AINEs (quase pronto)

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MEDICINA
SEM 06 – ANTITERMICOANALGESICOS (AINES ) – 28.09– 1545h– Flávia, Ana Clara , Felipe Robalinho e Rodrigo – 3Af ( CONFIRMAR RECEBIMENTO)
 
ROTEIRO
 
1) Descrever o mecanismo de ação dos antitermicoanalgésicos não esteroidais na inflamação ,febre e dor.
 
2) Identificar os efeitos farmacológicos dos salicilatos no aparelho respiratório, equilíbrio acido-básico, aparelho cardiovascular e digestório.
 
3) Explicar os riscos do uso de salicilatos durante a gestação e em crianças. Descrever um quadro agudo de intoxicação por salicilatos e a conduta a ser adotada.
 
4) Determinar os AINES que podem ser usados como agentes antitrombóticos e o porque de sua utilização.
 
5) Identificar as características farmacológicas da dipirona: vantagens e riscos em comparação aos salicilatos e usos terapêuticos.
 
6) Identificar as características farmacológicas do acetaminofem (paracetamol): vantagens e riscos em comparação aos salicilatos e usos terapêuticos.
 
7) A Indometacina e o diclofenaco são potentes antiinflamatórios , apresentando também atividade analgésica e antitérmica. Explicar os principais riscos
decorrentes de seu emprego . Porque a Indometacina pode ser usada na persistência do ducto arterial em recém-natos ?
 
8) Descrever as principais características farmacológicas dos derivados propiônicos : Ibuprofeno,Cetoprofeno e Naproxeno ; oxicans: Piroxicam,Meloxicam e Tenoxicam e Nimessulida.
 
9) Identificar as vantagens e riscos da utilização dos inibidores seletivos da COX-2 : Celecoxibe e Etoricoxibe.
 
 
 
 
AINES
 
GRUPOS PRINICIPAIS :
 
I – SALICILATOS AAS ( ASPIRINA , MELHORAL )
 
II – DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS : DIPIRONA (CONMEL , NOVALGINA , BARALGIN) E FENILBUTAZONA (BUTAZOLIDINA) 
 
III – DERIVADOS DO PARAMINOFENOL : ACETAMINOFEN OU PARACETAMOL (TYLENOL,TYLEX, DÔRICO)
 
IV – DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO : INDOMETACINA( INDOCID) E DICLOFENACO (CATAFLAN VOLTAREN)
 
V – FENAMATOS : ÁCIDO MEFENÂMICO( PONSTAN-COMP)
 
VI – DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO : IBUPROFENO ( MOTRIN ), NAPROXENO (NAPROSYN) E CETOPROFENO (PROFENID , BIPROFENID)
 
VII – DERIVADOS OXICANS : PIROXICAM (FELDENE) , MELOXICAM (MELOXICAM) E TENOXICAM (TENOXICAM)
 
VIII – INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 : CELECOXIBE ( CELEBRA ) E ETORICOXIBE (ARCOXIA) 
 PARECOXIBE E LUMIRACOXIBE (RETIRADOS )
IX – NIMESSULIDA (NISULID , SCAFLAN)
  Antiinflamatórios Não-Esteróides (AINE)
	
	 Processo inflamatório: 	
	O processo começa por um estímulo lesivo (físico, químico ou biológico), que promove a ativação do sistema complemento, lesão celular e liberação de enzimas intracelulares, e a liberação de autacóides: histamina, cinincas, prostaglandinas e leucotrienos. Todas essas formações culminam para a elaboração de uma resposta inflamatória aguda, com alterações vasculares e exsudativas. Como resultado dessa resposta inicial ocorre a formação de edema, calor, eritema, dor e perda da função (sinais flogísticos da inflamação). 
	Também ocorre ação na membrana de neutrófilos com a produção de radicais livres derivados do oxigênio, que ao interagirem com o ácido araquidônico, induzem produção de substâncias quimiotáticas e perpetuam o processo inflamatório. 
	Após a resposta aguda pode ocorrer a resolução ou a cronificação do caso, com a liberação de interleucinas, TNF-alfa, IFN, etc. Há infiltração de macrófagos e leucócitos, proliferação de fibroblastos, desenvolvimento de componentes de origem imunológica  persistência do processo inflamatório e lesão funcional grave. 
	O tratamento com Anti-inflamatórios objetiva dois efeitos principais: um é reduzir/aliviar a dor (queixa freqüente do paciente ); outro efeito é diminuir/retardar o processo inflamatório, que pode ser responsável por lesão tecidual e muitos outros sintomas. (ex: são drogas muito úteis no tratamento a artrite).
	Os AINEs podem suprimir os sinais e sintomas da inflamação, alem disso essas drogas também exercem efeitos antipiréticos e analgésicos. 
	Os AINEs são bastante eficazes em muitas doenças reumáticas como artrite reumatóide, espondiloartropatias soronegativas (ex: artrite psoriática, artrite associada a doença inflamatória intestinal), osteoartrite, síndromes musculoesqueléticas localizadas (entorses, distensões, dor lombar), gota, etc. 
	A aspirina é o AINE original e apresenta diversos efeitos colaterais, muitos outros AINEs foram desenvolvidos buscando melhor eficácia e menos efeitos adversos. 
	 Química e farmacocinética: 
	São divididos em várias classes químicas, o que gera grande diversidade de características farmacocinéticas. Mas existem algumas propriedades em comum: são ácidos orgânicos fracos (exceto nabumetona), são bem absorvidos e a biodisponibilidade é pouco influenciada por alimento; são muito metabolizados; apresentam circulação entero-hepática, mas a principal via de eliminação é o rim; ligam-se fortemente a proteínas, como a albumina (>98%); Todos os AINEs podem ser encontrados no líquido sinovial após administrações repetidas e podem permanecer por algum tempo nas articulações. 
Obs: As enzimas COX1 e COX2 são responsáveis pela síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico. A COX1 é expressada constitutivamente, já a COX2 é expressa em processos inflamatórios e tende a “facilitar” o processo inflamatório.
 Mecanismo de Ação: (imagem anteriormente)
	Os AINEs estão entre as drogas mais utilizadas no mundo e tem ação antipirética, analgésica e antiinflamatória. Os AINEs vão inibir as enzimas ciclooxigenase 1 e/ou ciclooxigenase 2 (COX 1 e/ou COX2), impedindo a formação de prostaglandinas à partir do ácido araquidônico. 
[Em geral, as prostaglandinas aumentam a permeabilidade vascular, aumentam a sensibilidade a dor, tem efeito pirogênico (febre), suprimem a transformação linfocitária, promovem a liberação de mediadores pelos mastócitos e estimulam a citotoxicidade mediada por células. Ou seja, as prostaglandinas são importantes mediadores inflamatórios]
	Atualmente existem AINEs não seletivos (inibem COX1 e também COX2) e existem AINEs seletivos (inibem apenas a COX2, que só é expressa durante o processo inflamatório e atua como potencializador do processo inflamatório; apesar de ser vantajosa essa inibição seletiva, existem efeitos colaterais cardiovasculares perigosos) 
??	Os fármacos seletivos e não seletivos apresentam a mesma (?) eficácia (Katzung), mas a segurança gastrointestinal dos seletivos é maior e tendem a não afetar a função plaquetária em doses terapêuticas; por outro lado os fármacos seletivos para COX2 aumentam as chances de eventos cardiovasculares indesejados. 
 	
	- A ação antiinflamatória esta principalmente relacionada à inibição da COX2;
	- Os AINEs apresentam efeito anti-inflamatório, antipirético e analgésico em graus variáveis; 
	- Os efeitos colaterais ocorrem principalmente pela inibição da COX1 (manifestações gastrointestinais, cutâneas, etc) (mas não podemos esquecer que os seletivos para COX2 podem ter efeitos colaterais perigosos para o sistema cardiovascular)
	Obs: O AAS acetila e bloqueia irreversivelmente a COX das plaquetas, enquanto a maioria dos AINE não seletivos da COX são inibidores reversíveis.
AINE’s:
	a) efeito antiinflamatório:
reduzem a liberação de mediadores inflamatórios (de granulócitos, basófilos e mastócitos)
Reduz a sensibilidade do vaso sanguíneo à bradicinina e histamina, reduzindo a vasodilatação (diminui a vasodilatação)
Reduz o edema
Não influencia o acúmulo de células inflamatórias
inibem agregação plaquetária (exceto COX-2 seletivos)
obs: podem causar irritação gástrica, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade
	b) Efeito analgésico:
	As prostaglandinas produzidas não são responsáveis por gerardor, mas elas potencializam muito a dor, por isso os AINEs podem atuar como analgésicos, inibindo a síntese de PGs e diminuindo a dor relacionada ao processo inflamatório e lesão tecidual (doenças reumáticas, traumas, pós-operatório, doenças dos tecidos moles, dismenorréia). 
	c) Efeito antipirético:
	A prostaglandina E2 (PGE2) esta diretamente relacionada à elevação do ponto de ajuste do termostato hipotalâmico, levando à febre. Os AINEs vão atuar inibindo as enzimas COX 1 e/ou 2 e impedir a produção de prostaglandinas, entre elas a PGE2; devido a isso os AINE podem atuar como antipiréticos. 
 Obs: Paracetamol (Tylenol) e dipirona (novalgina) entram no grupo dos AINEs , mas não tem efeito anti-inflamatório, seus efeitos são antitérmico e analgésico
	 Inibidores seletivos da COX-2 (coxib): 
 	Os inibidores seletivos para COX2 foram desenvolvidos na tentativa de inibir a enzima COX2 (ação antiinflamatória esta principalmente relacionada à inibição da COX2;) expressada durante os processos inflamatórios, e quase NÃO interferir com a COX-1, que é expressa normalmente no organismo e importante nas funções gastrointestinais, renais e das plaquetas. 
	Os inibidores seletivos da COX2 exibem efeitos anti-inflamatório, analgésico e antipirético semelhantes aos AINEs não seletivos, porem apresentam muito menos efeitos gastrointestinais indesejados (quais ??) e também não influenciam a agregação plaquetária (a agregação plaquetária é mediada pela COX1, e para ocorrer inibição da agregação plaquetária é necessário tambem inibir a COX 1). A COX2 é expressa normalmente (constitutiva) no rim, por isso esses fármacos seletivos podem exibir efeitos tóxicos sobre o rim, semelhantes aos AINEs não seletivos, por isso não devem ser usados em pacientes com insuf renal grave. Estudos sugerem que a inibição seletiva da COX2 aumenta o risco de fenômenos tromboembolíticos cardiovasculares, isso porque a COX 2 do endotélio tem propriedades antitrombóticas, porem esses fármacos ao inibirem a COX2, aumentam o risco de formar trombos! Alem disso não há inibição da COX1 e por isso não há inibição da agregação plaquetária, o que favorece ainda mais a formação de trombos (os AINEs de inibição não seletiva inibem a agregação plaquetária) “aumentam a mortalidade por distúrbios cardiovasculares, por isso é indicado não usar em idosos ou pessoas de maior risco, como cardiopatas”.
	
Resumindo:
exibem efeitos anti-inflamatório, analgésico e antipirético semelhantes aos AINEs não seletivos
Mais direcionados à inibição da COX2 (seletivos) e quase não interferem com a COX1
Menos efeitos gastrointestinais indesejados (ex: ulceras, sangramentos)
Não influenciam com a agregação plaquetária, 
Inibem a COX2 expressa normalmente no rim, por isso podem exibir efeitos tóxicos para o rim (como os AINES não seletivos)
Por interferir mais com a COX2 (principalmente a do endotélio) e menos com a COX1, esses fármacos podem aumentar o risco de fenômenos tromboembolíticos cardiovasculares.
	 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
	NIMESULIDA – (Nisulid®, Scaflam®)
	MELOXICAM (Movatec®)
	FLOSULIDE 
	Inibidores altamente seletivos da COX-2
	CELECOXIBE (Celebra®)
	ROFECOXIB (Vioxx) – retirado do mercado, risco aumentado de IAM e AVC
	VALDECOXIB (Bextra®)
	ETORICOXIB (Arcoxia®)
	
	(Vantagens: reduz PGs envolvidas no processo inflamatório (via COX2) sem intervir (interferindo pouco) nas funções fisiológicas das PGs produzidas pela COX-1 normalmente expressa. Há menor incidência de efeitos colaterais. Ex: efeitos adversos gastrointestinais, cutâneos, etc) 
	 Inibidores Não-Seletivos da COX (atuam sobre COX 1 e COX 2)
	
	Efeitos colaterais comuns: (dependem da seletividade pela COX e da dose administrada)
inibição da agregação plaquetária
irritação e ulceração do TGI
alteração do SNC: vertigens, cefaléia, tinido, surdez, hiperhidrose, nervosismo, náuseas, convulsões e coma
síndromes alérgicas, inclusive de pele (com broncoespasmo, rinite, polipose nasal e urticária)
piora da asma brônquica
diminuição da filtração glomerular
edema
SALICILATOS
ASPIRINA: 
	O AAS (aspirina) é um ácido orgânico fraco, e ele (só ele) é inibidor IRREVERSÍVEL da COX 1 das plaquetas, sendo assim inibe fortemente a agregação plaquetária, o efeito antiagregante plaquetário vai durar alguns dias, que é o tempo de sobrevida das plaquetas (os outros AINES não seletivos fazem inibição reversível da COX1 das plaquetas) 
	A aspirina é um inibidor não seletivo (inibe COX 1 e COX 2). 
	
	O efeito do AAS é dose dependente: 
- Doses baixas: Teremos efeito antiagregante plaquetário;
- Doses médias: efeito analgésico também (dores leves a moderadas);
- Doses maiores: efeito antiinflamatório (porem as doses para se obter efeito antiinflamatório são relativamente altas, o que eleva o risco de efeitos adversos e por isso a aspirina em geral não é usada com objetivo antiinflamatório, no lugar tem sido escolhido fármacos como ibuprofeno e naproxeno, que são bastante eficientes como antiinflamatórios e apresentam perfil de segurança bom a excelente) 
- Outros efeitos são reduzir a formação de cataratas, profilaxia do câncer de colo, etc
	Efeitos adversos: 
- Reações alérgicas; erupções cutâneas 
- Sangramentos 
- Irritação e ulceração TGI; (distúrbios gastrointestinais, ulcerações gastrointestinais)
- Alterações SNC (vertigens, cefaléia, tinido, surdez, hiperhidrose, nervosismo, náuseas, convulsões, coma) 
- hepatotoxicidade; 
- toxicidade renal; (diminuição da função renal) 
- Com o uso de doses mais elevadas o paciente pode apresentar “salicismo”: vômitos, zumbido, diminuição da audição e vertigem. Doses ainda maiores podem levar a hiperpnéia. 
	Indicações terapêuticas: 
- Antiagregante plaquetário; (doses baixas, profilaxia e trat IAM, AIT, trombose, etc.)
- Analgésico e antipirético
- Antiinflamatório (mas requer doses altas, assim maiores os riscos efeitos adversos: reações do TGI, hepatotoxicidade, etc)
- Prevenção de pré-eclampsia 
- prevenção de câncer de colo; 
	Contra indicações: 
- Pacientes com ulcera péptica/sangramento gastrointestinais; 
- pacientes com sangramento ativo. 
	(trecho retirado de outro resumo; ta “mais ou menos” bom...) 
Aspirina: É um ácido orgânico fraco, que promove inibição irreversível (único) da ciclooxigenase (COX-1 e 2). A aspirina (AAS – ácido acetil salicílico) é absorvida inalterada e tem vida sérica de 15 minutos, sendo rapidamente desacetilada (esterases no tecido e no sangue) em ácido acético e ácido salicílico. Ela tem altos níveis de absorção no estômago e na porção superior do intestino delgado, atingindo níveis séricos máximos em 1-2hs. Tem efeitos antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos e antiagregante plaquetário. 
	No sangue, liga-se a albumina, mas essa ligação é saturável, aumentando a fração livre conforme se aumenta a concentração total. O salicilato, tanto ingerido quanto produzido, tem excreção inalterada (vias de eliminação com saturação em 600mg). A alcalinização da urina promove aumento da excreção do salicilato livre e de conjugados hidrossolúveis. A meia vida do fármaco é prolongada (12h), administrada geralmente em 3 doses fracionadas pós-refeições. Doses maiores prolongam o efeito e as doses habituais podem ser repetidas de 4/4hs, enquanto doses menores podem ser dadas de 3/3hs. 
	
Usos terapêuticos:
redução da formação de cataratas
profilaxia do câncer de cólon (a longo prazo e em pequenas doses)
aplicação tópica: remoção de hiperqueratoses
ação principal / primária (efeito benéfico)  antiplaquetário: tto e profilaxia de doenças tromboembólicas, reduzindo ataques isquêmicos transitórios, angina instável, trombose de artéria coronária com IAM, etc. A dose é 40-325mg/dia. Caso a dose seja baixa (80-100mg) e única, pode prolongar o sangramento, que é complicada se a dose for mantida por 1 semana. Deve-seinterromper o uso 1 semana antes de cirurgias. Seu efeito tóxico é a inibição da COX (500mg)
antipirético: ao inibir a COX, inibe a IL-1, reduzindo a temperatura. Pode aumentar a vasodilatação dos vasos superficiais, aumentando a perda de calor, além de ter sudorese profusa. A dose para adultos (325-650mg oral 4/4hs) e para crianças (50-74mg/kg/oral; 4-6/dia; não >3,6g)
analgésico: para dor leve e moderada, sendo ineficaz em dor visceral intensa. Atua perifericamente e em nível subcortical (dose: geralmente <0,6g oral)
antiinflamatório: a inibição da COX reduz a síntese de eicosanóides. Interfere nos mediadores químicos do sistema da calicreína, inibindo aderência dos granulócitos à vasculatura lesada, estabiliza lisossomos e inibe a migração de PMN e MO para inflamação. Atua em doenças reumáticas (febre reumática, artrite reumatóide etc). A dose é de 4g/dia (3,2-4g/dia em adultos, atingindo níveis plasmáticos de 15-30md/dL)
câncer: associado a analgésicos opiódes para potencializar o efeito analgésico. 
Efeitos colaterais:
TGI (principal efeito colateral, que pode ser reduzido pelo aumento do tamponamento: administração junto as refeições, copo de água e antiácidos)
Dispepsia, náuseas, vômitos, hemorragia digestiva (decorrente de gastrite erosiva) e ulcerações (gástricas. As duodenais são associadas ao uso maciço). 
Uso rotineiro associa-se a um aumento de 3mL na perda fecal de sangue, podendo reduzir em 4-6 semanas por adaptação. Evitada na úlcera péptica, ou tomada com tampões eficazes, misoprostol (abortivo), etc. 
Doses mais altas geram salicismo (alteração do SNC - vômitos, zumbido, redução da audição e vertigem), reversível. O aumento da dose gradativo gera hiperpnéia, alcalose respiratória, acidose (depressão do CR), intolerância à glicose e cardiotoxicidade.
Ocorrem principalmente por inibição da COX-1
Agentes seletivos diminuem o risco de lesão gástrica
Reações cutâneas
Erupções leves, urticária e fotossensibilidade
Renal
IRA – redução da vasodilatação compensatória estimulada por PGE2 em resposta a angiotensina II
Nefrite intersticial
Outras	
Depressão de MO
Insuficiência hepática (pode haver leve elevação das enzimas hepáticas, raras hepatites)
Contra-indicações: hemofílicos (pela ação antiplaquetária). A intoxicação grave ocorre em doses maiores de 150-175mg/kg. 
2. SALICILATOS NÃO ACETILADOS​: igualmente eficaz à aspirina, mas tem efeito analgésico menor. São menos inibidores da ciclooxigenase, administrados quando não se deseja a inibição dessa enzima, como em asmáticos, pacientes com tendências hemorrágicas e em caso de disfunção renal (com supervisão). São administrados na mesma posologia e são monitorizados por níveis séricos de salicilato. 
1.SALICILATO DE SÓDIO 
2.TRISSALICILATO DE COLINA E MAGNÉSIO
DERIVADOS DE PIRAZOLONA
FENILBUTAZONA (Butazolidina®)
OXIFENBUTAZONA ()
FEPRAZONA
ÁCIDOS ARILPROPIÔNICOS
NAPROXENO (Flanax®)[artrite crônica, dismenorréia, analgesico, antiternico, gota]
IBUPROFENO – (Advil®) inibidor da COX 1 e 2 igualmente, tão eficaz quanto a aspirina, mas mais seguro (poucos efeitos colaterais). [analgésico, antitérmico, antiinflamatório, dismenorréia, cefaléia intensa, dor da drepanocitose,etc Em metanálise recente mostrou-se eficaz como antitérmico e analgésico, e com nível de segurança similar ao paracetamol ] 
FENOPROFENO (Trandor®) [analgésico e anti-inflamatório]
CETOPROFENO (Profenid®) [útil como AINE de doenças reumatológicas- osteoartrite e artrite reumatóide-, analgésico,antitermico, antidismenorréico, no tratamento de dor leve e moderada, inclusive enxaqueca] (E.A: afeta o TGI e o SNC principalmente)
ÁCIDOS ANTRANÍLICOS
ÁCIDO MEFENÂMICO
ÁCIDO FLUFENÂMICO
ÁCIDO MECLOFENÂMICO – inibidor da COX 1 e 2 igualmente
ÁCIDOS INDOLACÉTICOS
INDOMETACINA – inibidor COX 1 seletivo / reduz a produção de PG e LT [é o mais potente AINE, é anti-inflamatório, analgésico e antitérmico, bom para osteoartrites. ]
SULINDACO – inibidor COX 1 seletivo
ÁCIDOS HETEROARILACÉTICOS
TOLMETINA
DICLOFENACO – potente inibidor (seletivo) da COX2 e reduz a produção de PG e LT. Tem como efeito colateral distúrbio cardiovascular em uso crônico. 
ACECLOFENACO
ÁCIDOS ENÓLICOS – parte seletivo para COX2 e COX1
PIROXICAM – inibidor COX 1 seletivo
TENOXICAM
MELOXICAM
ALCALONAS
NABUMETONA – todos os outros, menos esse, são ácidos orgânicos fracos. A nabumetona é uma pró-droga cetona que quando metabolizada vira fármaco ativo ácido. 
	PARACETAMOL (Acetaminofeno) (Tylenol®, “genérico”paracetamol)
	Tem ações analgésicas e antipiréticas, porém com fracos efeitos antiinflamatórios. (em geral, é um bom antitérmico e analgésico, mas praticamente não tem ação anti-inflamatória) 
	A absorção é rápida e completa pelo TGI. Os níveis plasmáticos são máximos em 30-60minutos e a meia vida é de cerca de 2 horas. Sua metabolização ocorre no fígado, onde é conjugado com ácido glicorônico ou sulfúrico, e excretado na urina. 3% são excretados de modo inalterado. 
	- Indicações terapêuticas: 
Antitérmico e analgésico
	- Efeitos Adversos 	
	(Em doses terapêuticas (seguras) os efeitos adversos observados são:)
erupção cutânea 
febre medicamentosa (alergia)
discrasias sanguíneas (raras)
IRA / NTA
coma hipoglicêmico
	(em doses elevadas, não terapêuticas observa-se:)
Em doses terapêuticas (doses baixas), é um fármaco muito seguro! Porem se uma grande dose for ingerida de uma só vez (>10g para adultos ou >4g para crianças) o fármaco pode causar uma insuficiência hepática fulminante (que pode levar ate ao óbito); ou seja, em doses terapêuticas é um fármaco seguro e muito útil, mas em doses elevadas (>10gA ou >4gC) é um fármaco muito hepatotóxico, que pode conduzir a uma insuf. hepática fulminante (nos casos de intoxicação por paracetamol deve-se realizar lavagem gástrica, carvão ativado e oferecer N-acetilcisteina (IV) ou metionina (VO)).
dar os nomes e características para aqueles fármacos não seletivos (alguns)...