolinesterase. - Recaptação: Nesse caso, os NT liberados na fenda sináptica podem interagir em algum momento com proteínas transportadoras presentes na membrana da célula pré sináptica, sendo transportados de volta para o neurônio pré sináptico. A partir do momento que foram retirados da fenda, seu efeito termina. NEUROTRANSMISSORES: Quimicamente, os neurotransmissores são moléculas relativamente pequenas e simples. Diferentes tipos de neurônios secretam diferentes neurotransmissores. Cada substância química cerebral funciona em áreas bastanteespecíficas e podem ter efeitos diferentes dependendo do local de ativação. Para ser considerado um NT a substância deve ser produzida no neurônio, deve ser liberada em quantidades suficientes para exercer um efeito em outra célula, esse efeito deve ser finalizado (degradação ou receptação) e além disso, o efeito do NT desse ser bloqueado por drogas antagonistas do receptor. OBS: • Chamamos substância AGONISTA aquela endógena (produzida pelo corpo, como os NT) ou exógena (que vem de fora do corpo, como drogas) que por sua estrutura química se liga a um determinado receptor, ativando sua função. • Chamamos substância ANTAGONISTA aquela exógena que se liga a um receptor específico, bloqueando sua ativação, impedindo que seu efeito se manifeste. Muitas drogas (medicamentos) exercem seus efeitos no organismo por sua atividade agonista ou antagonista de receptores. Outras drogas podem agir bloqueando os mecanismos de receptação ou degradação dos NT ou ainda inibindo ou estimulando a síntese e liberação do NT. Cerca de 60 neurotransmissores já foram identificados e podem ser classificados, em geral, em uma das quatro categorias: • Acetilcolina; • Aminas, destacando-se as catecolaminas (que incluem dopamina, noradrenalina e adrenalina) e a serotonina • Aminoácidos, como o glutamato e o aspartato, que são os transmissores excitatórios bem conhecidos, enquanto que o ácido gama-aminobutírico (GABA) e a glicina são neurotransmissores inibidores; • Neuropeptídeos, que são formados por cadeias mais longas de aminoácidos (como uma pequena molécula de proteína). Os neuropeptídios são NT produzidos no corpo celular e transportados até o axônio. Para cada um destes neurotransmissores, principalmente os dois primeiros grupos, é necessário conhecer o seu metabolismo, os seus receptores, as principais funções e importância fisiológica Acetilcolina (ACh) A síntese da Ach envolve a reação entre a colina e a forma ativa do acetato (acetil- CoA) mediada pela enzima colina acetil transferase, no interior do neurônio colinérgico (que produz acetilcolina). A colina é proveniente da captação extracelular, e é uma substância encontrada na dieta (proteínas, como clara do ovo). O acetil CoA é produzido por mitocôndrias, no interior do neurônio. A inativação da Ach ocorre por degradação enzimática na fenda sináptica, a cargo de uma enzima chamada acetilcolinesterase. Essa enzima destrói a ACH e gera colina (que retorna para o neurônio pré sináptico para ser reutilizado) e acetil que é eliminado da fenda. A ação desta enzima é fundamental para que o efeito da ACH seja finalizado. Receptores: A Ach exerce os seus efeitos através de 2 tipos de receptores RECEPTOR NICOTÍNICO: é assim chamado porque também é ativado pela nicotina; está presente no músculo esquelético, gânglios do SNA e neurônios do SNC. Esses receptores sempre estão acoplados a um canal de sódio, exercendo funções excitatórias no músculo esquelético e neurônios. RECEPTOR MUSCARÍNICO: é assim chamado porque é também ativado pela muscarina; todos são receptores ligados a uma proteína G; que pode induzir diferentes mecanismos de transdução intracelular, gerando diferentes efeitos, de acordo com seus cinco subtipos: Excitatórios- M1, M3 e M5 (presentes em músculos lisos, glândulas), onde, de forma geral, estimulam a contração de músculo lisos e as secreções de glândulas Inibitórios- M2 (presente no músculo cardíaco) e M4, onde exercem efeitos geralmente inibitórios, como reduzir a força e frequência cardíacas. Correlação fisiopatológica A inativação dos receptores musculares da Ach está na base de uma doença caracterizada por paralisia muscular (miastenia grave) enquanto déficit de Ach a nível do SNC está na base da doença de Alzheimer. Em ambos os casos o tratamento principal consiste em aumentar a concentração de Ach disponível na fenda através da utilização de fármacos que inibem a enzima responsável pela inativação da Ach (acetilcolinesterase). Drogas que são antagonistas de receptores nicotínicos geralmente produzem relaxamento muscular esquelético. Antagonistas muscarínicos produzem redução da contração de músculos lisos e aumentam a função cardíaca. Catecolaminas: Deste grupo fazem parte a dopamina, a noradrenalina (NA), adrenalina (AD) e são assim chamadas porque possuem na sua estrutura um grupo químico catecol. Todas elas possuem uma via sintética comum que se inicia com a tirosina (de origem dietética ou produzida no fígado a partir da fenilalanina). A tirosina é depois convertida por ação de uma hidroxilase e descarboxilase na dopamina. Nos neurônios dopaminérgicos a via sintética termina aqui. Nos neurônios noradrenérgicos, a dopamina é convertida por hidroxilação em NA. Na medula da glândula suprarrenal, a NA por adição de um grupo metilo é convertida em AD. Dessa forma pode-se dizer que a dopamina e a noradrenalina são neurotransmissores, já que são substâncias produzidas por neurônios. Já a adrenalina, produzida na glândula supra renal é considerado um hormônio. Embora sejam substâncias diferentes, noradrenalina e adrenalina são quimicamente muito parecidas, ligando-se aos mesmos receptores e induzindo os mesmos efeitos. A inativação das catecolaminas dá-se fundamentalmente por dois processos: A dopamina e a Noradrenalina são recaptadas pelo neurônio pré sináptico, sendo posteriormente metabolizadas por duas enzimas: MAO e a COMT. A MAO tem uma distribuição difusa, particularmente nos terminais pré-sinápticos noradrenérgicos. A COMT tem também uma distribuição difusa, particularmente no fígado, rins e músculo liso. Da ação destas enzimas resulta a libertação de metabolitos (metanefrinas e VMA), cujo doseamento na urina nos permite avaliar o grau de libertação de NA e AD. Receptores adrenérgicos Existem 2 tipos de receptores para adrenalina e noradrenalina: receptores alfa e beta Existem cinco subtipos de receptores, que diferem quanto à via de transdução de sinal e à sua distribuição. Seguem os receptores, sua localização principal e efeitos induzidos por sua ativação: - Receptores alfa 1 (encontrados nos vasos sanguíneos periféricos. Sua ativação induz vasoconstrição); - Receptores alfa 2 (neurônios pré sinápticos e musculo liso TGI, sua ativação induz efeitos inibitórios); - Receptores beta 1 (encontrados no músculo cardíaco. Sua ativação induz aumento da força e frequência cardíaca) - Receptores beta 2 (encontrados no músculo liso dos brônquios e músculo liso dos grandes vasos sanguíneos. Sua ativação provoca broncodilatação e vasodilatação) - Receptores beta 3 (encontrados principalmente em tecido adiposo, e sua ativação induz lipólise). Adrenalina é o principal hormônio liberado pela medula suprarenal em situações de stress, em conjunto com a ativação do SNSimpático, que libera o NT noradrenalina. Adrenalina e noradrenalina são substâncias liberadas com o objetivo de colocar o organismo em estado de alerta, desencadeando respostas gerais conhecidas como de “fuga ou luta”. Está também presente em neurônios do SNC, associadas a várias funções, dentre elas o controle do humor. Já a Dopamina está presente principalmente em neurônios do SNC. A dopamina está envolvida no controle motor e é o NT liberado por estímulos que provocam a sensação de prazer. A sua função é ainda mal compreendida, mas várias doenças têm sido associadas a alterações do sistema dopaminérgico. Assim a doença de Parkinson está associada a um défice e a Esquizofrenia a uma hiperatividade do sistema dopaminérgico. Os receptoresda dopamina são distintos dos das outras catecolaminas, apesar de em elevadas concentrações a dopamina ser capaz de ativar os receptores adrenérgicos. Existem cinco subtipos de receptores dopaminérgicos, D1, D2, D3, D4 e D5, com localizações e efeitos distintos. Serotonina A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) é formada pela hidroxilação e descarboxilação do aminoáciodtriptofano A mais alta concentração de 5HT (90%) é encontrada nas células do trato gastrointestinal. A maioria do restante do 5HT corporal é encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do 5HT são sentidos de maneira mais proeminente no sistema cardiovascular, com efeitos adicionais no sistema respiratória e nos intestinos. A vasoconstrição é a resposta clássica à administração de 5HT. Os neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. A função da serotonina é exercida graças a sua interação com receptores específicos. Vários receptores de serotonina foram clonados e identificados como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e 5HT7. NO SNC a serotonina, juntamente com a noradrenalina está envolvida em processos emocionais, especificamente no controle do humor. GABA Vários aminoácidos têm diferentes efeitos excitatórios ou inibitórios sobre o sistema nervoso. GABA é um NT bem conhecido da transmissão no SNC. A formação do GABA ocorre por descarboxilação do glutamato catalizada pela enzima glutamato descarboxilase (GAD). GABA exerce seus efeitos através da ligação a dois receptores distintos, GABA-A e GABA-B, ambos com efeitos inibitórios.
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