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ANTIBIÓTICOS

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ANTIBIÓTICOS – inibem a síntese de proteínas
CLORANFENICOL
Atividade microbiana 
Mecanismo de ação: inibidor da síntese de ptns, ligando-se a subunidade 50S do ribossoma (peptidil transferase), bacteriostático, de amplo espectro
Gram positivos aeróbios e anaeróbios
Gram negativos
Riquétsias, mas não contra clamídias
H. influenzae, N. meningitidis e algumas Bacterioides – altamente sensíveis (bactericida)
Resistência:
Resistência de baixo nível: menor permeabilidade ao fármaco
Resistência significataiva: cloranfenicol acetil transferase (plasmídeos)
Famacocinética – dose 50-100mg/kg/d 
Adm. Oral: colesterol cristalino – absorção rápida e completa
Adm. Parenteral: succinato de cloranfenicol – menores níveis que VO
Distribuição: ampla, por quase todos os tecidos e líquidos, incluindo SNC e LCR ([igual] a do soro). Rápida penetração em membranas celulares. Inativada quando conjugado ao ac. glicurônico ou reduzido. 
Excreção: pela urina (10% ativo e 90% inativo) e pouco pela bile e fezes. 
Dose sistêmica não alterada na IR, mas sim na I hepática, RN (<7d) e prematuros. 
Usos clínicos
Obsoleto para infecções sistêmicas
Riquetsioses – tifo, febre maculosa, tetraciclina contra indicada, crianças < 8 anos. 
Meningite por pneumococo ou meningococo altamente resistente a penicilina
Uso tópico: infecções oculares (penetração nos tecidos oculares e no humor aquoso). 
Reações adversas
TGI: náuseas, vômitos e diarréia (raras em crianças); candidíase oral ou vaginal
MO: supressão reversível dose-dependente de eritrócitos; anemia aplásica (rara e irreversível) 
RN: Sd do bebe cinzento – acúmulo do fármaco por não conjugação --> vomitos, flacidez, hipotermia, pigmentação cinza, choque e colapso. Deve-se limitar a dose a <50mg (1ª semana, a termo) e <25 (prem.)
Interação: inibe enzimas hepáticas que metabolizam outros fármacos – aumenta fenitoína, varfarina, tolbutamina, clorpropamida // antagoniza fármacos bactericidas (penicilinas e aminoglicosídios)
TETRACICLINA
Tetraciclina, Meticilina, Doxiciclina, Minociclina, Clortetraciclina, etc
Quimica
Anfotéricas, baixa solubilidade, ácidas, estáveis (exceto clortetraciclina). 
Glicilciclinas – derivados sintéticos da minociclina: não afetados pela resistência. (Não disponíveis na clínica)
Atividade antimicrobiana
Mecanismo de ação: inibem a síntese de ptns, de amplo espectro, bacteriostáticos. Penetram passivamente ou ativa, com concentração intracelular (sensíveis). Ligam-se reversivelmente a subunidade 30S do ribossomo, bloqueando a adição de aminoácidos aos peptídeos. 
Gram positivos
Gram negativos
Anaeróbios, Riquétsias, Clamídias, Micoplasmas e formas L
Alguns protozoários, como amebas
Resistência
Cepas resistentes podem ser sensíveis a minociclina (transporte mais lento pela bomba de resistência)
(1) – diminuição do acúmulo IC: redução do influxo ou aumento do efluxo (bomba de transporte ativo) – essa bomba é um marcador de resistência para outros farmacos porque é conjugada por plasmídeos que codificam outros genes de resistência (aminoglicosídeos, sulfonamidas e cloranfenicol)
(2) – proteção ribossomal: proteínas que impedem a ligação do fármaco
(3) – inativação enzimática
Farmacocinética
Absorção VO: diferem – minociclina e doxiciclina (90-100%) >tetraciclina, metacilina > clortetraciclina
Parte permanece no intestino, modifica a flora e é excretada via fezes
Absorção parte superior do intestino delgado, afetada por alimento (exceto minociclina e doxiciclina), cátions divalentes, antiácidos, laticínios e pH alcalino
Pode haver solução IV, com níveis mais elevados, mas temporariamente. 
Distribuição: 40-80% ligam-se a ptns séricas. Distribuição ampla por tecidos e líquidos, exceto LCR (10-25%). Minociclina nas lágriams e saliva (erradica portador de meningococo)
Atravessam placenta, afetam o feto e são excretadas no leite
Danificam ossos e dentes em crescimento
Excreção: bile (10% mais que no soro – circulação entero-hepática) e urina. 10-20% nas fezes
Doxiciclina – não renal (de escolha na IR)
Classificação: 
ação curta (6-8h): clortetraciclina, tetraciclina e oxitetraciclina
ação intermediária (12h): demeclociclina e metaciclina
ação prolongada (16-18h): doxiciclina e minociclina – 1 dose/dia
Usos clínicos
Fármaco de escolha: Mycoplasma pneumoniae, Clamídias, Riquétsias, algumas Espiroquetas
Esquemas de combinação para H. pylori
Gram positivas e Gram negativas; Vibrio (sensíveis)
Não gonococos – resistência
Peste, tularemia e brucelose – associado a aminoglicosídio
Protozoários: E. histolytica, P. falciparum
Acne, Bronquite exacerbada, Pneumonia de comunidade, Doença de Lyme, febre recorrente, leptospirose, micobactérias não tuberculosas
Minociclina: erradica portador de meningococo (prefere-se rifampicina por menores efeitos colaterais)
Demeclociclina: inibe secreção de ADH no túbulo renal
Evitar em grávidas e crianças < 8 anos
Reações adversas
Hipersensibilidade é rara
TGI: náuseas, vômitos e diarréia (irritação local direta); distúrbios da função intestinal por modificação da flora (Pseudomonas, Proteus, estafilo, candida, clostridios, etc) levando a prurido anal, candidiase oral ou vaginal, enterocolite, choque e morte
Ossos e dentes: liga-se ao cálcio de ossos e dentes recém-formados. Pigmentaçaõ e displasia do esmalte, deformidade ossea, inibição do crescimento.
Hepatotoxicidade: comprometimento da função hepática, pp em grávidas
Toxicidade Renal: acidose tubular renal (prazo vencido). Doxiciclina não se acumula na lesão renal. 
Toxicidade tecidual local: trombose venosa (IV), irritação local (IM)
Fotossensibilidade: demeclociclina pp. >> Sensibilidade a luz solar e UV
Reações vestibulares: tontura, vertigem, náuseas, vômitos
MACROLÍDIOS
Claritromicina e azitromicina são derivados semi-sintéticos da eritromicina
ERITROMICINA
Atividade antimicrobiana
Mecanismo de ação: Inibitória ou bactericida ([altas]) – inibição da síntese de ptns pela ligação ao 50S ribossomal
Gram positivos: estafilococos, estreptococos, pneumococos e corinebactérias
Mycoplasma, Legionella, Clamidia (trachomatis, psittaci, pneumoniae), Helicobacter, Listeria, algumas micobactérias
Gram negativos – Neisseria, Bartonella hanselae, Bortedella pertussis, algumas Riquétsias, Treponema pallidum, algumas Campylobacter. 
H. influenzae – ligeiramente sensível
Resistência
(1) – permeabilidade da membrana reduzida ou efluxo ativo
(2) – esterases que hidrolisam (produção por Enterobacterias)
(3) – modificação no sítio de ligação ribossomal (mutação ou metilase – constitutiva ou induzida)
Efluxo e metilase são os principais nos Gram-positivos
Metilase constitutiva – resistência a clindamicina e estreptogramina B
Resistência cruzada completa com outros macrolídios
Farmacocinética
Perde atividade >20º C e pH ácido (ac. gástrico)
Alimento interfere na absorção. Melhor preparação oral: estolato de eritromicina
Não ajuste na IR, não removida por diálise
Grandes quantidades excretadas na bile e nas fezes (5% na urina)
Distribuição ampla, exceto cérebro e LCR
Atravessa a placenta e atinge o feto
Uso clínico
Corinebactérias – difteria, sepse, eritrasma
Clamídia, Mycoplasma e Legionella (pneumonia – dose maior)
Pneumonia comunitária (incluindo pneumococo)
Susbtitui penicilina – estafilo, estrepto e pneumococo
Profilaxia de endocardite (procedimentos dentários com cardiopatia valvar) – agora: clindamicina
Reações adversas
TGI: anorexia, náuseas, vômitos e diarréia; intolerância GI, motilidade aumentada
Toxicidade hepática: hepatite colestática aguda (febre, icterícia, comprometimento funcional) – recupera-se. Reações alérgicas (febre, eosinofilia, erupções cutâneas)
Interações: inibem enzimas do citocromo P450, aumentando concentração de outros fármacos (anticoagulantes, ciclosporina, metilprednisolona).Aumenta digoxina. 
CLARITROMICINA
Melhor estabilidade em ácidos e absorção oral
Mecanismo de ação igual
Atividade antimicrobiana igual – mais ativa contra Mycobacterium avium, M. leprae, Toxoplasma gondii
Meia vida mais prolongada (6h) – dose 2x ao dia (eritromicina de 6/6h)
Metabolizada no fígado, com metabólito antibacteriano – eliminação pela urina pp
Interações semelhantes
Vantagens: menor intolerância GI e doses menos frequentes // mais cara. 
AZITROMICINA
Espectro e uso clínico identico – ativa contra M. avium e T. gondii
Menos ativa contra estafilo e estrepto // Mais ativa contra H. influenzae
Altamente ativa contra Clamídias
Concentrações séricas relativamente baixas, penetrando maioria dos tecidos (exceto LCR). Meia vida tecidual 2-4dias, liberado lentamente, com meia vida de 3 dias. Administração 1x ao dia e ttos de duração menores. 
Rapidamente absorvida e bem tolerada VO, 1h antes ou 2h depois de refeições. Antiácidos retardam absorção. 
Não inativa enzimas do citocromo P450, sem interações farmacológicas. 
CETOLÍDIOS
Semi-sintéticos, ativos in vitro.
CLINDAMICINA - Derivado da lincomicina
Atividade antimicrobiana
Mecanismo de ação: semelhante a eritromicina – inibe a síntese de ptns por ligação 50S (sitio idêntico)
Estafilo, estrepto e pneumococo
Gram negativos aeróbios e enterococos, Clostridium difficile – resistentes 
Bacterioides
Resistência: 
(1) – mutação no receptor do ribossomo
(2) – modificação do receptor por metilase constitutiva
(3) – inativação enzimática 
Resistência cruzada com outros macrolídeos
Gram-negativas: intrinsecamente resistentes – pouca permeabilidade da membrana externa. 
Farmacocinética
VO: 6/6h
IV: 8/8h
90% se liga a ptns; boa penetração (exceto cérebro e LCR) nos tecidos, abscessos. 
Excreção: fígado, bile e urina
Meia vida de 2,5h (aumenta para 6h com anúria)
Não ajusta na IR
Uso clínico
Bacterioides aerócios (grave) e anaeróbios
Feridas penetrantes de abdome e intestino, infecções no TG feminino, pneumonia por aspiração – associada a aminoglicosídeo ou cefalosporina
Profilaxia para endocardite com cardiopatia valvular – procedimentos dentários
Pneumonia por Pneumocystis carinii em AIDS – associada a primaquina (alterativa ao SMT/TMP)
Toxoplasmose do cérebro em AIDS – associada a primetamina
Reações adversas
Diarréia, náuseas e erupções cutâneas; diarréia intensa e enterocolite (causada por C. difficile toxigênico)
Algumas vezes: comprometimento hepático (com ou sem icterícia) e neutropenia
AGENTES MAIS RECENTES
Estreptograminas (A e B) - QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA: 
Rapidamente bactericida para a maioria – exceto E. faecium (lento)
Pró-antibiótico prolongadp, a despeito da meia vida
Cocos gram-positivos – incluindo estrepto resistente, S. pneumoniae resistente a pencilina, estafilo sensíveis e resistentes a meticilina, E. faecium (não E. faecalis – resistência intrínseca)
Cepas que expressam metilase constitutiva são inibidas mas não destruidas. 
IV: a cada 8-12h. rapidamente metabolisadas, meia vida <1h. 
Maior eliminação pelas fezes. Urina (<20%) – sem ajuste na IR
Interações: varfarina, dizepam, astemizol, ciclosporina, ternafedina, cisaprida.
Toxicidade: dor local na infusão e sindrome de artralgia-mialgia
Oxazoladinonas – LINEZOLIDA:
Mecanismo de ação: inibe a síntese ptns no 23S do 50S (sitio exclusivo – ausência de R. cruzada), impedindo formação do complexo inicial. 
Gram-positivos – estafilo, estrepto, cocos anaeróbios, bastonetes (Corinebacterias e L. monocytogenes)
Bacteriostático (bactericina nos estreptococos)
Atividade moderada: M tuberculosis
Alta biodisponibilidade oral e meia vida de 4-6h
E. faecium resistente a vancomicina e outras infecções causadas por bactérias resistentes a múltiplas drogas
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