RESUMO CAPITULO Imunologia IMUNODEFICIENCIAS CONGENITAS E ADQUIRIDAS Abbas

Prévia do material em texto

Imunodeficiências Congênitas e Adquiridas
Imunodeficiências é o conjunto de doenças graves, muitas vezes fatais que são causadas por defeitos em um ou mais componentes do sistema imune. Essas doenças são classificadas em dois grupos: congênitas e adquiridas. As imunodeficiências congênitas ou primárias são defeitos genéticos que resultam no aumento da susceptibilidade à infecção. As imunodeficiências adquiridas, ou secundárias, não são doenças hereditárias, mas ocorrem como consequência de desnutrição, câncer disseminado, tratamento com fármacos imunossupressores ou infecção das células do sistema imune, especialmente pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). 
Visão geral das doenças por imunodeficiências
Características gerais das imunodeficiências:
A principal consequência da imunodeficiência é o aumento da susceptibilidade à infecção. Pacientes imunodeficientes, especialmente aqueles com defeitos na imunidade celular, geralmente apresentam infecções por microrganismos comumente encontradas, mas que são eficientemente eliminadas nas pessoas saudáveis; tais infecções são chamadas de oportunistas. 
Pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a certos tipos de câncer. Um aumento da incidência de câncer é, mais frequentemente observado nas imunodeficiências de células T, porque as células T desempenham uma função importante na vigilância contra tumores malignos.
Paradoxalmente, algumas imunodeficiências estão associadas a maior incidência de autoimunidade. Os mecanismos subjacentes desta associação ainda não são totalmente compreendidos. 
A imunodeficiência pode ser resultado de defeitos do desenvolvimento ou da ativação dos linfócitos ou de defeitos nos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa. As imunodeficiências são clínica e patologicamente heterogêneas, em parte porque diferentes doenças envolvem diferentes componentes do sistema imune. 
Imunodeficiências congênitas (primárias)
Em diferentes imunodeficiências congênitas, a anormalidade etiológica pode estar em componentes do sistema inato, em diferentes estágios de desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos maduros aos estímulos antigênicos. As anormalidades herdadas relacionadas à imunidade inata mais comumente envolvem a via do complemento ou os fagócitos. Anormalidades no desenvolvimento dos linfócitos podem ser causadas por mutações em genes que codificam enzimas, proteínas de transporte, adaptadores e fatores de transcrição. Anormalidades no desenvolvimento e na função dos linfócitos B resultam na produção de anticorpos deficientes. Anormalidades na maturação e na função dos linfócitos T levam à imunidade mediada por células deficiente e também podem resultar na redução da produção de anticorpos dependentes de células T. Defeitos tanto na imunidade humoral como na imunidade mediada por células são classificadas como imunodeficiências combinadas graves. 
Defeitos na Imunidade Inata
A imunidade inata constitui a primeira linha de defesa contra organismos infecciosos. Dois importantes componentes da imunidade inata são os fagócitos e o complemento, os quais também participam nas fases efetoras da imunidade adaptativa. Portanto, distúrbios congênitos dos fagócitos e do sistema complemento resultam em infecções recorrentes. As deficiências descritas estão relacionadas à via clássica e alternativa do complemento, bem como da via da lectina. Os defeitos dos fagócitos geralmente resultam em infecções da pele e das vias respiratórias por bactérias ou fungos. 
Atividades Microbicidas Defeituosas dos Fagócitos: Doença Granulomatosa Crônica
A doença granulomatosa crônica (DGC) é causada por mutações em componentes do complexo enzimático da oxidase dos fagócitos (phox). É uma doença rara e estima-se que afete cerca de 1 em um milhão de pessoas nos Estados Unidos. Cerca de dois terços dos casos exibem um padrão de herança recessivo ligado ao X e o restante exibe um padrão autossômico recessivo.
Na forma mais comum, ligada ao X, há uma mutação numa proteína integral de membrana que resulta na produção defeituosa do ânion superóxido (que é um ROS) que constituem um importante mecanismo microbicida dos fagócitos, principalmente nos neutrófilos, resultando então na falha da destruição dos microrganismos fagocitados. A DGC é caracterizada por infecções recorrentes por bactérias intracelulares (como Staphylococcus) e fungos ( a infecção invasiva pelo fungo Aspergillus é a principal causa de morte). Como essas infecções não são controladas pelos fagócitos, vai ter um estimulo da resposta imune mediada por células crônicas, resultando na ativação de macrófagos e a formação de granulomas compostos por macrófagos ativados. Assim, estes macrófagos ativados tentam eliminar os microrganismos, apesar da produção deficiente de espécies reativas de oxigênio.
Deficiências de Adesão dos Leucócitos
As deficiências de adesão de leucócitos são doenças autossômicas recessivas causadas por defeitos nas moléculas de adesão dos leucócitos e endotélio. Estas doenças são caracterizadas por uma falha no recrutamento dos leucócitos para os locais de infecção, resultando em periodontite grave e outras infecções recorrentes. Diferentes tipos de deficiências de adesão dos leucócitos são causados por mutações em genes diferentes. 
Deficiência de adesão de leucócitos tipo 1 (LAD-1) é uma doença rara, caracterizada por infecções bacterianas e fúngicas recorrentes e comprometimento na cicatrização de feridas. Nestes pacientes, a maioria das funções dependentes da adesão dos leucócitos está defeituosa, incluindo a adesão ao endotélio, a agregação de neutrófilos e quimiotaxia, fagocitose e citotoxicidade mediada por neutrófilos, células NK e linfócitos T. 
Deficiência de adesão de leucócitos tipo 2 (LAD-2) é resultante da ausência do ligante de carboidratos tetrassacarídicos em neutrófilos e outros leucócitos, necessário para ligar a E-selectina e a P-selectina no endotélio ativado por citocinas. Esse defeito resulta numa ligação defeituosa dos leucócitos ao endotélio, a ausência de rolamento dos leucócitos, e, então o defeituoso recrutamento de leucócitos para os locais de infecção.
A deficiência de adesão de leucócitos tipo 3 (LAD-3) envolve um defeito na via de sinalização de dentro para fora, que medeia a ativação da integrina induzida por quimiocina, necessária para a ligação firme dos leucócitos ao endotélio. 
Defeitos nas Células NK e Fagócitos 
Pacientes que tem mutações no gene que codifica GATA-2 e tem perda da atividade dela, vão ter uma diminuição nas populações percussoras na medula óssea e consequente perda de células NK. Mutações autossômicas recessivas em MCM4 (uma DNA helicase), também resulta na perda de células NK, além de insuficiência suprarrenal e retardo do crescimento. Mutações autossômicas recessivas em CD16, um receptor Fc que medeia ADCC, resulta em perda da função das células NK que vai além da perda da atividade de ADCC. Como CD16 é necessária para a função da célula NK ainda não está claro. Os pacientes apresentam infecções graves causadas por vírus, principalmente das famílias Herpesvírus e Papilomavírus. 
A síndrome de Chédiak-Higashi é uma doença rara, caracterizada por infecções recorrentes por bactérias piogênicas, albinismo oculocutâneo parcial e infiltração de diversos órgãos por linfócitos não neoplásicos. Mutações resultam em fusão defeituosa do fagossoma-lisossoma em neutrófilos e macrófagos (causando diminuição da resistência às infecções), formação defeitos do melanossoma nos melanócitos (causando albinismo) e anormalidades lisossômicas em células do sistema nervoso (causando defeitos em nervos) e plaquetas (o que leva a distúrbios hemorrágicos). Há formação de lisossomos gigantes nos neutrófilos durante a maturação destas células a partir de precursores mieloides. Os neutrófilos que sobrevivem podem conter níveis reduzidos de enzimas lisossômicas, que normalmente agem na morte microbiana. Estas célulastambém são defeituosas para exercer quimiotaxia e fagocitose, contribuindo ainda mais para a sua atividade microbicida deficiente. 
Defeitos Hereditários nas Vias TLR, Sinalização de Fator Nuclear κ B e Interferons Tipo I
Os defeitos hereditários nas respostas TLR-dependentes são raros e foram reconhecidos somente recentemente. Os defeitos na sinalização via TLR tendem a causar fenótipos clínicos bastante circunscritos. Mutações em diferentes genes (TLR3, TRIF, TBK1, NEMO, UNC93B, MyD88, IkBa, IRAK- 4) comprometem ativação NF-kB via TLR gerando infecções recorrentes causadas por defeitos sinalização TLR e CD40, produção defeituosa IFN tipo I. Estes pacientes sofrem de infecções por bactérias piogênicas encapsuladas, bem como por patógenos intracelulares incluindo micobactérias, vírus e fungos, como Pneumocystis jiroveci. Já foi descrita uma forma autossômica recessiva de EDA-ID, na qual uma mutação no ponto hipermórfico em IκBα evita a fosforilação, a ubiquitinação e a degradação de IκBα, desencadeando assim alterações na ativação de NF-κB.
Defeitos na Via IL-12/IFN-γ
A IL-12 é secretada por células dendríticas e macrófagos, e a sinalização de IL-12R estimula a síntese de IFN-γ pelas células T auxiliares, as células T citotóxicas e células NK. Mutações nos genes que codificam a IL-12p40, e ambas as cadeias do receptor de IFN-γ resultam em suscetibilidade às espécies de Mycobacterium ambientais (muitas vezes chamadas de micobactérias atípicas), como Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii e Mycobacterium fortuitum. O termo Susceptibilidade Mendeliana à Doença Micobacteriana (MSMD) é usado para estes transtornos nos quais os indivíduos estão predispostos a doenças graves causadas por micobactérias fracamente virulentas. Mutações autossômicas recessivas em ISG15 (Interferon estimulado pelo gene 15) também causam MSMD. O ISG15 é um fator induzido pelo interferon liberado por células fagocíticas, incluindo neutrófilos, que induz a secreção de IFN-γ por outras células, principalmente as células NK. 
Defeitos no Desenvolvimento Esplênico
O desenvolvimento esplênico pode ser prejudicado por uma condição autossômica dominante chamada de Asplenia Congenita Isoloada. Nesses pacientes há uma mutação no codificados de uma proteína envolvida na regulação transcricional do desenvolvimento do baço. A asplenia também pode ser causada por mutações em genes que controlam a lateralidade esquerda-direita, que afetam outros órgãos. Pacientes asplênicos congenitamente apresentam infecções graves por bactérias encapsuladas, especialmente Streptococcus pneumoniae.
Imunodeficiências Combinadas Graves
As imunodeficiências que afetam tanto a imunidade humoral como a celular são chamadas de imunodeficiências combinadas graves (SCID). A SCID é o resultado de problemas no desenvolvimento dos linfócitos T com ou sem defeitos na maturação de células B. Quando não há bloqueio no desenvolvimento das células B, o defeito de imunidade humoral deve-se à ausência de células T auxiliares.
A principal manifestação clínica da SCID são as graves infecções que podem ser fatais. Estas infecções incluem pneumonia, meningite e bacteremia disseminada. O Citomegalovírus (CMV), que está presente como uma infecção latente na maioria das pessoas, pode ser reativado e provocar pneumonia fatal em pacientes com SCID. Crianças com SCID podem desenvolver infecções causadas por vacinas vivas atenuadas, que não são prejudiciais em crianças que apresentam a imunidade normal. 
Cerca de 50%das SCID são autossômicas recessivas; o restante é ligado ao X. A causa mais comum de SCID autossômica recessiva é a deficiência da enzima adenosina desaminase, necessária para o metabolismo da purina. A SCID ligada ao X é causada por mutações no gene que codifica um componente do receptor de citocina chamado de cadeia γ comum.
A Síndrome de DiGeorge e Outras Formas de SCID devido ao Desenvolvimento Epitelial Defeituoso do Timo
A falha completa ou parcial do desenvolvimento do primórdio do timo pode causar a falha na maturação das células T. O defeito mais comum no desenvolvimento do timo ligado ao SCID é observado em crianças com a síndrome de DiGeorge. Esta deficiência das células T seletivas deve-se a uma malformação congênita que resulta em desenvolvimento defeituoso do timo e das glândulas paratireoides, bem como de outras estruturas que se desenvolvem a partir da terceira e quarta bolsas faríngeas durante a vida fetal. O defeito congênito manifesta-se por hipoplasia ou agenesia do timo causando problemas na maturação das células T, ausência das glândulas paratireoides causando a homeostase anormal do cálcio e espasmos musculares (tetania), desenvolvimento anormal dos vasos e deformidades faciais. Diferentes pacientes podem apresentar diferentes graus dessas anormalidades. A doença é causada mais frequentemente por uma deleção na região cromossômica 22q11.
Uma linhagem de camundongos que apresenta um defeito semelhante no desenvolvimento do timo é portadora de uma mutação em um gene que codifica o fator de transcrição denominado T-box 1 (TBX1), que se situa dentro da região deletada na síndrome de DiGeorge. É provável que a imunodeficiência associada à síndrome de DiGeorge possa ser explicada, pelo menos em parte, pela deleção do gene TBX1. Nesta síndrome, os linfócitos T do sangue periférico estão em número muito reduzidos ou ausentes, e as células não respondem aos ativadores de células T policlonais ou em reações de leucócitos mistos. Os níveis de anticorpos geralmente estão normais, mas podem estar reduzidos nos pacientes gravemente afetados. Como em outras deficiências graves de células T, os pacientes são susceptíveis a infecções micobacterianas, virais e fúngicas.
A imunodeficiência associada à síndrome de DiGeorge pode ser corrigida por transplante fetal tímico ou transplante de medula óssea. No entanto, este tratamento geralmente não é necessário porque a função das células T tende a melhorar com a idade e uma grande parte dos pacientes com esta síndrome muitas vezes fica normal por volta dos 5 anos. A melhora com a idade provavelmente ocorre devido à presença de algum tecido tímico ou porque alguns locais extratímicos ainda não definidos assumem a função de maturação das células T. É também possível que, à medida que estes pacientes envelhecem, o tecido do timo desenvolva-se em locais ectópicos (ou seja, fora do local típico).
Um modelo animal de imunodeficiência de células T resultante do desenvolvimento anormal do timo é o camundongo nude (atímico). Estes camundongos apresentam um defeito hereditário de certos tipos de células epiteliais na pele, levando à ausência de pelos e no revestimento da terceira e quarta bolsas faríngeas, causando hipoplasia do timo. A desordem é causada por uma mutação no gene FoxN1, que codifica um fator de transcrição da família Forkhead, necessário para o desenvolvimento normal de certos tipos de células derivadas do ectoderma. Os camundongos afetados apresentam um timo rudimentar no qual a maturação das células T não ocorre normalmente. Como resultado, pouca ou nenhuma célula T madura está presente nos tecidos linfoides periféricos e as reações imunológicas mediadas por células não podem ocorrer. Mutações autossômicas recessivas em FOXN1 foram descritas em um pequeno número de pacientes que apresentam SCID, alopecia (perda de cabelo) e distrofia ungueal.
Um defeito ainda mais raro no timo foi descrito envolvendo uma mutação em CORONIN-1A, que codifica uma proteína que regula a actina do citoesqueleto. A ausência de CORONIN-1A funcional resulta em defeitos no egresso das células T maduras do timo. Mutações homozigotas no gene MST1, que codifica uma proteína quinase serina/treonina, resulta na perda de células T inativas (naïve) em circulação e falha das células T para emigrar do timo. Os pacientes apresentam infecções bacterianas e virais recorrentes, e alguns desenvolvem linfomas associados ao vírus de Epstein-Barr (EBV). Alguns pacientes apresentam a epidermodisplasia verruciforme, apresentandoverrugas infectadas pelo HPV e carcinomas de pele. O MST1 desempenha diversos papéis na proliferação, sobrevivência e migração celular. Embora o principal defeito seja na emigração de células T do timo, também existem defeitos imunes humorais em alguns pacientes que apresentam diminuição no número de células B e hipogamaglobulinemia.
SCID Ligada ao X
ASCID ligada ao X é causada por mutações no gene que codifica a cadeia γ comum (γc) partilhada pelos receptores das interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15 (Caps. 4, 9 e 10). A SCID ligada ao X caracteriza-se pela maturação deficiente de células T e células NK e números muito reduzidos de células T maduras e células NK, mas o número de células B, geralmente, está normal ou aumentado. A imunodeficiência humoral nesta doença deve-se à falta de ajuda das células T na produção de anticorpos. Esta doença é um resultado da incapacidade da citocina linfopoiética IL-7, cujo receptor utiliza a cadeia γc para sinalização, de estimular o crescimento de timócitos imaturos. Além disso, o receptor para IL-15, que é necessária para o desenvolvimento das células NK, também utiliza a cadeia de sinalização γc , e a falha de função de IL-15 contribui para a deficiência de células NK.
Mulheres heterozigotas geralmente são portadoras fenotipicamente normais, enquanto os homens que herdam o cromossomo X anormal manifestam a doença. Como as células em desenvolvimento nas mulheres aleatoriamente inativam um dos dois cromossomos X, o alelo normal, que codifica uma proteína γc funcional não será expresso na metade dos precursores de linfócitos em uma mulher portadora. Estas células não conseguirão amadurecer e, consequentemente, todos os linfócitos maduros em uma mulher portadora terá desativado o mesmo cromossomo X (portador do alelo mutante). Em contraste, a metade de todas as células não linfoides terá um cromossomo X inativado, e metade do outro. Uma comparação da inativação do cromossomo X nas células linfoides versus células não linfoides podem ser usadas para identificar portadores do alelo mutante. O uso não aleatório do cromossomo X em linfócitos maduros também é uma característica de mulheres portadoras de outros genes ligados ao X mutados que afetam o desenvolvimento dos linfócitos, como discutido mais adiante.
Imunodeficiência Combinada Grave Causada por Defeitos na Recombinação V(D)J e Sinalização do Pré-TCR
A ausência de recombinação V(D)J desencadeia uma falha na expressão do receptor de célula pré-T (TCR) e do receptor de célula pré-B (BCR), e um bloqueio no desenvolvimento das células T e B. Mutações nos genes RAG1 ou RAG2, cujos produtos proteicos são mediadores da etapa de clivagem durante a recombinação V(D)J, ou no gene ARTEMIS, que codifica uma endonuclease que elimina alças em formato de grampo de códigos terminais durante a recombinação V(D)J, resultam em defeitos na recombinação V(D)J. Estas doenças são raras, mas são responsáveis por uma grande porcentagem de formas autossômicas recessivas de SCID. As funções destes genes são discutidas no Capítulo 8. Em crianças com estas mutações, os linfócitos B e T estão ausentes e a imunidade gravemente comprometida. As mutações em genes que codificam proteínas envolvidas no reparo da quebra da cadeia dupla/junção terminal não homóloga do DNA também desencadeiam SCID causa de em função de defeitos na recombinação V(D)J. Mutações homozigotas no gene que codifica a subunidade catalítica da proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) e a DNA LIGASE 4 levam à SCID. Defeitos genéticos neste processo de junção final também resultam no aumento da sensibilidade celular à radiação e podem resultar em outras manifestações, como microcefalia, dismorfias faciais e o desenvolvimento dos dentes defeituosos.
Mutações hipomórficas (que reduzem apenas parcialmente a função) nos genes RAG, ARTEMIS, ou no gene IL7RA são a causa de uma doença chamada síndrome de Omenn, caracterizada pela redução na geração de células T e B, imunodeficiência e manifestações autoimunes e alérgicas. A síndrome de Omenn é fenotipicamente diferente das doenças descritas anteriormente porque a imunodeficiência existe com ativação imune exagerada e autoimunidade. Isto pode ser causado pela proporção anormalmente baixa de células T reguladoras em relação à de células T efetoras, ou nos casos de diminuição da recombinação V(D)J, edição de receptor deficiente nas células B imaturas.
Embora a maioria das formas autossômicas recessivas de SCID estejam ligadas a mutações em ADA, RAG1, RAG2 e ARTEMIS, outras formas desta síndrome são causadas por mutações nos genes que codificam para a fosfatase CD45 (que é um regulador positivo da família quinases Src, como Fyn, Lck, e Lyn) e mutações na cadeia δ ou do CD3 ou cadeia ζ associada ao CD3. Estas mutações contribuem para um defeito de sinalização pré-TCR e resultam em bloqueio no desenvolvimento de células Tαβ.
Outro distúrbio do desenvolvimento de células T é causado por mutações homozigotas em RHOH (gene homólogo de Ras membro da família H), uma GTPase atípica da família Rho necessária para sinalização pré-TCR e TCR. A falha no ponto de checagem do pré-TCR resulta em bloqueio no desenvolvimento de células T αβ. A apresentação clínica inclui epidermodisplasia verruciforme, que é uma infecção cutânea difusa pelo HPV, que provoca o crescimento de máculas e pápulas.
Um defeito específico no desenvolvimento de células T αβ e um quadro clínico que envolve infecções virais recorrentes é causado por mutações homozigotas no gene que codifica a região constante da cadeia α do receptor de células T (TCRα). Os indivíduos afetados apresentam maior susceptibilidade a infecções, incluindo infecções pelo vírus Varicela-zóster e o EBV, bem como autoimunidade e características de atopia. A desregulação imune pode retratar a ausência de células T reguladoras; as únicas células T presentes em crianças com esta doença são as células T γδ. As características clínicas incluem eosinofilia, vitiligo, eczema, alopecia areata, anemia hemolítica autoimune, e a presença de outros autoanticorpos.
Mutações autossômicas recessivas em LCK, uma tirosina quinase crítica envolvida na sinalização pré-TCR e TCR, também contribuem para a SCID com deficiência de células T, a falta de células T reguladoras, infecções recorrentes, e características desregulação imune.
Deficiências de Anticorpos: Defeitos no Desenvolvimento e Ativação das Células B
Enquanto os defeitos no desenvolvimento das células T, ou no desenvolvimento de ambas células T e B contribuem para o fenótipo de SCID, defeitos mais restritos às células B resultam em desordens nas quais a anormalidade primária acontece na produção de anticorpos (Tabela 21-4). Algumas destas doenças são causadas por defeitos no desenvolvimento das células B (Fig. 21-1.), e outras são causadas pela ativação da célula B e a síntese de anticorpos anormais (Fig. 21-2). No entanto, em um subconjunto de síndromes hiper-IgM, discutidas adiante, as deficiências de anticorpos também são acompanhadas por defeitos na ativação de macrófagos e APCs, o que, por sua vez, resulta em uma atenuação da imunidade mediada por células.
Agamaglobulinemia Ligada ao X: Um Defeito na Sinalização pré-BCR Ligada ao X
Aagamaglobulinemia ligada ao X, também chamada de agamaglobulinemia de Bruton, é causada por mutações ou deleções no gene que codifica uma enzima chamada tirosinoquinase de Bruton (Btk), que resultam na falha de amadurecimento das células B após a fase de pré-células B na medula óssea (Fig. 21-1). A doença é caracterizada pela ausência de gamaglobulina no sangue, conforme indica o nome. É uma das imunodeficiências congênitas mais comuns e o protótipo de uma falha de maturação das células B. A Btk está envolvida na transdução de sinais pré-BCR que são necessários para a sobrevivência e diferenciação de células pré-B (Cap. 8). Em mulheres portadoras da doença, apenas as células B que inativaram o cromossomo X portador do alelo mutante amadurecem.
Pacientes com agamaglobulinemia geralmente apresentamquantidade de Ig sérica baixa ou indetectável, número de células B reduzido ou ausente no sangue e tecidos linfoides periféricos, inexistência de centros germinativos dos linfonodos, e ausência de plasmócitos nos tecidos. A maturação, o número e as funções das células T geralmente estão normais, embora alguns estudos tenham revelado redução do número de células T ativadas nestes pacientes, o que pode ser uma consequência da apresentação de antígenos reduzida causada pela falta de células B. Por razões desconhecidas, há o desenvolvimento de doenças autoimunes em quase 20%dos pacientes. As complicações infecciosas da agamaglobulinemia ligada ao X são muito reduzidas com a administração de injeções periódicas (p. ex., semanal ou mensal) de preparações de gamaglobulina em pool. Estas preparações contêm anticorpos pré-formados contra patógenos comuns e fornecem uma imunidade passiva eficaz.
Camundongos knockouts sem Btk, bem como camundongos Xid naturalmente mutantes para Btk, exibem um defeito menos grave na maturação das células B do que os seres humanos o fazem, porque uma tirosinoquinase semelhante à Btk (Btklike) chamada de Tec está ativa nas células pré-B dos camundongos que não possuem Btk e compensam parcialmente a Btk mutante. As principais alterações em camundongos Xid são as respostas por anticorpos defeituosas para alguns antígenos polissacarídicos e deficiência de células B foliculares maduras e células B- 1.
Deficiências Seletivas de Isotipo de Imunoglobulina 
Muitos defeitos imunológicos que envolvem seletivamente um ou alguns isotipos de Ig foram descritos. O mais comum é a deficiência seletiva de IgA, que afeta cerca de 1 em 700 caucasianos e é, portanto, a imunodeficiência primária conhecida mais comum. A deficiência de IgA geralmente ocorre esporadicamente, mas muitos casos familiares com padrões de herança autossômica recessiva ou autossômica dominantes também são conhecidos. As manifestações clínicas são variáveis. Muitos pacientes são totalmente normais; outros apresentam infecções respiratórias e diarreia ocasionais; e raramente, os pacientes apresentam infecções graves, recorrentes que provocam lesões intestinais e das vias aéreas permanentes, associados a doenças autoimunes. Estas manifestações refletem a importância da IgA secretora na proteção das barreiras mucosas de comensais e microrganismos patogênicos (Cap. 14). A deficiência de IgA é caracterizada por baixos níveis séricos de IgA, geralmente inferiores a 50 pg/mL (normal, 2 a 4 mg/mL), com níveis normais ou elevados de IgM e IgG, nível baixo de IgA nas secreções mucosas. O defeito nestes pacientes é um bloqueio na diferenciação de células B em plasmócitos secretores de anticorpos IgA. Os genes de cadeia pesada α e a expressão de IgA associada à membrana são normais. Não foram observadas alterações relevantes nos números, fenótipos, ou respostas funcionais das células T nestes pacientes. Em uma pequena proporção de pacientes com deficiência seletiva de IgA, têm sido descritas mutações em TACI (ativador transmembrana e modulador de cálcio e interativo do ligante ciclofilina), um dos três tipos de receptores para as citocinas FABF (fator de ativação de células B) e APRIL (um ligante indutor de proliferação), que estimulam a sobrevivência e a proliferação das células B, ainda que em diferentes estágios de diferenciação de células B. As mutações em TACI também são uma importante causa de imunodeficiência variável comum, discutida mais adiante. 
Deficiências seletivas da subclasse IgG foram descritas, onde o nível total de IgG sérica está normal, mas as concentrações de uma ou mais subclasses estão abaixo do normal. A deficiência de IgG3 é a deficiência de subclasse mais comum em adultos, e a deficiência de IgG2 relacionada à deficiência de IgA é mais comum em crianças. Algumas pessoas com estas deficiências desenvolvem infecções bacterianas recorrentes, mas muitas não apresentam quaisquer problemas clínicos. Deficiências seletivas nas subclasses de IgG geralmente devem-se à diferenciação anormal de células B e raramente à deleções homozigotas de vários genes de região constante (Cγ ). 
Defeitos na Diferenciação de Células B: Imunodeficiência Comum Variável 
A imunodeficiência variável comum é um grupo heterogêneo de doenças definidas pela redução dos níveis séricos de Ig, falha na resposta de anticorpos à infecção e vacinas, e aumento da incidência de infecções. O diagnóstico geralmente é realizado por exclusão quando outras imunodeficiências primárias são descartadas. A apresentação e a patogênese são, como o nome indica, muito variáveis. A deficiência de Ig e as infecções patogênicas associadas, normalmente por Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae, são as principais características desta desordem, mas doenças autoimunes, incluindo a anemia perniciosa, anemia hemolítica, doença inflamatória do intestino e artrite reumatoide, podem ser clinicamente significativas. A elevada incidência de tumores malignos, em particular linfomas, também está associada à imunodeficiência variável comum. Estes distúrbios podem ser diagnosticados na infância ou mais tarde. Ocorrem tanto casos esporádicos como casos familiares, e estes últimos apresentam dois padrões de herança, um padrão autossômico dominante e um autossômico recessivo. Nestes pacientes, os linfócitos B maduros estão presentes, mas os plasmócitos estão ausentes nos tecidos linfoides, sugerindo um bloqueio da diferenciação das células B em células secretoras de anticorpos. 
Tem-se atribuído à produção defeituosa de anticorpos a múltiplas anormalidades, incluindo defeitos intrínsecos das células B ou deficiência de células T auxiliares. Uma pequena proporção de pacientes com imunodeficiência variável comum apresenta uma mutação no do gene ICOS (coestimulador das células T indutoras). O ICOS é necessário para a geração das células T auxiliares foliculares (Cap. 12). A causa mais comum da síndrome é a existência de mutações no TACI, descrito anteriormente, no teto sobre deficiência seletiva de IgA. Alguns casos de imunodeficiência variável comum estão ligados a mutações no gene CD19. O CD19 é um componente de sinalização do complexo receptor CR2 (CD21) (Cap. 7). 
Defeitos na Ativação da Célula B Dependente da Célula T: Síndromes Hiper-IgM 
A síndrome da hiper-IgM ligada ao X é causada por mutações no gene que codifica ao ligante CD40 da molécula efetora da célula T (CD154). É uma doença rara associada a uma troca defeituosa nas células B para os isotipos IgG e IgA; portanto, a produção destes anticorpos fica reduzida e o principal isotipo detectado no sangue é IgM. As formas mutantes do ligante do CD40 produzidas nestes pacientes não se ligam ao CD40 ou nem executam a transdução de sinais através do CD40 e, portanto, não estimulam as células B a trocar de isotipo da cadeia pesada, o que requer a ajuda das células T (Cap. 12). Os pacientes apresentam infecções semelhantes àquelas observadas em outras hipogamaglobulinemias. Os pacientes com síndrome de hiper-IgM ligada ao X também exibem defeitos na imunidade mediada por células, com um aumento da susceptibilidade à infecção pelo fungo intracelular Pneumocystis jiroveci. Esta imunidade mediada por célula defeituosa ocorre porque o ligante de CD40 também está envolvido na ativação de macrófagos e células dendríticas dependentes de células T (Cap. 10). Camundongos knockouts para o CD40 ou para o ligante de CD40 apresentam um fenótipo similar ao da doença humana. 
Casos raros de síndrome de hiper-IgM exibem um padrão de herança autossômica recessiva. Nestes pacientes, os defeitos genéticos podem estar no CD40 ou na desaminase induzida por ativação enzimática (AID), que está envolvida na troca de isotipo da cadeia pesada e maturação por afinidade (Cap. 12). As mutações na AID geralmente são homozigotas recessivas. Uma pequena fração de mutações na região do gene AID que corresponde à parte C terminal da enzima exibe um padrão de herança autossômica dominante. Uma forma da síndrome da hiper-IgM é causada pormutações recessivas autossômicas no gene que codifica a uracila N-glicosilase (UNG; Capítulo 12), uma enzima que remove os resíduos de U dos genes de Ig durante a troca de classe e de mutação somática. Uma desordem hereditária, a EDA-ID, na qual mutações hipomórficas em NEMO contribuem para um estado de hiper-IgM, bem como para defeitos em estruturas de origem ectodérmica, foi descrita anteriormente nesta seção sobre defeitos na imunidade inata. 
Mutações em AID e UNG afetam a recombinação de troca de classe e hipermutação somática em diferentes vias. Na ausência de AID, tanto a troca de classe como a hipermutação estão defeituosas, porque a AID é necessária em ambos os processos. Na ausência de UNG, a troca de classe de isotipo é defeituosa, mas a hipermutação somática está amplamente preservada, embora exiba menos mutações A:T sem a atividade da UNG. O papel das mutações no gene de reparo do DNA nos defeitos de troca de classe será considerado quando discutirmos sobre a ataxia-telangiectasia mais adiante neste capítulo.
Defeitos na Ativação e Função do Linfócito T
À medida que nosso conhecimento aumenta e a compreensão das bases moleculares melhora, são descobertas cada vez mais anomalias congênitas na ativação dos linfócitos T (Tabela 21-5). Incluem-se nesta categoria geral alguns distúrbios de composição do grânulo celular de células CTL e NK ou de exocitose. Embora as doenças ligadas à expressão defeituosa do MHC sejam classificadas com as desordens ligadas ao desenvolvimento de células T, estas anormalidades também resultam na ativação deficiente das células T que amadurecem e emergem do timo.
Defeitos na Transdução do Sinal do TCR
Muitas doenças de imunodeficiências raras são causadas por defeitos na expressão de moléculas necessárias para a ativação e função das células T. Análises bioquímicas e moleculares de indivíduos afetados revelaram mutações em genes que codificam várias proteínas das células T (Tabela 21-5). Entre os exemplos estão a expressão ou função do complexo TCR causada por mutações no gene CD3 ou γ, a sinalização mediada por TCR defeituosa devido a mutações no gene ZAP70, a redução da síntese de citocinas, como IL-2 e IFN-γ (em alguns casos, devido a defeitos de fatores de transcrição) e a falta de expressão de cadeias de receptores de IL-2. Esses defeitos são encontrados em apenas alguns casos isolados ou em algumas poucas famílias, e as características clínicas e a gravidade variam muito. Os pacientes com estas alterações podem apresentar deficiências predominantemente na função das células T ou imunodeficiências mistas de células T e B, apesar de números normais ou mesmo elevados de linfócitos sanguíneos. Foi considerada anteriormente a importância do complexo CD3, RHOH, LCK e o checkpoint de pré- TCR; o papel das mutações em ZAP70 no desenvolvimento de células T CD8 + ; o papel das mutações em LCK e UNC119 no desenvolvimento de células T CD4 + ; e a relevância das mutações em ORAI1 e STIM1 na ativação das células T, tudo no contexto clínico da SCID. Outras síndromes que envolvem a ativação defeituosa de células T maduras são consideradas aqui.
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Graus variáveis de imunodeficiência de células T e B ocorrem em determinadas doenças congênitas com um amplo espectro de anormalidades envolvendo muitos sistemas de órgãos. A síndrome de Wiskott-Aldrich é uma doença ligada ao X, caracterizada por eczema, trombocitopenia (diminuição das plaquetas sanguíneas) e susceptibilidade à infecção bacteriana. Algumas das anormalidades nesta desordem podem ser causadas por defeitos na ativação da célula T, embora a perda intrínseca da função das células Btambém contribua para a patogênese. Nas fases iniciais da doença, o número de linfócitos está normal e o principal defeito é a incapacidade de produzir anticorpos em resposta a antígenos polissacarídeos independente de células T, e desta forma, esses pacientes são especialmente suscetíveis a infecções por bactérias encapsuladas. Os linfócitos (e as plaquetas) são menores do que o normal. À medida que a idade aumenta, os pacientes apresentam redução do número de linfócitos e imunodeficiência mais grave.
O gene defeituoso responsável pela síndrome de Wiskott- Aldrich codifica uma proteína citoplasmática chamada WASP (proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich), expressa exclusivamente em células derivadas de medula óssea. AWASP interage com diversas proteínas, incluindo moléculas adaptadoras abaixo do receptor de antígeno, como a Grb-2 (Cap. 7), o complexo Arp2/3 envolvido na polimerização da actina e as pequenas proteínas G da família Rho que regulam o rearranjo do citoesqueleto de actina. A ativação defeituosa e a formação de sinapses em linfócitos e a mobilidade defeituosa de todos os leucócitos podem ser responsáveis pela imunodeficiência observada nesta síndrome. Uma doença autossômica recessiva que se assemelha à síndrome de Wiskott-Aldrich foi descrita. Esta doença é causada por mutações no gene que codifica WIP (Proteína de Interação-WASP), uma proteína que liga-se a WASP e a estabiliza.
Síndrome Linfoproliferativa Ligada ao X
A síndrome linfoproliferativa ligada ao X (XLP) é uma desordem caracterizada pela incapacidade de eliminar o EBV, levando eventualmente à mononucleose infecciosa fulminante e ao desenvolvimento de tumores de células B. Em cerca de 80%dos casos, a doença é causada por mutações no gene que codifica uma molécula adaptadora chamada SAP (proteína associada à SLAM) que se liga a uma família de moléculas da superfície celular envolvida na ativação de células NK e linfócitos T e B, incluindo a molécula de sinalização de ativação do linfócito (SLAM). A SAP liga-se a proteínas de membrana SLAM e à 2B4 (Cap. 7) para a quinase Fyn da família Src. 
Defeitos na SAP contribuem para falha na ativação de células T e NK, resultando no aumento da susceptibilidade a infecções virais. Como discutido no Capítulo 12, a SAP é necessária para o desenvolvimento das células T auxiliares foliculares (TFH), e a incapacidade dos pacientes com XLP de gerar centros germinais e anticorpos de alta afinidade, provavelmente, também contribui para a hipogamaglobulinemia associada e à susceptibilidade a infecções virais. Em cerca de 20%dos casos de XLP, o defeito genético não está no SAP, mas no gene que codifica o XIAP (inibidor de apoptose ligado ao X). O resultante aumento da apoptose de células T e células T NK desencadeia uma depleção acentuada destes tipos de células. Esta imunodeficiência manifesta-se mais comumente através de graves infecções pelo EBV, que provavelmente surgem de forma oportunista, devido à natureza ubíqua do EBV.
Desordens Multissistêmicas com Imunodeficiência
A imunodeficiência frequentemente é uma constelação de sintomas em inúmeras desordens hereditárias. Alguns exemplos destas síndromes discutidas anteriormente incluem a síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Wiskott-Aldrich e síndrome de DiGeorge.
Abordagens Terapêuticas para Imunodeficiências Congênitas
O tratamento atual para as imunodeficiências tem dois objetivos: minimizar e controlar as infecções, e substituir os componentes defeituosos ou ausentes do sistema imunológico por transferência adotiva ou transplante. A imunização passiva com gamaglobulina é muito benéfica para os pacientes agamaglobulinêmicos, salvando a vida de muitos meninos com agamaglobulinemia ligada ao X. Atualmente, o transplante de células-tronco hematopoéticas é o tratamento de escolha para muitas doenças de imunodeficiência e tem sido bemsucedido no tratamento de SCID com deficiência de ADA, síndrome de WiskottAldrich, síndrome do linfócito nu, e deficiências de adesão dos leucócitos. É mais bem-sucedido quando há depleção de células T da medula e compatibilidade HLA para prevenir a doença do enxerto-versus-hospedeiro (Cap. 17). Tem sido tentada a terapia de reposição enzimática para deficiências de ADA e PNP, com transfusões de eritrócitos utilizados como fonte enzimática. Esta abordagem produziu melhora clínica temporária em vários pacientescom SCID autossômica. A injeção de ADA bovina, conjugada com polietilenoglicol para prolongar sua meia-vida no soro, revelou-se bem-sucedida em alguns casos, mas os benefícios geralmente são de curta duração.
Teoricamente, a terapia de escolha das desordens congênitas dos linfócitos é a reposição do gene defeituoso em células-tronco autorrenováveis. A substituição do gene permanece como um objetivo distante para a maioria das imunodeficiências humanas até o momento, apesar de um esforço considerável. Os principais obstáculos para este tipo de terapia genética são as dificuldades para a purificação das células-tronco autorrenováveis, que são o alvo ideal para a introdução do gene de substituição, e a introdução de genes em células de forma a alcançar uma expressão estável, de longa duração e de alto nível. Além disso, os receptores do transplante devem ser condicionados por meio de depleção das células da medula óssea para permitir o enxerto das células-tronco transplantadas e isto acarreta riscos potenciais devido à redução transitória das células sanguíneas. Algum progresso foi realizado na terapia genética para a deficiência de ADA através da utilização de uma abordagem de condicionamento mais branda. Um pequeno número de pacientes com SCID ligada ao X foi tratado com sucesso por meio de transplante de células autólogas de medula óssea modificadas para expressar um gene normal de γc . No entanto, alguns destes pacientes tratados desenvolveram leucemia, aparentemente porque o gene γc foi inserido adjacente a um oncogene e ativou este gene. O desenvolvimento de vetores lentivirais de autoinativação reduziu o risco de mutagênese de inserção, e, recentemente, houve algum sucesso com a terapia genética, especialmente para ADA-SCID.