Anti-histamínicos (pronto)

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(Histamina e Anti-histamínicos
	Histamina: amina biologicamente ativas, encontradas em muitos tecidos. A histamina é algumas vezes denominada autacóide (“auto-remédio”). A histamina possui efeitos amplos e muitas vezes indesejados, é um importante mediador inflamatório, etc. Por isso mesmo a histamina não é usada para tratamento de doenças (mas pode ser usada para testes e provas diagnósticas). Entretanto os fármacos que impedem a liberação de histamina e os fármacos que bloqueiam os receptores de histamina (H1, H2, H3, H4) são muito úteis na prática médica.
	A histamina é um importante mediador inflamatório e mediador de reações alérgicas, alem disso tem um papel importante na secreção de ácido clorídrico no estômago e pode atuar como neurotransmissor e neuromodulador. E também pode ter um papel na quimiotaxia de leucócitos
	A maior parte da histamina tecidual é armazenada em grânulos (vesículas) nos mastócitos e ou nos basófilos; em muitos tecidos a quantidade de histamina que possui esta diretamente ligado ao número de mastócitos que possui. A histamina não mastocitária é encontrada em vários tecidos, inclusive o cérebro, onde atua como neurotransmissor (pode desempenhar papel em muitas funções cerebrais, como o controle neuroendócrino, regulação cardiovascular, termorregulação e estado de vigília)
	No estômago temos liberação de histamina que é essencial para a ativação das células parietais produtoras de ácido.
	
	Mecanismo de ação: A histamina exerce suas ações através da ligação com receptores celulares específicos, localizados nas membranas. Ate o momento existem receptores de 1 a 4 (denominação H1, H2, H3, H4)
 Receptor Distribuição Mecanismo pós- receptor Antagonistas parcialmente 										 seletivos
	H1
	musculo liso brônquico, m. liso intestinal, endotélio, cérebro, terminações sensitivas e áreas centrais
	↑ IP3, DAG
	Mepiramina, triprolidina
	H2
	m. liso vascular, Mucosa gástrica, músculo cardíaco, mastócitos, cérebro
	↑ AMPc
	Ranitidina e tiotidina
	H3
	Membrana pré-sináptica: cérebro, plexo mioentérico, terminações nervosas
	↓ AMPc, Ca²+
	Clobenpropit tioperamida
	H4
	Linfócitos TCD4, eosinófilos e neutrófilos
	↓ AMPc, Ca²+
	Tioperamida
	Obs: No cérebro os receptores H1 e H2 localizam-se nas membranas pós-sinápticas e os receptores H3 estão nas membranas pré-sinápticas. 
A ativação dos receptores H1(m. liso brônquico intestinal, endotélio, cérebro e terminações sensitivas e áreas centrais) determina um aumento da hidrólise de fosfoinositol (IP) e ↑ o Ca²+ intracelular.
A ativação dos receptores H2 (músculo liso vascular, cérebro, músculo cardíaco, mucosa gástrica, mastócitos) aumenta o AMPc intracelular.
A ativação dos receptores H3 (membrana pré-sináptica cérebro, terminações nervosas) diminui a liberação de neurotransmissores, a ativação leva a uma redução do AMPc e menos cálcio entra na célula, inibindo a liberação de neurotransmissores. 
A ativação dos receptores H4 (basófilos, eosinófilos, linfócitos T, neutrófilos, TGI, áreas centrais) pode proporcionar quimiotaxia dessas células (o principal mecanismo de ação é através da redução do AMPc)
( Efeitos da histamina sobre os tecidos e órgãos:
Sistema nervoso: A histamina é um poderoso estimulante das terminações nervosas sensitivas, especialmente as terminações relacionadas à dor e o prurido.
	Na epiderme: prurido/urticária (H1)
	Na derme: dor (em ardência ou pontada) (H1)
 Esses efeitos são mediados por receptores H1 das terminações sensitivas da pele; a estimulação desses receptores pode levar a prurido, urticária e dor (muitas vezes em resposta a picadas de inseto, urtiga, etc)
	Os receptores H3 (pré-sinapticos) desempenham um importante papel na modulação da liberação de neurotransmissores no SNC.
Sistema Cardiovascular:
	(H1 e H2: 
	Dilatação de vasos de menor calibre, principalmente arteríolas e esfíncteres pré-capilares (causa rubor, calor, cefaléia, e redução da RVP), essa vasodilatação induzida pela histamina ocorre principalmente pela liberação de NO (óxido nítrico)
	
	(H1:
	1º Aumento da permeabilidade vascular, especialmente nos vasos pós-capilares (permitindo o extravasamento de líquido e proteínas para os tecidos, gerando edema/tumoração) esse efeito esta associado à separação das células endoteliais. 
	2º “resposta tríplice de Lewis”: injeção intra-dérmica de histamina, vai gerar vasodilatação e aumento da permeabilidade, logo teremos rubor,vermelhidão e edema.
 	
	( H2: 
	Coração (↑FC e contratilidade) e diminuição da pressão arterial: a ativação dos receptores H2 do coração causam aumento da contratilidade e da FC (esse aumento de FC ocorre por uma ação direta da histamina nos receptores H2 do coração e ocorre também por uma taquicardia reflexa devido à vasodilatação provocada pela histamina), observamos também uma diminuição da pressão arterial, devido à vasodilatação provocada pela histamina, principalmente nos arteríolas e esfíncteres pré-capilares. 
[Se há uma quantidade muito grande de histamina pode ocorrer redução da RVP a um ponto causador de hipotensão arterial (choque histamínico: raro)]
Obs: no músculo atrial humano, a hiistamina pode ter um efeito de diminuir a contratilidade, mediante receptores H1.
Músculo liso extra-vascular: 
	- M. liso dos bronquíolos: a histamina, através de receptores H1, é capaz de causar broncoconstrição; nos seres humanos doses pequenas de histamina geram pouco efeito de broncoconstrição, porem os pacientes asmáticos são muito sensíveis à histamina. (os testes provocativos que utilizam doses crescentes de histamina inalada possuem valor diagnóstico para a hiper-reatividade brônquica em pacientes com suspeita de asma ou fibrose cística). 
	- M. liso do Trato gastrointestinal: a histamina, através de receptores H1, provoca contração do músculo liso intestinal. Nos seres humanos grandes doses de histamina podem causar diarréia. 
	- Outros sítios com m. liso: o histamina gera contração insignificante do m. liso do olho e do trato genitourinário, porem em gestantes a contração da musculatura lisa uterina durante um choque anafilático pode gerar um aborto 
Tecido secretor (Glândulas exócrinas): 
	Sabe-se que a histamina é um potente estimulador da secreção gástrica, (em menor grau da produção de fator intrínseco e pepsina). A gastrina é um importante hormônio estimulador da secreção de histamina. Através dos receptores H2, a histamina vai agir nas células parietais (aumenta atividade da adenil ciclase,, aumenta a concentração de AMPc e a concentração de Ca²+) o resultado é aumento da secreção de acido clorídrico estomacal.
A resposta tríplice: 
	A injeção intradérmica de histamina produz pápula (devido ao edema) e eritema (devido à vasodilatação) característicos. (no local da injeção aparece um rubor devido à dilatação de pequenos vasos e em seguida uma pápula edematosa resultante do aumento da permeabilidade vascular. Sensação de prurido pode acompanhar o eritema e a pápula). Esses efeitos envolvem receptores H1 e H2 (principalmente H1, por isso um bloqueador dos receptores H1 pode controlar a maioria desses efeitos.)
 
( Farmacologia Clínica da Histamina: 
	A histamina em geral é usada para fins de diagnóstico e não para fins terapêuticos. 
	Os efeitos adversos após a administração de histamina, bem como aqueles associados à liberação endógena de histamina estão relacionados à dose. 
	-Efeitos adversos: Observa-se a ocorrência de rubor, hipotensão, taquicardia, cefaléia, pápulas, broncoconstrição, e desconforto gastrointestinal. 
	-Contra indicações: A histamina não deve ser administrada em indivíduos asmáticos ou aqueles apresentando ulcera ativa ou sangramento gastrointestinal.
	( Aplicação Exógena da Histamina:
	 HISTAMINA – Aplicação exógena (nunca VO)
	 (Utilizada em:)
Diagnóstico:
 
Avaliação da secreção gástrica: após a administraçãode histamina, se houver aumento da secreção gástrica o problema esta no controle da secreção, se não houver resposta o problema pode ser outro como um carcinoma, defeito de célula parietal, etc.
Avaliação de lesões suspeitas de pele: se for hanseníase não haverá dor, prurido no local da mancha
Avaliação do grau de reatividade brônquica em asmáticos (aplicado com adrenalina do lado!)
terapêutica:
 Impromidina: Agonista altamente potente e específico do receptor H2 da histamina, usado no diagnóstico como indicador de secreção gástrica. (Hipoacidez)
	
 ( Fármacos Inibidores da liberação de Histamina:
 (são fármacos que bloqueiam a liberação de histamina)
 a) Cromoglicato de sódio (Cromolin): 
Mecanismo de ação: atua principalmente nos mastócitos (pulmonares, mucosa gástrica, conjuntiva, nasal) , reduzindo a entrada de cálcio nas células e dificulta a liberação de histamina pelos mastócitos.
Indicações terapêuticas: na PREVENÇÂO de processos alérgicos (rinites, asma, conjuntivite, alergia alimentar). O fármaco deve ser usado na prevenção de processos alérgicos, pois não irá reverter o quadro clínico que já se instalou. (ele não trata, ele previne, por isso sua administração deve ser antes do contato com o alérgeno), porem pode ate ser usado associado a um antialérgico durante um tratamento de quadro já instalado.
Efeitos adversos: tosse, boca seca, náuseas, sedação. 
Agentes mais novos: 
	- Cetotifeno (Zaditen®) V.O.
	- Epnastina (Talerc®) V.O.
	Esses fármacos “mais novos” alem de inibirem a liberação de histamina pelos mastócitos também apresentam uma ação de bloquear receptores H1-histaminérgicos. Ou seja, esses fármacos tem efeito profilático e terapêutico. 
	
( Fármacos Antagonistas dos Receptores H1:
	Os antagonistas H1 histaminérgicos são divididos em agentes de primeira geração e agentes de segunda geração (de 1ª geração e de 2ª geração). Os de 1ª geração tem maior distribuição sobre o SNC e geram mais efeito sedativo, já os de 2ª geração tem distribuição menos completa no SNC e praticamente não geram efeitos sedativos como os de 1ª geração. [As drogas de 1ª geração penetram facilmente no SNC e por isso gera seus efeitos sedativos, o que não se observa nas drogas de 2ª geração, que apresentam maior dificuldade de penetrar no SNC ou não conseguem fazê-lo, por serem menos lipossolúveis] 
	Todos são aminas estáveis e são rapidamente absorvidos após administração oral, com concentração máxima no sangue em 1-2h. Distribuem-se amplamente e as de 1ª geração entram facilmente no SNC. A maioria dura 4-6h após dose única, mas várias de 2ª geração possuem duração mais prolongada, 12-24h. (ex: meclizina, etc)
Farmacodinâmica: 
	Os fármacos antagonistas dos receptores H1 exercem sua ação competindo com a histamina pelo receptor H1, bloqueando assim a ação da histamina (é uma inibição competitiva). Esses fármacos apresentam potência desprezível sobre os receptores H2 e pouca potencia sobre os receptores H3.
 
[Trecho retirado da aula:
 (Efeitos farmacológicos dos antagonistas H1 – histaminérgicos:
- Reduz a resposta do m. liso vascular, m. liso brônquico e m. liso intestinal à histamina (uma vez que os receptores H1 estão sofrendo ação dos antagonistas H1, teremos redução de eventos como: broncoconstrição, aumento da motilidade gastrointestinal e vasodilatação de vasos de menor calibre)
		- Reduz o aumento de permeabilidade vascular em resposta à histamina 			(logo teremos menor extravasamento de líquido e proteínas para o 			interstício)
		- Reduz a resposta das terminações nervosas à histamina (logo diminui 			eventos como prurido, vermelhidão e edema na pele)
	Manifestações centrais: sonolência, sedação, redução dos reflexos, inquietação, nervosismo, convulsões, alucinações, etc (os fármacos de 2ª geração, por não conseguirem atravessar para o SNC ou por atravessarem mal, não irão causar essas manifestações centrais como sedação e sonolência)
	Manifestações anti-muscarínicas e manifestações digestórias: 
		benefícios na rinorréia, boca seca, redução de secreção, efeitos anti 			cinetose, anorexia, náuseas, vômitos, constipação 	 ]
(continuando pelo livro)
Ações NÃO causadas pelo bloqueio dos receptores H1-histaminérgicos:
	Os antagonistas de H1 de primeira geração apresentam certos efeitos que não podem ser atribuídos ao bloqueio de H1 (provavelmente porque essas drogas podem influenciar em outros tipos de receptores).
	- Sedação: é um efeito muito comum dos antagonistas H1 de primeira geração. Porem a intensidade desse efeito varia conforme a droga e conforme cada pessoa. Em alguns casos as drogas podem ate ser exploradas como soníferos e inadequadas para uso diurno. (algumas vezes as crianças podem apresentar excitação ao invés de sonolência)
As drogas de segunda geração, por apresentarem dificuldade ou por não conseguirem penetrar no SNC, não vão apresentar ou vão apresentar muito pouco efeito sedativo.
	- ações antieméticas e antimuscarínicas: vários antagonistas H1 de primeira geração serão úteis na prevenção de cinetose (sensação de enjôo, náuseas e ate vômitos relacionados ao movimento, ex: viajem de carro/ônibus) obs: são menos eficazes em um cinetose já estabelecida. Drogas como a doxilamina foram amplamente utilizadas no passado para tratar náuseas e vômitos em grávidas. 
	- Efeitos antiparkinsonismos: alguns antagonistas H1 podem ter efeitos supressores significativos sobre os sintomas do parkinsonismo associados a drogas antipsicóticas.
	- Ações anti-receptores colinérgicos: 1ª geração pode ter efeito atropiniforme significativo sobre receptores muscarínicos periféricos, essa ação pode ser responsável por alguns dos benefícios relatados na rinorréia não-alérgica
??
	-Ações bloqueadoras dos receptores α-adrenérgicos: muitos antagonistas H1 podem ter efeito bloqueador sobre receptores α-adrenergicos, o que pode causar por exemplo hipotensão ortostática em indivíduos susceptíveis. (ex: subgrupo da fenotiazida, como a prometazina) Não se observa nenhum efeito bloqueador dos receptores beta 
	-Ação bloqueadora da serotonina: alguns antagonistas H1 de primeira geração podem ter efeito bloqueador sobre receptores de serotonina (ex: ciproheptadina, essa droga é considerada anti-serotonina) 
	-Anestesia local: muitos antagonistas H1 de 1ª geração são potentes anestésicos locais. Bloqueiam os canais de sódio em membranas excitáveis, à semelhança de procaína e da lidocaína. A difenidramina e a prometazina são potentes como anestésicos. (em certas ocasiões são utilizados para produzir anestesia local em pacientes alérgicos a anestésicos comuns.)
	
	( Aplicações clínicas dos antagonistas dos receptores H1 – histaminérgicos: 
Em reações alérgicas: essas drogas frequentemente são a primeira escolha para prevenção e tratamento de reações alérgicas como rinite, urticária e asma (na rinite e urticária a histamina é o principal mediador, por isso os antagonistas H1 são a primeira escolha e muito eficazes, já na asma, temos muitos mediadores alem da histamina envolvidos, e os antagonistas H1 são apenas em parte efetivos, e muitas vezes ineficazes). Os antagonistas H1 de 2ª geração são utilizados principalmente na rinite alérgica e urticária crônica, pois tem menos (ou não tem) efeitos sedativos e vão interferir pouco com a qualidade de vida e habilidade de operar máquinas, dirigir, etc. (ou seja, nos quadros de reações alérgicas crônicas dar preferência para as drogas de 2ª geração, que apresentam reduzidos efeitos sedativos, ou não apresentam)
Utilizados na Cinetose de nos Distúrbios Vestibulares:
	A escapolamina e certos antagonistas H1 de primeira geração são drogas muito eficazes na prevenção de cinetose (principalmente a difenidramina e a prometazina; o dimenidrinato e um sal de difenidramina muito usado para prevenir cinetose). As piperazinas também são muito eficazes para prevenir cinetose e são menos sedativas.
Náuseas e vômitosna gravidez: 
	
	( Efeitos Adversos:
	Muitos efeitos adversos tem aplicação clínica, como sedação, ação antimuscarínica, etc. porem quando o objetivo é apenas bloquear a ação da histamina nos receptores H1, o efeito de sedação/sonolência se torna o principal efeito adverso.
	Outros efeitos adversos menos comuns incluem: excitação e convulsões em crianças, hipotensão postural, alergia a droga, boca seca, redução da secreção, náuseas, vômitos, anorexia, etc
	( Interações Medicamentosas: 
	Ternenadina e astemizol podem levar a arritmias ventriculares se combinada com cetoconazol, itraconazol e eritromicina.
	No caso dos antagonistas de 1ª geração, a combinação com outras drogas também sedativas pode ser perigoso, e esta contra indicado para indivíduos que dirigem ou operam máquinas.
	 
 Anti-histamínicos antagonistas H1 histaminérgicos
	 (De 1ª geração) (comentários)
	Etanolaminas: 
 - Carbinoxamina (clistin) - sedação leve a moderada 
 - Dimenidrinato (dramin, dramamine) - sedação intensa, contra cinetose
 - Difenidramina (Benadryl etc) - sedação intensa, contra cinetose 
 - Doxilamina - sedação intensa, disponível apenas em “soníferos” sem receita
Etilaminodiaminas: 
 - Pirilamina (Neo-antergan) - sedação moderada, componente de soníferos
 - Tripelenamina (PBZ, etc) – sedação moderada
Piperazina: 
 - Hidroxizina (Atarax etc) – sedação intensa
 - Ciclizina (Marezine) – sedação leve, atividade contra cinetose 
 - Meclizina (Bonine, etc) - sedação leve, atividade contra cinetose 
Alquilaminas: 
 - Bromofeniramina (dimetane, etc)
 -Clorfeniramina (Chlor-trimeton etc)
Fenotiazinas: 
 - Prometazina (fenergan, etc) – sedação intensa, antiemético 
	 (De 2ª geração) (comentários)
	Piperidinas: 
 - Fexofenadina (Allegra) - menor risco de arritmia
Outros fármacos 
 - Loratadina (claritin) - ação mais prolongada
 -Cetirizina (Zyrtec) 
	(obs: o professor passou uma tabela em aula, não sei se é essa)
 ( Fármacos Antagonistas dos receptores H2 – histaminérgicos
 (são comumente denominados bloqueadores de H2, )
Ex:	 Cimetidina (Tagamet®) 
 	 Ranitidina (Antak®)
	 Famotidina (Famox®)
	 Nizatidina (Axid®)
	Farmacocinética:
	São rapidamente absorvidos pelo intestino. Cimetidina, ranitidina, e famotidina sofrem grande efeito de 1ª passagem e resultando em uma biodisponibilidade de cerca de 50%. A nizatidina exibe pouco efeito de primeira passagem e sua biodisponibilidade pode chegar a quase 100%. A meia vida sérica dos 4 varia entre 1-4 horas
Sua eliminação envolve filtração glomerular, secreção tubular e metabolismo hepático, por isso a dose deve ser controlada na I.R.
 
	Mecanismo de ação:
(a gastrina e a estimulação vagal fazem com que as células ECL liberem histamina que vai se ligar aos receptores H2 das células parietais, com essa ligação teremos estímulo para a secreção de ácido estomacal )
	Os antagonistas de H2 exercem sua ação competindo com a histamina pelo receptor H2 das células parietais do estômago, e vão assim bloquear a secreção de ácido estomacal (são agentes altamente seletivos e não interferem com H1 e H3) Provoca também redução do volume de secreção gástrica e da concentração de pepsina. 
	Usos Clínicos: 
(em geral para estados de hiperacidez ou em situações em que é necessário diminuir a secreção de ácido gástrico, mas atualmente pelo melhor desempenho e maior segurança os inibidores da bomba de prótons estão sendo mais utilizados que os antagonistas H2)
- Reduzir a hiperacidez;
- Ulcera péptica (por hipersecreção ácida); 
- Hemorragias por estresse; 
- Gastrites
- Esofagite por refluxo/ DRGE; 
	3 condições associadas a hipersecreção de histamina
- Leucemia basofílica
- Mastocitose 
- Sind Zollinger Ellison 
	
	Interações medicamentosas: 
	A Cimetidina (principalmente) pode reduzir o metabolismo hepático de algumas drogas (citadas abaixo), prolongando a meia vida desses fármacos, prolongando excessivamente o efeito ou mesmo conduzindo a intoxicações. (Drogas:) fenobarbital, diazepam, clordiazepóxido, álcool, antidepressivos tricíclicos, varfarina, fenitoína, propranolol, nifedipina, digitálicos, lidocaína e metronidazol. (etc)
	Efeitos adversos: (são fármacos muito seguras, sendo observados efeitos colaterais em menos de 3% pacientes) 
- Alterações digestórias: náuseas, vômitos, diarréia;
- Alterações musculares: mialgia
- Alterações nervosas: cefaléia, confusão, alucinações, agitação, sonolência, tonteira, fala arrastada, estados confusionais; 
- Rash cutâneo, 
- Alterações endócrinas: galactorreia, amenorréia, ginecomastia, redução libido, impotência, 
- Altas doses: delírio, alucinações e confusão mental (idosos principalmente)