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Farmacologia do Sistema Nervoso Central Depressão A depressão é uma doença que afeta: o bem estar físico provocando cansaço, alterações no sono e mudanças de apetite. o bem estar mental provocando alterações de ânimo, no pensamento e no comportamento. Sintomas Psicológicos da Depressão Baixo Astral Perda de interesse nas coisas que costuma apreciar Ansiedade Embotamento emocional Problemas de concentração e de memória Delírios Alucinações Impulsos suicidas Sintomas Físicos da Depressão Problemas com sono Lentidão mental e física Aumento ou falta de apetite Aumento ou perda da peso Perda de interesse no sexo Cansaço Constipação Irregularidades na menstruação Depressão • Hipóteses Biológicas – Hipótese monoaminérgica • Depressões noradrenégicas – ⇓ NA » Utilização de fármacos inibidores da recaptação da NA (nortriptilina, desipramina) • Depressões serotonérgicas – ⇓ 5-HT » Utilização de fármacos bloqueadores da recaptação da 5-HT (fluoxetina, sertralina) Neurotransmissão Normal Alterações Neuroquímicas da Depressão HIPÓTESE DAS MONOAMINAS PONTOS FALHOS Nem todos os pacientes apresentam deficiências de metabólitos das monoaminas (medidos no sangue, líquor,tecido cerebral post mortem de pacientes deprimidos) certas drogas que aumentam os níveis de monoaminas não são antidepressivas (cocaína, anfetamina) existem drogas que não aumentam os níveis de monoaminas e são antidepressivas (mianserina, iprindol) Depressão • Hipóteses Biológicas – Hipótese sobre alterações nos receptores • Depressão: hipersensibilidade de receptores monoaminérgicos – Feedback diminuindo a síntese e liberação de neurotransmissores ANTIDEPRESSIVOS: considerações sobre o uso São eficazes Demoram no mínimo 15-30 dias para o efeito Não causam dependência Não perdem a eficácia quando usados por tempo prolongado Devem ser usado em doses e pelo tempo adequados A suspensão do tratamento deve ser feita com a retirada gradual Fármacos Antidepresivos • Classificação – Antidepressivos tricíclicos – Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) – Novas drogas antidepressivas – Lítio e outras drogas reguladoras do humor Antidepressivos tricíclicos • Mecanismo de ação – Inibição da recaptação das aminas (NA e 5-HT) – ⇓ do n. de receptores β pós-sinápticos e α-2 pré-sinápticos (dessensibilização) Antidepressivos tricíclicos • Classificação – Aminas terciárias • Potentes inibidores da recaptação de 5-HT Amitriptilina, clomipramina, doxepina e imipramina – Aminas secundárias • Potentes inibidores da recaptação de NA Desipramina, nortriptilina e protriptilina ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS EFEITOS ADVERSOS-BLOQUEIO H1 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS EFEITOS ADVERSOS-BLOQUEIO M1 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS EFEITOS ADVERSOS-BLOQUEIO 1 IMAO • Mecanismo de ação – Inibição da MAO • Atividade MAO: Desaminação da NA, DA e 5-HT – A redução da MAO leva ao acúmulo das aminas – Dessensibilização IMAO • Classificação – Irreversíveis • Não-seletivos: Iproniazida, Isocarboxazida, fenelzina, trancipromina • MAO-A: Clorgilina • MAO-B: Pargilina, L-Deprenil – Reversíveis • MAO-A: Moclobemida, brofaromina, toloxatone, cimoxatone, harmalina, amiflamina • MAO-B: Almoxatone IMAO: Interações • Aminas e precursores (tiramina, triptamina, dopamina, L-dopa) – Potencialização dos efeitos pressores • Drogas simpatomiméticas (anfetaminas, efedrina, fenilefrina, ADT) – Potencialização dos efeitos pressores e hiperpiréticos (não ocorre com IMAO-A) • Cafeína, teofilina – Hipercinesia, agitação, hipertermia IMAO: Interações • Insulina – Potencialização da hipoglicemia • Analgésicos narcóticos – Interação tóxica com agitação, tremor, hiperreflexia, hiperpirexia IMAO: Toxicidade e efeitos adversos • SNC Insônia Irritabilidade Agitação Conversão de depressão inibida em ansiosa agitada com risco de suicídio Conversão de depressão em hipomania ou mania • SNA Boca seca Retenção urinária Constipação Impotência, ejaculação precoce IMAO: Toxicidade e efeitos adversos • ACV Hipertensão • Outros Sindrome tipo lupus (hidralazina) Hepatotoxidade Discrasias sanguíneas Rashes (lesões na pele) ISRS • Mecanismo de ação – Inibição seletiva da recaptação da 5-HT – Pouca afinidade pelos receptores histaminérgicos, alfa-adrenérgicos e muscarínicos (menor incidência de efeitos colaterais) CITALOPRAM – Cipramil Parmil FLUOXETINA – Eufor, Deprax, Fluxene, Nortec, Prozac, Verotina NEFAZODONA – Serzone PAROXETINA – Aropax, Pondera, Cebrilin SERTRALINA – Zolof, Novativ, Tolrest ISRS: VANTAGENS EM RELAÇÃO AOS ADT E IMAO Ausência de efeitos anticolinérgicos maior aceitação pelo paciente Ausência de cardiotoxicidade escolha em pacientes cardiopatas Não aumentam o peso Baixa toxicidade aguda Ausência de interações com alimentos ISRS: EFEITOS COLATERAIS Mais comuns: náuseas, vômitos, insônia (tomar pela manhã) Agitação e acatisia (fluoxetina) Disfunções sexuais (todos) IRSN • Mecanismo de ação – Inibição fraca da recaptação da 5-HT e NA – Dessensibilização significativa – Não possui afinidade pelos receptores histaminérgicos, muscarínicos, alfa-adrenérgicos e dopaminérgicos • Venlafaxina – Effexor – Effexor XR Toxicidade e efeitos colaterais – Vômitos e náuseas (25%), ansiedade e disfunção sexual (semelhante ISRS) Antidepressivos Atípicos MAPROTILINA – inibidor seletivo da captação de NA efeitos indesejáveis semelhantes ao da atropina sedação convulsões erupções alérgicas toxicidade aguda semelhante aos ADT Antidepressivos Atípicos TRAZODONA bloqueador fraco da captação de 5 HT bloqueia os receptores 5 HT2 e 2 sedação, confusão, hipotensão disritmias cardíacas Antidepressivos Atípicos MIANSERINA bloqueio dos receptores 2, 5 HT2 e H1 nenhum efeito sobre a captação de monoamina sedação, convulsões, reações de hipersensibilidade ausência de efeitos da atropina e cardiovasculares Antidepressivos Atípicos BUPROPIONA aumento da liberação de NA vertigem, ansiedade e convulsões segura em superdosagens Estabilizadores do Humor íon orgânico administrado por via oral na forma de carbonato de lítio Provável mecanismo de ação: interferência na formação de IP3 interferência na formação de cAMP Controla a fase de mania, bem como a depressão Profilaxia do transtorno bipolar Meia vida plasmática longa Janela terapêutica pequena Estabilizadores do Humor Efeitos indesejáveis – náuseas, sede, poliúria, hipotereoidismo, tremor, fraqueza, confusão mental e teratogênese. OUTRAS DROGAS ESTABILIZADORAS DO HUMOR – VALPROATO e CARBAMAZEPINA ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS Ansiedade Caracterizada pela manifestação de sintomas de maneira antecipatória independente de evento externos: comportamento defensivo despertar e alerta emoções negativas (frustração, tristeza e agressividade) efeitos somáticos com taquicardia , sudorese , distúrbios gastrintestinais BENZODIAZEPÍNICOS • 1961- Diazepam: Tensil® • Triazolam: Halcion® • Lorazepam: Lorium® , Lorax® • Nitrazepam: Sonebom®, Sonetrat® • Midazolam: Dormonid® • Alprazolam : Frontal® • Clonazepam : Rivotril® Os BZD promovem Tranquilização: alivio da ansiedade – paciente relaxado e indiferente aos estimulos ao seu redor. Sedação: diminuição da atividade cerebral, modera os estados de hiperexcitação. Hipnótico: produz sonolência, facilita o início e a manutenção do sono. INDICAÇÕES: diminuir a ansiedade (ansiolíticos), sedação (tratamentos psiquiátricos), pré-anestésicos (cirurgias) anestésicos (exames: endoscopia) FARMACOCINÉTICA O equilíbrio da droga no organismo ocorre até depois de 3 dias de uso. Tem absorção mais lenta por via intramuscular, havendo necessidade de rapidez, a via oral ou endovenosa é preferível. O efeito ansiolítico está relacionado com o sistema (do GABA). GABA é um neurotransmissor com função inibitória capaz de atenuar as reações serotoninérgicas responsáveis pela ansiedade. FARMACOCINÉTICA X CLASSIFICAÇÃO • Bem absorvidos por via oral, pico de concentração plasmática : 1 hora • Variam duração do efeito em função do metabólito formado: longa duração : (60 horas) – diazepam média duração :( 20 horas) – alprazolam curta duração : ( 6horas) - midazolam Ultimamente as pesquisas têm indicado a existência de receptores específicos para os benzodiazepínicos no SNC, sugerindo a existência de substâncias endógenas muito parecidas com os benzodiazepínicos. Uma espécie de “benzodiazepínicos naturais”, ou de “ansiolíticos naturais”. MECANISMO DE AÇÃO Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor GABAA, potencializando a transmissão GABAérgica no SNC, provocando a hiperpolarização exacerbada dos neurônios pelo aumento da frequência e duração da abertura dos canais de cloreto e a perda de atividade cerebral (droga depressiva do SNC). Cérebro depois da ingestão de benzodiazepínico (entrada de muito cloro – hiperpolarização) EFEITOS FARMACOTERAPÊUTICOS Redução da ansiedade Redução da agressividade Sedação Indução do sono (manutenção) Redução do tônus muscular Efeito anticonvulsivante Outros efeitos RESPIRAÇÃO: doses hipnóticas sem efeito significativo. Cuidados em crianças e hepatopatas. CARDIOVASCULAR:doses pré-anestésicas diminuem PA. TRATO DIGESTIVO: diminuem secreção. Efeitos adversos • Superdosagem: sono prolongado sem depressão grave da respiração e função cardiovascular. Segurança maior do que dos barbitúricos – Raramente fatal com overdose – Exceto quando combinado com álcool • Tolerância: doses progressivas para produzir os efeitos procurados. • Dependência: suspensão do tratamento apos semanas ou meses ↑ os sintomas de ansiedade e insônia. EFEITOS COLATERAIS E CONTRA - INDICAÇÕES O principal efeito é a sedação, variável de indivíduo para indivíduo. Um aumento da pressão intra-ocular pode ocorrer. Risco de malformações congênitas durante o primeiro trimestre de gravidez. Amamentação não deve ser efetuada quando a paciente estiver recebendo o medicamento, pois muitas são excretadas no leite humano.
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