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ANTIBIÓTICOS – inibem a síntese de proteínas CLORANFENICOL Atividade microbiana Mecanismo de ação: inibidor da síntese de ptns, ligando-se a subunidade 50S do ribossoma (peptidil transferase), bacteriostático, de amplo espectro Gram positivos aeróbios e anaeróbios Gram negativos Riquétsias, mas não contra clamídias H. influenzae, N. meningitidis e algumas Bacterioides – altamente sensíveis (bactericida) Resistência: Resistência de baixo nível: menor permeabilidade ao fármaco Resistência significataiva: cloranfenicol acetil transferase (plasmídeos) Famacocinética – dose 50-100mg/kg/d Adm. Oral: colesterol cristalino – absorção rápida e completa Adm. Parenteral: succinato de cloranfenicol – menores níveis que VO Distribuição: ampla, por quase todos os tecidos e líquidos, incluindo SNC e LCR ([igual] a do soro). Rápida penetração em membranas celulares. Inativada quando conjugado ao ac. glicurônico ou reduzido. Excreção: pela urina (10% ativo e 90% inativo) e pouco pela bile e fezes. Dose sistêmica não alterada na IR, mas sim na I hepática, RN (<7d) e prematuros. Usos clínicos Obsoleto para infecções sistêmicas Riquetsioses – tifo, febre maculosa, tetraciclina contra indicada, crianças < 8 anos. Meningite por pneumococo ou meningococo altamente resistente a penicilina Uso tópico: infecções oculares (penetração nos tecidos oculares e no humor aquoso). Reações adversas TGI: náuseas, vômitos e diarréia (raras em crianças); candidíase oral ou vaginal MO: supressão reversível dose-dependente de eritrócitos; anemia aplásica (rara e irreversível) RN: Sd do bebe cinzento – acúmulo do fármaco por não conjugação --> vomitos, flacidez, hipotermia, pigmentação cinza, choque e colapso. Deve-se limitar a dose a <50mg (1ª semana, a termo) e <25 (prem.) Interação: inibe enzimas hepáticas que metabolizam outros fármacos – aumenta fenitoína, varfarina, tolbutamina, clorpropamida // antagoniza fármacos bactericidas (penicilinas e aminoglicosídios) TETRACICLINA Tetraciclina, Meticilina, Doxiciclina, Minociclina, Clortetraciclina, etc Quimica Anfotéricas, baixa solubilidade, ácidas, estáveis (exceto clortetraciclina). Glicilciclinas – derivados sintéticos da minociclina: não afetados pela resistência. (Não disponíveis na clínica) Atividade antimicrobiana Mecanismo de ação: inibem a síntese de ptns, de amplo espectro, bacteriostáticos. Penetram passivamente ou ativa, com concentração intracelular (sensíveis). Ligam-se reversivelmente a subunidade 30S do ribossomo, bloqueando a adição de aminoácidos aos peptídeos. Gram positivos Gram negativos Anaeróbios, Riquétsias, Clamídias, Micoplasmas e formas L Alguns protozoários, como amebas Resistência Cepas resistentes podem ser sensíveis a minociclina (transporte mais lento pela bomba de resistência) (1) – diminuição do acúmulo IC: redução do influxo ou aumento do efluxo (bomba de transporte ativo) – essa bomba é um marcador de resistência para outros farmacos porque é conjugada por plasmídeos que codificam outros genes de resistência (aminoglicosídeos, sulfonamidas e cloranfenicol) (2) – proteção ribossomal: proteínas que impedem a ligação do fármaco (3) – inativação enzimática Farmacocinética Absorção VO: diferem – minociclina e doxiciclina (90-100%) >tetraciclina, metacilina > clortetraciclina Parte permanece no intestino, modifica a flora e é excretada via fezes Absorção parte superior do intestino delgado, afetada por alimento (exceto minociclina e doxiciclina), cátions divalentes, antiácidos, laticínios e pH alcalino Pode haver solução IV, com níveis mais elevados, mas temporariamente. Distribuição: 40-80% ligam-se a ptns séricas. Distribuição ampla por tecidos e líquidos, exceto LCR (10-25%). Minociclina nas lágriams e saliva (erradica portador de meningococo) Atravessam placenta, afetam o feto e são excretadas no leite Danificam ossos e dentes em crescimento Excreção: bile (10% mais que no soro – circulação entero-hepática) e urina. 10-20% nas fezes Doxiciclina – não renal (de escolha na IR) Classificação: ação curta (6-8h): clortetraciclina, tetraciclina e oxitetraciclina ação intermediária (12h): demeclociclina e metaciclina ação prolongada (16-18h): doxiciclina e minociclina – 1 dose/dia Usos clínicos Fármaco de escolha: Mycoplasma pneumoniae, Clamídias, Riquétsias, algumas Espiroquetas Esquemas de combinação para H. pylori Gram positivas e Gram negativas; Vibrio (sensíveis) Não gonococos – resistência Peste, tularemia e brucelose – associado a aminoglicosídio Protozoários: E. histolytica, P. falciparum Acne, Bronquite exacerbada, Pneumonia de comunidade, Doença de Lyme, febre recorrente, leptospirose, micobactérias não tuberculosas Minociclina: erradica portador de meningococo (prefere-se rifampicina por menores efeitos colaterais) Demeclociclina: inibe secreção de ADH no túbulo renal Evitar em grávidas e crianças < 8 anos Reações adversas Hipersensibilidade é rara TGI: náuseas, vômitos e diarréia (irritação local direta); distúrbios da função intestinal por modificação da flora (Pseudomonas, Proteus, estafilo, candida, clostridios, etc) levando a prurido anal, candidiase oral ou vaginal, enterocolite, choque e morte Ossos e dentes: liga-se ao cálcio de ossos e dentes recém-formados. Pigmentaçaõ e displasia do esmalte, deformidade ossea, inibição do crescimento. Hepatotoxicidade: comprometimento da função hepática, pp em grávidas Toxicidade Renal: acidose tubular renal (prazo vencido). Doxiciclina não se acumula na lesão renal. Toxicidade tecidual local: trombose venosa (IV), irritação local (IM) Fotossensibilidade: demeclociclina pp. >> Sensibilidade a luz solar e UV Reações vestibulares: tontura, vertigem, náuseas, vômitos MACROLÍDIOS Claritromicina e azitromicina são derivados semi-sintéticos da eritromicina ERITROMICINA Atividade antimicrobiana Mecanismo de ação: Inibitória ou bactericida ([altas]) – inibição da síntese de ptns pela ligação ao 50S ribossomal Gram positivos: estafilococos, estreptococos, pneumococos e corinebactérias Mycoplasma, Legionella, Clamidia (trachomatis, psittaci, pneumoniae), Helicobacter, Listeria, algumas micobactérias Gram negativos – Neisseria, Bartonella hanselae, Bortedella pertussis, algumas Riquétsias, Treponema pallidum, algumas Campylobacter. H. influenzae – ligeiramente sensível Resistência (1) – permeabilidade da membrana reduzida ou efluxo ativo (2) – esterases que hidrolisam (produção por Enterobacterias) (3) – modificação no sítio de ligação ribossomal (mutação ou metilase – constitutiva ou induzida) Efluxo e metilase são os principais nos Gram-positivos Metilase constitutiva – resistência a clindamicina e estreptogramina B Resistência cruzada completa com outros macrolídios Farmacocinética Perde atividade >20º C e pH ácido (ac. gástrico) Alimento interfere na absorção. Melhor preparação oral: estolato de eritromicina Não ajuste na IR, não removida por diálise Grandes quantidades excretadas na bile e nas fezes (5% na urina) Distribuição ampla, exceto cérebro e LCR Atravessa a placenta e atinge o feto Uso clínico Corinebactérias – difteria, sepse, eritrasma Clamídia, Mycoplasma e Legionella (pneumonia – dose maior) Pneumonia comunitária (incluindo pneumococo) Susbtitui penicilina – estafilo, estrepto e pneumococo Profilaxia de endocardite (procedimentos dentários com cardiopatia valvar) – agora: clindamicina Reações adversas TGI: anorexia, náuseas, vômitos e diarréia; intolerância GI, motilidade aumentada Toxicidade hepática: hepatite colestática aguda (febre, icterícia, comprometimento funcional) – recupera-se. Reações alérgicas (febre, eosinofilia, erupções cutâneas) Interações: inibem enzimas do citocromo P450, aumentando concentração de outros fármacos (anticoagulantes, ciclosporina, metilprednisolona).Aumenta digoxina. CLARITROMICINA Melhor estabilidade em ácidos e absorção oral Mecanismo de ação igual Atividade antimicrobiana igual – mais ativa contra Mycobacterium avium, M. leprae, Toxoplasma gondii Meia vida mais prolongada (6h) – dose 2x ao dia (eritromicina de 6/6h) Metabolizada no fígado, com metabólito antibacteriano – eliminação pela urina pp Interações semelhantes Vantagens: menor intolerância GI e doses menos frequentes // mais cara. AZITROMICINA Espectro e uso clínico identico – ativa contra M. avium e T. gondii Menos ativa contra estafilo e estrepto // Mais ativa contra H. influenzae Altamente ativa contra Clamídias Concentrações séricas relativamente baixas, penetrando maioria dos tecidos (exceto LCR). Meia vida tecidual 2-4dias, liberado lentamente, com meia vida de 3 dias. Administração 1x ao dia e ttos de duração menores. Rapidamente absorvida e bem tolerada VO, 1h antes ou 2h depois de refeições. Antiácidos retardam absorção. Não inativa enzimas do citocromo P450, sem interações farmacológicas. CETOLÍDIOS Semi-sintéticos, ativos in vitro. CLINDAMICINA - Derivado da lincomicina Atividade antimicrobiana Mecanismo de ação: semelhante a eritromicina – inibe a síntese de ptns por ligação 50S (sitio idêntico) Estafilo, estrepto e pneumococo Gram negativos aeróbios e enterococos, Clostridium difficile – resistentes Bacterioides Resistência: (1) – mutação no receptor do ribossomo (2) – modificação do receptor por metilase constitutiva (3) – inativação enzimática Resistência cruzada com outros macrolídeos Gram-negativas: intrinsecamente resistentes – pouca permeabilidade da membrana externa. Farmacocinética VO: 6/6h IV: 8/8h 90% se liga a ptns; boa penetração (exceto cérebro e LCR) nos tecidos, abscessos. Excreção: fígado, bile e urina Meia vida de 2,5h (aumenta para 6h com anúria) Não ajusta na IR Uso clínico Bacterioides aerócios (grave) e anaeróbios Feridas penetrantes de abdome e intestino, infecções no TG feminino, pneumonia por aspiração – associada a aminoglicosídeo ou cefalosporina Profilaxia para endocardite com cardiopatia valvular – procedimentos dentários Pneumonia por Pneumocystis carinii em AIDS – associada a primaquina (alterativa ao SMT/TMP) Toxoplasmose do cérebro em AIDS – associada a primetamina Reações adversas Diarréia, náuseas e erupções cutâneas; diarréia intensa e enterocolite (causada por C. difficile toxigênico) Algumas vezes: comprometimento hepático (com ou sem icterícia) e neutropenia AGENTES MAIS RECENTES Estreptograminas (A e B) - QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA: Rapidamente bactericida para a maioria – exceto E. faecium (lento) Pró-antibiótico prolongadp, a despeito da meia vida Cocos gram-positivos – incluindo estrepto resistente, S. pneumoniae resistente a pencilina, estafilo sensíveis e resistentes a meticilina, E. faecium (não E. faecalis – resistência intrínseca) Cepas que expressam metilase constitutiva são inibidas mas não destruidas. IV: a cada 8-12h. rapidamente metabolisadas, meia vida <1h. Maior eliminação pelas fezes. Urina (<20%) – sem ajuste na IR Interações: varfarina, dizepam, astemizol, ciclosporina, ternafedina, cisaprida. Toxicidade: dor local na infusão e sindrome de artralgia-mialgia Oxazoladinonas – LINEZOLIDA: Mecanismo de ação: inibe a síntese ptns no 23S do 50S (sitio exclusivo – ausência de R. cruzada), impedindo formação do complexo inicial. Gram-positivos – estafilo, estrepto, cocos anaeróbios, bastonetes (Corinebacterias e L. monocytogenes) Bacteriostático (bactericina nos estreptococos) Atividade moderada: M tuberculosis Alta biodisponibilidade oral e meia vida de 4-6h E. faecium resistente a vancomicina e outras infecções causadas por bactérias resistentes a múltiplas drogas �PAGE � �PAGE �4�
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