AMINOGLICOSÍDEOS

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AMINOGLICOSÍDEOS
	Utilizados principalmente contra Gram negativas. São bactericidas, apresentam resistência, nenhum tem absorção adequada via oral, não há [adequada] no LCR e todos tem excreção rápida pelo rim. Sua grave toxicidade limita sua utilidade, pp nefro e ototoxicidade. 
	São 2 ou mais aminoaçucares unidos ao núcleo de hexose/aminociclitol (estreptidina [na estreptomicina/ não central] ou 1-desoxiestreptamina), que diferenciam as famílias de aminoglicosídeos. 
Mecanismo de ação:
	Rapidamente bactericidas, concentração-dependente. Contém efeito pró-antibiótico, com atividade residual após a queda da [inibitória mínima], permitindo eficácia em doses únicas. 
	Difundem-se por canais aquosos formados por porinas na membrana externa, chegando ao espaço periplasmático. Atravessam a membrana interna por transporte de elétron (fase dependente de energia), inibido por cátions, redução do pH, hiperosmolaridade, condições anaeróbias. Na célula inibem a síntese de ptns pela leitura incorreta ou interrupção precoce da leitura do RNAm, pela ação na subunidade 30S do ribossomo, alterando a ligação da estreptomicina. Outros se ligam a 30S e a 50S. 
Resistência microbiana:
Incapacidade de penetração do fármaco na célula – natural – A penetração externa pode ser lenta, mas não há resistência significativa. A interna depende do O2, apresentando resistência nas bactérias anaeróbias estritas. 
Baixa afinidade pelo ribossomo bacteriano – incomum – poucas E. coli e P. aeruginosa exibem resistência contra estreptomicina, mas ½ dos enterococos exibem (entretanto, são sensíveis a penicilina e gentamicina). 
Inativação por enzimas microbianas – adquirida (mais comum) – genes adquiridos por conjugação ou transferência de plasmídeos de resistência. A amicacina é substrato para algumas só, existindo bactérias sensíveis a ela. 
	Muitas cepas de Enterococos faecalis e E. faecium são resistentes a todos os aminoglicosídeos, dificultando o tto, além de haver resistência cruzada à vancomicina e penicilina. Ainda há resistência cruzada entre os aminoglicosídeos, pelas enzimas. A enzima que modifica a estreptomicina não é a mesma, ou seja, pode haver enterococos sensíveis a ela. 
Espectro antibacteriano: 
Gentamicina, tobramicina, canamicina, netilmicina, amicacina ( Gram negativos aeróbios
Gentamicina e tobramicina ( atividade semelhante aos bacilos gram-negativos
Tobramicina ( mais contra P. aeruginosa e Proteus
Canamicina – limitada ( não contra P. aeruginosa e Serratia
Amicacina e netilmicina ( contra cepas resistentes a gentamicina
Ação contra Gram positivas limitada (não monoterapia)
Pouca ação contra Gram negativas anaeróbicas estritas ou facultativas, em condições anaeróbicas. 
Efeito sinérgico com inibidores de parede celular (penicilina ou vancomicica) ( enterococos, estreptococos, estafilococos. 
FARMACOLOGIA:
Absorção:
	Cátions altamente polares, sendo pouco absorvidos pelo TGI (<1%), e eliminados quantitativamente nas fezes. Queimaduras, doenças GI e comprometimento renal aumentam a absorção e podem causar toxicidade. Quando IM são todos absorvidos rapidamente, [Max] em 30-90min. Pode haver infusão IV. 
Distribuição
	Não penetram na maioria das células, SNC, olho. A ligação a albumina é insignificante, exceto a estreptomicina. Há baixa [tecidos e secreções], sendo elevada no córtex renal e endolinfa e perilinfa da orelha interna. [bile] de 30%, mas é via de excreção secundária. 
	Inflamação aumenta penetração nas cavidade peritoneal e pericárdica. [LCR] são subterapêuticas, sendo utilizadas injeção intratecal ou intraventricular na tentativa de alcançar níveis terapêuticos. 
	Na gravidez ( acúmulo no plasma fetal e líquido amniótico. 
Posologia
	A dose diária deve ser única, com menor toxicidade e igual eficácia das doses fracionadas (2-3). A dose única proporciona período maior em que as [] caem abaixo do limiar, comparado ao de múltiplas doses, levando a menor toxicidade. A atividade bactericida é proporcional a [Max], mostrando a eficácia do esquema de dose única diária. Há menor custo e mais facilidade para administração. Exceções: gravidez, infecções neonatais e pediatrias, endocardite, depuração comprometida (<20-25ml/min). 
Eliminação
	Quase totalmente por filtração glomerular, ½ vida de 2-3h, no plasma, sofrem alguma reabsorção tubular. Depois de 1-2 dias de terapêutica, 100% das doses são recuperadas na urina por saturação dos locais de ligação nos tecidos. A ½ vida tecidual é de 30-700h, permitindo o aparecimento de pequenas quantidades na urina pós interrupção do uso. 
	É de grande importância reduzir a dose em comprometimento renal, já que há alta incidência de nefrotoxicidade (e ototoxicidade) concentração dependente. Podem ser removidos por HD ou diálise peritoneal. 
	A meia vida pode estar prolongada em RN – 8-11h em <2kg. 
EFEITOS ADVERSOS:
	Toxicidade vestibular, coclear e renal reversíveis ou irreversíveis
Ototoxicidade:
	Disfunção vestibular e auditiva por qualquer um dos aminoglicosídeos, com acúmulo do fármaco na perilinfa e endolinfa da orelha interna. A ½ vida é 5x mais longa nos líquidos óticos. Até mesmo a dose única promove disfunção coclear temporária leve no período de [Max]. A destruição progressiva das células sensoriais vestibulares ou cocleares leva a lesão irreversível. 
Estreptomicina e gentamicina – vestibulares
Canamicina e neomicina – função auditiva
Tobramicina – ambas igualmente
	Zumbido, comprometimento auditivo – coclear
	Cefaléia moderada, náuseas, vômitos, difícil equilíbrio, vertigem, labirintite – vestibular 
Nefrotoxicidade: (8-26%)
	Quase sempre reversível, com acúmulo do fármaco nas células tubulares proximais ( proteinúria, cilindros, elevação da creatinina. A neomicina é mais nefrotóxica, enquanto a estreptomicina é a menos. 
Bloqueio neuromuscular
	Incomum – bloqueio muscular agudo e apnéia ( neomicina > canamicina > amicacina > gentamicina > tobramicina
Outros SNC
	Estreptomicina – disfunção do nervo óptico, escotomas, neurite periférica, parestesia. 
Outros
	Pouco potencial alergênico, com anafiaxia e exantema incomuns. Não há colite membranosa quando parenteral. 
ESTREPTOMICINA:
IM ou IV – dose única de 1000mg ou 2x 500mg. 
Menos ativa contra bacilos Gram negativos aeróbios
Endocardite bacteriana ( combinada com penicilina G: estreptococos D, enterococos, estreptococos viridans. Tem sido substituída pela gentamicina (toxicidade reversível e renal / resistência a estreptomicina)
Tularemia ( fármaco de escolha (ou gentamicina)
Peste ( eficaz, assim como gentamicina
Tuberculose ( combinada a 1 ou 2 fármacos
GENTAMICINA:
IM ou IV
Infecções graves por bacilos Gram negativos
1ª escolha: baixo custo e atividade confiável contra todos os aeróbios Gram negativos (exceto mais resistentes)
Adm: parenteral, oftálmica e tópica
Uso prolongado: apenas em infecções fatais ou quando agente menos tóxico é contra-indicado/menos eficaz
Infecções graves (P. aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia) – associada a penicilina ou cefalosporina
Infecções do TU ( não indicados, mas cepas de E. coli tem resistência a vários ATB
Pneumonia ( não há necessidade por serem sensíveis a outros menos tóxicos. Usado combinado com betalactâmico para terapia empírica de pneumonia hospitalar (aeróbio gram negativo resistente a múltiplos fármacos)
Meningite ( apenas para causadas por micróbios resistentes a betalactamicos (P. aeruginosa, Acinetobacter)
Peritonite associada a diálise peritoneal ( diluído no líquido de diálise. 
Endocardite bacteriana ( combinada a penicilina ou vancomicina por curta duração (estreptocócica) ou mais longa, 4-6 semanas (esterocócica)
Sepse ( 
Aplicação tópica ( absorção lenta / pomada ou absorção rápida / creme
Efeitos adversos ( nefro e ototoxicidade irreversíveis
TOBRAMICINA:
Semelhante a gentamicina / IM ou IV, pomadas e soluções oftálmicasUso igual ao da gentamicina
Superioridade sobre P. seruginosa, podendo ser usada junto a um betalactamico antipseudomonas
Pouca atividade em combinação com penicilina contra enterococos
Ineficaz contra micobactérias
AMICACINA:
Maior espectro do grupo
Resistência a enzimas inativatores – papel nos hospitais em resistências a gentamicina e tobramicina
IM ou IV
 
Infecções hospitalares graves – bacilos gram negativos hospitalares com resistência
Baiclos gram negativos aeróbicos de comunidade e hospitais – Serratia, Proteus, P. aeruginosa (inclusive)
Klebsiella, Enterobacter, E. coli – resistentes a gentamicina e trobamicina
Resistência – Acinetobacter, Providencia, Flavobacter, outras Pseudomonas ( incomuns
Menos ativa contra enterococos, não ativa contra bactérias gram negativas anaeróbicas
Ativas contra M. tuberculosis e micobactérias atípicas (AIDS)
Mais déficits auditivos
NETILMICINA:
Mais recente – semelhante a gentamicina e trobamicina / IM ou IV
Bacilos gram negativos aeróbicos
Ativa contra bactérias resistentes a gentamicina, como a amicacina – exceto enterococos
Infecções graves por enterobacterias e outros bacilos gram negativos aeróbicos sensíveis
CANAMICINA:
Espectro limitado e uso em declínio, um dos mais tóxicos
Uso injetável ou oral
 
Tuberculose, associada a outros eficazes
Não tem vantagens terapêuticas
VO – profilaxia: terapia adjuvante na encefalopatia hepática
VO – má absorção e superinfecção, como a neomicina
NEOMICINA:
Amplo espectro: E. coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, S. aureus, E. faecalis, M. tuberculosis
P. aeruginosa são resistentes
Adm. Tópica e oral – cremes, pomadas / não mais via parenteral
 
Infecções de pele e mucosas, queimaduras, feridas, ulceras, dermatoses infectadas – não erradicação
Oral: preparação do intestino para cirurgia (em associação a eritromicina), tto da encefalopatia hepática
Pouco absorvida TGI e excretada pelo rim
Hipersensibilidade, exantemas cutâneos, reações cruzadas a outros aminoglicosídeos, lesão renal e surdez neural, bloqueio neuromuscular – tópicos
Má absorção e superinfecção - oral
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