Aula 04 - diuréticos

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DIURÉTICOS
	Os agentes diuréticos atuam geralmente em apenas um segmento do néfron, promovendo a diurese (aumento do volume da urina) e a natriurese (excreção renal de sódio). 
Mecanismos de transporte dos túbulos renais
Túbulo proximal: reabsorção de bicarbonato de sódio, cloreto de sódio (grande importância pela alta qtd reabsorvida), glicose, aminoácidos e outros solutos orgânicos (sistemas de transporte específicos). Reabsorção passiva de água. Aumenta concentração de inulina (soluto impermeante) luminal. 
	A reabsorção de NaHCO3 é por um trocador Na+/H+ (Na+ reabsorvido para célula e saída de H+ para lúmen), seguida por atividade da Na+K+ ATPase que bombeia o Na+ para o interstício. O H+ no lúmen forma ácido carbônico (H2CO3) ( CO2 + H2O (desidratação, catalisada pela anidrase carbônica). O CO2 sofre difusão passiva, é reidratado na célula, dissocia e o H+ retorna para o lúmen em troca com o Na+. O HCO3- é enviado para o interstício. O H+ reduz o pH luminal e desencadeia troca de Cl-/base-. 
	A água é reabsorvida em proporção direta com a reabsorção de sal. Os sistemas secretores de ácidos orgânicos (ácido úrico, antibióticos, etc) secretam na parte media do tp. 
Alça de henle: ramo delgado descendente começa no limite de medula externa/interna do rim e contribui para a reabsorção de água (interstício medular hipertônico). Já o ramo ascendente espesso absorve ativamente o NaCl da luz (↑hipertonicidade medular), mas é impermeável à água, diluindo o líquido tubular. 	O transporte é por co-transportador Na+/K+/2Cl-, aumentando K+ intracelular (K+ da bomba basolateral). Ocorre difusão retrógrada do K+ e a luz fica com potencial (+), promovendo reabsorção de Mg++ e Ca++ via paracelular (entre as células).
 
Túbulo contorcido distal: reabsorve 10% do NaCl filtrado (co-transporte Na+/Cl-). Segmento impermeável á água, diluindo líquido tubular. Não há reabsorção de cátions por forças elétricas, mas Ca++ é reabsorvido ativamente (canal apical e troca Na+/Ca++ basolateral – regulado pelo PTH)
Ducto coletor: determina [Na+] final (reabsorção 2-5%), volume (local de ação dos mineralocorticóides), e é local de secreção do K+. As células principais promovem transporte de Na+, K+, H2O (canais separados), enquanto as células intercaladas promovem secreção de prótons. A reabsorção de Na+ > que saída de K+, dando potencial negativo à luz, impulsionando o retorno de Cl- (via paracelular), e a saída de K+ para luz. A aldosterona aumenta atividade dos canais, o que eleva a reabsorção de Na+ e a secreção de K+. Já o ADH (vasopressina) permite a permeabilidade à água (único local regulável), induzindo a fusão de vesículas com canais hídricos com a membrana apical das células principais. 
Farmacologia básica dos agentes diuréticos
Inibidores da anidrase carbônica (Acetazolamida)
	AC predomina na membrana luminal das células tubulares proximais. Inibidores bloqueiam a desidratação do ácido carbônico, bloqueando a reabsorção do bicarbonato de sódio. 
FC: bem absorvidos VO, persistindo por 12hs. Aumenta o pH urinário. Reduz dose na IRenal. 
FD: deprime reabsorção de bicarbonato (45%), podendo causar acidose metabólica hiperclorêmica. Atividade diminui com os dias (depleção de bicarbonato ( reabsorção intensificada de NaCl). Também agem no olho e no plexo coróide, que secretam bicarbonato para o humor aquoso e LCR. 
IC e posologia: 
Glaucoma – diminui humor aquoso, diminui P intraocular.
Alcalinização urinária – aumenta excreção de ácido úrico e cistina (insolúveis em urina ácida), ácidos fracos (aspirina). Terapia prolongada exige administração de bicarbonato. 
Alcalose metabólica – a redução do K+, volemia e alta [mineralocorticóide] pode ser corrigida em casos de IC e acidose respiratória. 
Doença das montanhas aguda (alpinistas que ascendem rapidamente) – reduz qtd e pH do LCR, melhorando edemas cerebrais. Pode ser profilático
Outros usos: epilepsia, paralisia periódica hipocalêmica, hiperfosfatemia grave
TX: 
Acidose metabólica hiperclorêmica – pela perda de bicarbonato 
Cálculos renais – fosfatúria e hipercalciúria pela bicarbonatúria. Sais de cálcio são insolúveis em pH alcalino, aumentando formação de cálculos. 
Perda renal de potássio – bicarbonato aumenta potencial (-) na luz, intensificando secreção de K+. (anulado por + KCl)
Outras: sonolência e parestesias, hipersensibilidade e toxicidade SNC (c/ IRenal)
CI: cirrose hepática (alcalinização da urina reduz excreção de NH4+ ( encefalopatia hepática)
Diuréticos de alça (Furosemida, Ácido etacrínico, Torsemida)
Inibem a reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso da alça. São os mais eficazes. 
FC: rápida absorção. Furosemida (2-3h de absorção e de duração) e Torsemida (1h absorção)
FD: Inibição do sistema de transporte acoplado Na+/K+/2Cl- na membrana luminal do ramo ascendente, reduzidno reabsorção de NaCl e diminuem potencial positivo da luz pelo K+ (que estimula reabsorção de cátions divalentes). Assim excretam mais esses cátions, mas não ocorre hipocalcemia, pela reabsorção do Ca++ no túbulo distal. Também induzem síntese de PGs no rim. A furosemida aumenta o fluxo sanguineo renal. 
IC e posologia:
Edema pulmonar agudo
Hipercalcemia
Hipercalemia – aumentam excreção de K+, intensificado por administração de NaCl e H2O
IRA: aumenta o fluxo de urina e excreção de K+, reduzindo a oligúria
Superdosagem de ânions – brometo, fluoreto e iodeto reabsorvidos no ramo ascendente espesso, sendo os diuréticos úteis na ingestão tóxica desses íons. 
TX: 
Alcalose metabólica hipocalcêmica – aumentam sal e água no ducto coletor, aumentando excreção de H+ e K+, deixando o sangue alcalinizado. Revertida com K+ e ↑volemia
Ototoxicidade – perda auditiva relacionada a dose
Hiperuricemia – precipitar ataques de gota, pelo aumento da reabsorção do ácido úrico no túbulo proximal, associado a hipovolemia. Evita com doses mais baixas
Hipomagnesemia – depleção de magnésio. Revertido pela preparação de magnésio VO
Reações alérgicas – erupção cutânea, eosinofilia, nefrite intersticial
Outros – desidratação intensa, hipovolemia ( sede ( ingestão de água ( hiponatremia grave
CI: cirrose hepática, IR limítrofe e ICC
Tiazídicos (Hidroclorotiazida)
Inibem o transporte de NaCl no túbulo distal, independente da ação sobre a anidrase carbônica. 
FC: todos absorvidos VO. Clorotiazida deve ser administrada em doses relativamente altas. Todos competem com a secreção de ácido úrico pelo sistema secretor de ácidos orgânicos
FD: inibem reabsorção luminal de NaCl no Td. Também aumentam reabsorção de Ca+ no Td, talvez pela redução da entrada de Na+, podendo mascarar hipercalcemia por outras causas. Ação dependente de PGs renais. 
IC e posologia: Hipertensão, ICC, nefrolitíase por hipercalciúria idiopática, diabetes insipidus nefrogênico. 
TX: 
Alcalose metabólica hipocalêmica e hiperuricemia – semelhante diurético de alça
Comprometimento da tolerância aos carboidratos – hiperglicemia em diabéticos ou tolerância anormal, por redução na liberação de insulina e na utilização de glicose. 
Hiperlipidemia – aumento do colesterol (5-15%) e de LDL
Hiponatremia – elevação do ADH pela hipovolemia + redução da diluição + sede. 
Reações alérgicas – fotossensibilidade ou dermatite generalizada.
Outros – fraqueza, fadiga, parestesias, impotência
CI: cirrose hepática, IR limítrofe e ICC
Diuréticos poupadores de potássio (Espironolactona, Triantereno, Amilorida)
Antagonizam aldosterona no túbulo distal terminal e no ducto coletor. Algumas drofas que suprimem renina e angiotensina II também podem causar esse efeito.
FC: A espironolactona inibe por antagonismo direto dos receptores de mineralocorticóides (competitivo), mas sofre invativação considerável no fígado, com resultado de ação bastante lento. O triantereno e a amilorida inibem fluxo de Na+ por canais iônicos na membrana luminal. O primeiro é matabolizado no fígado e tem meia vida mais curta que o segundo,excretado inalterado na urina. 
FD: a aldosterona aumenta atividade da Na+/K+ ATPase e as atividades dos canais de Na+ e K+. A absorção de Na+ no ducto coletor aumenta negatividade da luz e a secreção de K+. Antagonistas interferem, podendo prejudicar a secreção de H+ também. A espironolactona se liga aos receptores citoplasmáticos e impede translocação para o núcleo; reduz formação dos metabólitos ativos da aldosterona. A ação dela e do triantereno dependem das PGs. 
Ic e posologia: excesso de mineralocorticóides (hipersecreção primária) ou aldosteronismo secundário (ICC, cirrose hepática, sindrome nefrótica – retenção de sal e redução da volemia). 
TX:
Hipercalemia – de leve a fatal. Risco aumentado na IR ou drogas que reduzem renina (beta-bloqueadores, AINE) ou angiotensina II (inibidores da ECA e dos receptores de angiontensina). Mais comum com espironolactona sozinha. Se usados com tiazídicos, pode equilibrar, mas pode predominar efeitos adversos dos tiazídicos. 
Acidose metabólica hiperclorêmica – inibem a secreção de H+ paralela a de K+
Ginecomastia – esteróides sintéticos agem em outros receptores (espironolatona)
IRA – tritantereno e indometacina associados
Cálculos renais – triantereno pode precipitar pela baixa solubilidade. 
CI: IRC, hepatopatia (prejudica metabolismo dos fármacos) e uso de drogas que atenuam R-A
Agentes que aumentam excreção de água – Diuréticos osmóticos (Manitol)
	O túbulo proximal e o descendente da alça são permeáveis a água. Um agente osmótico no túbulo, não transportado, retem água e promove diurese hídrica. 
FC: não é metabolizado, não reabsorvido nem secretado. Administração parenteral. Excretado em 30-60min e por VO promove diarréia osmótica. 
FD: limitam reabsorção de água, impondo osmose contrária. O volume urinário aumenta, o tempo de contato entre líquido e epitélio tubular diminui e a reabsorção de Na+ reduz. Mas a natriurese é menor que a diurese hídrica ( hipernatremia
IC e posologia: 
Aumento do volume urinário – impedir anúria (cargas de pigmentos do rim – hemólise), oligúria (dose teste 12,5g IV). Não aconselha-se uso prolongado
Redução da pressão intracraniana e intraocular – reduz volemia por reduzir mais a água corporal total do que os cátions do organismo. 1-2g/kg IV. 
TX: 
Expansão do volume extracelular – rapidamente distribuído no compartimento ETC e retira água do ITC, expandindo volume de LEC e hiponatremia. Pode complicar ICC, edema pulmonar, cefaléia, náusea e vômitos. 
Desidratação de hipernatremia – uso excessivo
Associação de diuréticos:
diuréticos de alça e tiazídicos
	Alguns pacientes são refratários as doses dos diuréticos de alça, ocorrendo retenção renal de Na+ quando a droga não está ativa. Depois que o intervalo de doses é reduzido ou dose aumentada ao máximo, o uso de tiazídicos pode causar sinergismo. Podem bloquear a reabsorção de sal e água no túbulo proximal e no ramo ascendente espesso. Atenuam a reabsorção de Na+ nos 3 segmentos, promovendo grande mobilidade do líquido, o que exige monitorização hemodinâmica eletrolítica (perda de K+)
diuréticos poupadores de potássio e diuréticos de alça ou tiazídicos
	A hipocalemia pelo uso de diuréticos de alça ou tiazídicos pode ser controlado pela restrição de sal na dieta. Quando isso ou administração de KCl não é suficiente, o diurético poupador de potássio auxilia. Evitada em IR – risco de hipercalemia. 
Farmacologia clínica dos agentes diuréticos