Anti psico

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Anti-Psicóticos (neurolépticos)
A psicose é uma variedade de distúrbios mentais, enquanto a esquizofrenia é um tipo particular, com consciência lúcida e acentuado distúrbio do pensamento. 
Agentes:
Derivados fenotiazínicos: derivados alifáticos (clorpromazina), piperidínicos (tioridazina) e piperazidínicos (mais eficazes e mais seletivos). 
Derivados tioxantênicos: tiotixeno – menos potentes
Derivados de butirofenona: haloperidol – mais potentes e menos efeitos autônomos
Farmacocinética:
absorção: rápida, mas incompleta, metabolismo de 1ª passagem significativo. Clorpromazina e tioridazena tem biodisponibilidade de 23-35%, enquanto o haloperidol de 65%. Altamente lipossolúveis e ligados a ptns. Grandes volumes de distribuição, com longa duração clínica pelo sequestro pro compartimentos lipídicos e afinidade a receptores de neurotransmissores. Metabólitos da clorpromazina podem ser excretados semanas depois da ultima dose crônica. 
metabolismo: maioria dos metabólitos não são importantes, exceto o da tioridazina (mais potente)
excreção: meias-vidas de 10-24h, com excreção de metabólitos alterados em sua maioria. 
Farmacodinâmica:
	As drogas fenotiazínicas tem ampla atividade pelo SNC, SNA, Sendócrino, atuando em diversos receptores. 
sistema dopaminérgico: a dopamina é precursora da noradrenalina, mas é também um neurotransmissor, envolvido em 5 vias, envolvendo coordenação de movimentos volutários, inibição de liberação de prolactina, etc. A capacidade antipsicótica se dá pelo bloqueio da ação da dopamina, podendo causar parkinsonismo, alterações alimentares e hiperprolactinemia.
receptores dopamínicos: receptores semelhantes a D1 (D1 e D5), que aumentam o AMPc e não se correlacionam com a eficácia terapêutica das drogas antipsicóticas, e semelhantes a D2 (D2, D3 e D4), que diminuem o AMPc. Todos são acoplados a ptn G. A ativação dos D2 por agonistas promove agravo da esquizofrenia, portanto os agentes antipsicóticos bloqueiam-nos. O tto contínuo aumenta primeiramente níveis de HVA (metabólito da dopamina) e depois diminui. 
diferenças entre drogas antipsicóticas:
Clorpromazina: alfa1 = 5HT2 > D2 > D1
Haloperidol: D2 > D1 = D4 > alfa1 > 5HT2
Clozapina: D4 = alfa1 > 5HT2 > D2 = D1
ligação ao D1 é a que menos tem eficácia clínica. 
efeitos psicológicos: indivíduos não psicóticos tem sonolência, inquietação, efeitos autônomos. Mas os psicóticos podem aliviar a psicose e melhorar seu desempenho.
efeitos neurofisiológicos: alterações na frequência eletroencefalográfica, diminuindo-a e sincronizando. Causam hipersincronia em pacientes epilépticos e produção ocasional de convulsões em pacientes normais
efeitos endócrinos: amenorréia, galactorréia, aumento da libido, falso-positivo de gravidez nas mulheres. Nos homens há redução da libido e ginecomastia >> pelo bloqueio a inibiçaõ da secreção de prolactina, aumento da conversão de andogênios em estrogênios. 
efeitos cardiovasculares: o uso de fenotiazinas em altas doses leva a hipotensão ortostática e a alta frequencia de pulso em repouso. Há queda da PA, RVP e VS. Alterações revertidas com a suspensão da droga. O prolongamento do intervalo QT leva ao risco aumentado de arritmias, causado principalmente por novas drogas. 
Farmacologia clínica:
Indicações psiquiátricas: 
esquizofrenia – obrigatorio o uso de antipsicóticos (podendo associar a antidepressivos, lítio ou Ac. valpróico)
episódio maníaco no distúrbio afetivo bipolar – quase sempre se usa antipsicóticos, mas pode-se tratar casos mais leves apenas com benzodiazepínicos de alta potência, lítio ou ac. valpróico. 
Síndrome de Tourette
Alzheimer
Não indicados para crises de abstinência
em pequenas doses – alívio da ansiedade associada a distúrbios emocionais de baixa gravidade
Indicações não-psiquiátricas:
efeito antiemético (exceto tioridazina) – bloqueio de receptores dopamínicos centrais (zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo) e periféricos (estômago)
ação bloqueadora H1 – fenotiazinas de cadeia mais curta
A escolha de drogas não tem base em sintomas alvo-selecionados, já que não há evidência de especificidade nos efeitos dessas drogas. Agentes mais novos têm menos efeitos colaterais e baixo risco de discenesia tardia. A clozapina tende a ser mais potente em termos de resposta global, mas seu uso tem sido direcionado para pacientes que não responderam as doses significativas dos anti-psicóticos convencionais ou que apresentaram discenesia tardia incapacitante. Porém, seu uso disseminado leva a agranulocitose e crises convulsivas. 
Posologia:
Em doses apropriadas, todos têm efeitos igualmente eficazes, exceto pela clozapina. Candidatos a essa droga são os que se tornaram refratários a 2 ou 3 antipsicóticos em doses significativas. 
Fármaco		Dose terapêutica mínima		Faixa habitual de dose diária
Clorpromazina		100mg					100-1000mg
Tioridazina		100mg					100-800mg
Haloperidol		2mg					2-60mg
Clozapina		50mg					25-600mg
A administração parenteral tem biodisponibilidade muito maior, devendo ser em doses bem menores que as de VO. Os esquemas são pesquisados por doses fracionadas até encontrar a dose diária eficaz. Uma vez encontrada, pode ser administrada até 1 vez ao dia. Poucos pacientes apresentam remissão após episódio agudo e, na maioria dos casos, escolhe-se entre tto para episódios recorrentes (quando necessário) ou de manutenção, com as menores doses possíveis. 
	ATC e ISRS não aliviam isolamento social ou embotamento afetivo, mas podem aliviar certos sintomas de depressão que complicam esquizofrenia. Pode-se adicionar lítio ás drogas antipsicóticas, além de drogas sedativas para alívio da ansiedade ou da insônia. As mais frequentemente associadas são as anti-parkinsonianas.
	O propanolol e altas doses de benzodiazepínicos podem controlar alguns dos sintomas. 
Reações adversas:
comportamentais – as mais antigas são desagradáveis, mas efeitos adversos podem ser evitados com doses baixas diurnas e maior parte administrada ao deitar. Há pseudo-depressão com acinesia (responde a drogas antiparkinsonianas), por doses mais altas (reduz-se a dose) ou muito altas (efeitos tóxicos-confusionais). 
neurológicos – no início do tto com drogas antigas leva-se a sindrome de parkinson, acatisia (inquietação incontrolável) e reações distônicas agudas (torcicolo). O parkinsonismo é ttd com drogas antiparkinsonianas (antimuscarínicos) e deve tentar suspende-las de 3-4 meses (autolimitado). Pode ocorrer discenesia tardia (movimentos coreoatetóides anormais), o efeito indesejado mais importante. É causada por deficiência colinérgica relativa, secundária a hipersensibilidade dos receptores dopamínicos. Acomete mais mulheres de idade avançada e em tto prolongado, com difícil reversão quando detectada tardiamente. Deve-se suspender a droga ou reduzir a dose, eliminando também drogas com ação anticolinérgica central (drogas antiparkinsonianas e ATC). O tto com a clorpromazina pode gerar convulsões, mas são geralmente raras. 
SNA – efeitos antimuscarínicos, com retenção urinária e desconforto. Clorpromazina pode levar a hipotensão ortostática e comprometimento a ejaculação. 
metabólicos e endócrinos – aumento do peso corporal, hiperprolactinemia> amenorréia, galactorréia e infertilidade / perda da libido, impotência e infertilidade
tóxicas ou alérgicas – raramente agranulocitose, icterícia colestática e reações cutâneas. A clozapina induz agranulocitose (1-2%), devendo-se realizar hemogramas semanalmente por risco de fatalidade. 
complicações oculares – clorpromazina produz depósitos na córnea e cristalino acentuando envelhecimento. A tioridazina causa depósitos na retina levando a visão com tons acastanhados
toxicidade cardíaca – tioridazina em doses >300mg causa pequenas anormalidades em onda T. A superdosagem leva a arritmia ventricular, bloqueio da condução e morte súbita. 
uso da gravidez – parecem realtivamente seguras, mas pode haver risco teratogênico
síndrome neurolépticamaligna – fatal em pacientes extremamente sensíveis, iniciando por acentuada rigidez muscular > comprometimento da sudorese > febre > leucocitose e febre alta / alteração da PA e FC / lesão muscular – resulta de bloqueio excessivamente rápido dos receptores dopamínicos pós-sinápticos. Usa-se drogas anti-parkinsonianas e diazepam. 
Superdosagem
Raramente fatais, exceto por tioridazina e mesoriazina (taquiarritmias ventriculares)
Em geral: sonolência > agitação > coma; excitabilidade muscular > convulsões; miose; reflexo tendinoso diminuido; hipotensão e hipotermia > febre.
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