Metabolismo dos fármacos

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Metabolismo dos fármacos
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reações bioquímicas, chamadas de Reações de Fase I e de Fase II.
As reações de Fase I são catabólicas (oxidação, redução, hidrólise, dealquilação, hidroxilação e desaminação) e muitas vezes o produto dessa reação é mais ativo do que a substância original.
As reações de Fase II são anabólicas (conjugações) e muitas vezes o produto dessa reação é inativo.
Esse metabolismo ocorre para deixar a substância mais hidrossolúvel, para que possa ser excretada. Ocorrem principalmente no fígado. Muitas enzimas hepáticas estão envolvidas, principalmente o citocromo P450, encontradas no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos.
REAÇÕES DE FASE I
O SISTEMA DA MONOOXIGENASE P450
As enzimas do citocromo P450 são proteínas heme, que formam uma grande família de enzimas relacionadas, porém distintas. Elas diferem uma das outras na sequencia de aminoácidos, na regulação por inibidores e agentes indutores específicos das reações que catalisam. Apesar de diferentes, várias enzimas podem atuar sobre um mesmo substrato.
Conhece-se até agora 74 famílias de genes CYP. As três principais são: CYP1, CYP2 e CYP3. A principal enzima é a CYP1A2.
A oxidação das substâncias pelo CYP P450 exige a presença: da substância, da enzima P450, de oxigênio molecular, NADPH e uma flavoproteína (NADPH-P450 redutase).
O ciclo é complexo, mas resulta na adição de um oxigênio à substância, formando um grupo OH, enquanto outro oxigênio é convertido em água.
Ferro heme (Fe 3+) combina-se como o fármaco (DH), recebe um elétron do NADPH-P450 redutase, que reduz o Fe 3+ a Fe 2+. Este se combina com o oxigênio molecular, ganha um próton e um elétron do NADPH-P450 redutase ou do citocromo b5 e forma um complexo. Esse complexo combina-se com outro próton, produzindo água e um complexo oxeno férrico (FeO)3+ x DH. O (FeO)3+ retira um átomo de Hidrogênio da DH, com formação de radicais livres de vida curta. O Fe 2+ OH x D, libera o OH para o D, formando Fe 3+ e DOH, libera a substância oxidada (DOH) do complexo e regenera a enzima P450.
REAÇÕES DE FASE II
Se uma molécula de substância tiver um “cabo” apropriado (ex. grupo hidroxila, tiol ou amino) tanto na molécula original quanto num produto de metabolismo fase I, ela pode sofrer conjugação, ou seja, a fixação de um grupo substituinte. O conjugado quase sempre é inativo e menos lipossolúvel, sendo excretado na urina ou bile.
Os grupos mais frequentemente envolvidos são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutationa.
INDUÇÃO DAS ENZIMAS MICROSSOMAIS
Diversas substâncias, como a Carbamazepina, aumentam a atividade dos sistemas microssomais de oxidase e conjugação quando administradas frequentemente. A indução pode aumentar ou diminuir a toxicidade de uma substância.
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
O fígado extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Esse processo é conhecido como primeira passagem, resultando em baixa biodisponibilidade, mesmo quando ela é bem absorvida pelo intestino.
O problema do metabolismo de primeira passagem é:
· É necessária dose maior do fármaco, quando este é administrado VO do que por outras vias.
· Existem variações individuais da primeira passagem, resultando em situações imprevisíveis quando o fármaco é administrado VO.
METABÓLITOS FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS DE SUBSTÂNCIAS
Em alguns casos, a substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada. Quando a substância original não tem atividade farmacológica, é chamada de Pró-fármaco. Algumas vezes, esses pró-fármacos são desenvolvidos propositalmente, para superar problemas de suprimento. O metabolismo pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas. Existem casos em que os metabólitos são igualmente ativos ao fármaco original e caso em que os metabólitos são responsáveis pela toxicidade da substância.