Aula 06 - anti-hipertensivos

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ANTI HIPERTENSIVOS
	Os riscos de lesão cardíaca, renal e cerebral estão diretamente relacionados com o grau de elevação da pressão. Um aumento leve >140/90mmHg já estabelece riscos. A causa da hipertensão é dificilmente estabelecida, sendo portadores de hipertensão essencial. É muito associada ao aumento da resistência ao fluxo nas arteríolas e DC normal, mas geralmente é multifatorial. 
	A PA = DC x RVP (arteríolas, vênulas pós-capilares e coração). O rim regula volume intravascular e os barorreceptores em associação ao R-A-A coordenam a função dos 4 locais de controle.
	a) Barorreflexo postural: ajustes rápidos na pressão. Os barorreceptores carotídeos são estimulados pelo estiramento das paredes produzido pela pressão, inibindo a carga simpática renal. A mudança de posição acumula sangue nas artérias abaixo do coração, aumentando a descarga simpática >> aumenta RVP (contrai arteríolas) e DC (contrai vasos de capacitância aumentando retorno e estimula diretamente o coração). 
	b) Resposta renal à redução da PA: controle a longo prazo. A redução da PA aumenta reabsorção de sal e água, diminui a pressão nas arteríolas renais e a atividade simpática >> ativação da R-A-A. 
FARMACOLOGIA DOS AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS
Diuréticos
Produzem depleção de sódio, diminuindo volume sanguíneo e DC. Depois de 6-8 semanas, o DC normaliza e a RVP declina (“depende” de sódio para a troca com o cálcio, permitindo rigidez dos vasos e reatividade neural). Alguns são vasodilatadores (amilorida, indapamina). Reduzem em 10-15mmHg, tratando hipertensão leve a moderada, quando isoladamente. Quando associados a outros anti-hipertensivos, tratam casos graves – vasodilatadores e simpaticoplégicos diminuem responsividade vascular, tornando o vaso rígido e sensível ao volume (que deverá ser controlado pelo diurético).
Os tiazídicos são melhores para hipertensão leve a moderada, enquanto os que agem sobre a alça são usados na hipertensão grave ou quando o quadro cardíaco/renal/hepático é problemático e retém sódio. 
	O alvo terapêutico é a natriurese diária. Como em equilíbrio, a excreção = ingestão, é preciso adequação das doses dos diuréticos. Cuidado com a hipocalemia (perigosa nos digitálicos, arritmias, IAM), depleção de magnésio, etc. 
Agentes simpaticoplégicos
Em hipertensões moderadas a graves. As drogas são classificadas com o local em que comprometem o arco reflexo simpático. Podem atuar no SNC, nos gânglios autônomos, na liberação de noradrenalina e nos receptores adrenérgicos pós-sinápticos. Todos os agentes podem produzir efeitos compensatórios independente de nervos adrenérgicos. 
Ação central: Redução da carga simpática dos centros vasopressores do tronco cerebral, mas mantém a sensibilidade ao controle barorreceptor. Ambos ligam-se mais firmemente aos receptores alfa-2-adrenérgicos que ao alfa-1. 
Metildopa
Convertida em alfa-metilnoradrenalina, armazenada em vesículas dos nervos adrenérgicos, substituído a noradrenalina. Entretanto, é agonista de receptores adrenérgicos de constrição periférica (arteriolas e venulas). A ação anti-hipertensiva é por estimulo dos receptores alfa-adrenérgicos centrais. Reduz menos a FC e o DC que a clonidina. 
	Útil na hipertensão leve a moderadamente grave. Reduz a PA, resistência vascular normal e independe da postura ereta. Chega ao cérebro transportada por uma molécula.
FC: baixa biodisponibilidade (25%), meia vida de 2h e eliminação renal (2/3). Dose oral com efeito de 4-6h, podendo persistir por acúmulo do metabólito. A eficácia máxima é limitada e doses >2g/dia nao produz efeitos maiores. 1-2g/dia, VO, fracionada. 
TX: sedação franca, cansaço mental persistente e comprometimento da concentração. Pesadelos, depressão, vertigem, lactação (ação inibitória da dopamina, aumentando a prolactina). Interrupção da droga regride imediatamente as anormalidades. 
Clonidina
Estimula diretamente receptores alfa-adrenérgicos nas arteríolas, mas é agonista parcial porque inibe os efeitos pressores de outros agonistas alfa. Age nos receptores do bulbo e reduz o tonus simpático, aumentando o parassimpático, o que reduz a PA, pela redução do DC, FC (bradicardia) e relaxamento dos vasos de capacitância (venulas pós-capilares), com queda da RVP. Também sensibiliza os centros pressores do tronco cerebral à inibição por barorreceptores. Promove queda da PA em debúbito, como a metildopa. Liga-se também ao receptor de imidazolina, não adrenérgico. 
FC: biodisponibilidade de 75% e meia vida de 8-12h. Metade é eliminada inalterada pela urina. É lipossolúvel e penetra rapidamente no cérebro. 0,2-1,2mg/dia, VO, 2x/dia. Doses maiores são mais eficazes, mas mais tóxicas. (Transdérmica tem efeito em 7 dias). 
TX: ressecamento da boca, sedação. Dose-dependentes. Suspender o tto se houver depressão e o suo concomitante de antidepressivos anula o efeito da clonidina. A interrupção após uso prolongado pode causar crise hipertensiva potencialmente fatal, pelo aumento simpático. 
Agentes bloqueadores ganglionares:
Bloqueadores dos neurônios adrenérgicos: impedem liberação normal de noradrenalina nos neuronios simpáticos pós-ganglionares.
Guanadrel
Reserpina
Mecanismo e local de ação: bloqueia a capacidade de captação e armazenamento das aminas por vesículas transmissoras dopaminérgicas, por ligar-se fortemente e prolongada a essas vesículas. Assim não concentram e armazenam noradrenalina e dopamina, que serão metabolizadas. A recuperação requer a síntese de novas vesículas (dias a semanas da interrupção do fármaco). A depleção das aminas age no SNC (fácil penetração) e nos neuronios periféricos. A terapia prolongada leva a redução do DC, RVP, FC, renina, e hipotensão ortostática e em decúbito. 
FC: A reserpina livre é totalmente metabolizada e excretada, mas a fração ligada irreversivelmente não é removida por diálise (não circulante). Dose: 0,25mg – <1mg/dia, VO, dose única
TC: sedação, incapacidade de concentração, depressão psicótica ocasional (interrompida imediatamente), obstrução nasal, exacerbação de ulcera péptica, diarréia, cólicas GI. 
Antagonistas dos receptores adrenérgicos
Vasodilatadores diretos
- Terapia ambulatorial a longo prazo: Hidralazina e Minoxidil (vasodilatadores orais)
- Emergências hipertensivas: Nitroprussiato de sódio (vasodilatadores parenterais)
- Bloqueadores dos canais de calcio: nas duas situações. 
	Todos relaxam a musculatura lisa das arteríolas, reduzindo a RVP. Entretanto, os reflexos barorreceptores, SNS e R-A-A estão presentes e promovem compensação. Não há hipotensão postural nem disfunção sexual. 
Hidralazina
Relaxa diretamente o músculo liso das arteríolas, mas não age nas veias e nas coronárias. Está associado a um estimulo simpático (barorreceptores), levando à aumento da FC e da contratilidade, renina e retenção de líquido – neutralizam o efeito do fármaco. Mais util na hipertensão grave, mas não é mais muito usado pelos efeitos colaterais. 
FC: bem absorvida, rapidamente metabolizada (formação de composto acetilado inativo) e baixa biodisponibilidade. Meia vida de 1h, mas efeito dura até 12h, com máxima em 30-120min. Dose 40-200mg/dia, em 2x normalmente. Doses mais altas levam a maior vasodilatação. Seus efeitos limitam-se aos cardiovasculares
TX: cefaléia, nauseas, anorexia, palpitações sudorese e rubor. Isquemia miocárdica pelo aumento da demanda de O2 (reflexo barorreceptor + não dilatação coronariana). Pacientes com coronariopatia podem infartar (sequestro do fluxo para arteríolas dilatadas). Pode haver retenção de sal se usado isoladamente, causando ICC. Também ocorre a síndrome semelhante ao lupus (astralgia, mialgia, rupções cutaneas e febre) após 6 meses de tto. Interrupção do fármaco tende a reverter. 
Minoxidil
Metabolizado no fígado à sulfato de minoxidil relaxa o músculo vascular pela ativação dos canais de K+, permitindo seu efluxo, estabilizando a membrana (hiperpolarização) e relaxando a muscultura. Usado em hipertensão grave, não responsivaa outros medicamentos, pp com lesão renal. Nunca usado isolado. 
FC: bem absorvido no TGI, metabolizado no fígado, 20% inalterado é excretado na urina. Meia vida de 3-4h, ação mais tardia, por necessitar formação do metabólito ativo, e mais prolongada (até 24h). A dose é 5-40mg/dia e até 80 em casos graves. Deve ser usado associado a beta-bloqueador ou diurético de alça (maior retenção de sódio e água) 
TX: taquicardia, palpitações, angina, IC e edema. Pode causar isquemia (coronariopatas). As respostas são atenuadas por beta-bloqueadores, assim como por diuréticos de alça, que amenizam a retenção profunda de sal e água. Cefaléia, sudorese e hipertricose (usado em tto para calvície – tópico). 
Nitroprusseto de sódio
Para emergências hipertensivas e IC. Vasodilatador que atua em vasos arteriais e venosos, reduzindo RVP e retorno venoso. Ele age por liberação de NO, que ativa a guanilil ciclase, aumentando GMP cíclico que relaxa o músculo vascular. Sem IC há queda da PA, mas não do DC. Na IC, a redução da pós-carga aumenta o DC. Utilizado também para dissecção aguda da aorta (associado a beta-bloqueador), IAM. 
FC: Instável. Decompõe em meio alcalino ou exposto à luz. Assim, deve ser aplicado por infusão IV contínua. Início de ação em 30seg, máximo em 2min e desaparece em 3 (pós-interrupção). Rapidamente metabolizado. Protegido em embalagens opacas e terapia com dose 0,25-1,5-10μg /kg/min. Velocidades maiores induzem toxicidade. 
TX: Vasodilatação excessiva, hipotensão, acúmulo tóxico de cianeto (acidose lática grave, arritmias) – podendo administrar tiossulfato de sódio concomitante (doador de enxofre). Nesses casos, se houver falha renal ou infusão por 24-48h pode haver intoxicação por tiocianato (anorexia, neuseas, fadiga, desorientação e psicose, raramente hipotireoidismo), rapidamente removido por HD. 
Agentes que bloqueiam produção ou ação da angiotensina
Inibidores da ECA (Enzima conversora da angiotensina)
A angiotensina II tem atividade vasoconstritora e de retenção do sódio, estimulando a liberação de aldosterona. Quando associada a taxas elevadas de renina por manter a RV elevada na hipertensão. 
I. Captopril (Enalapril, Lisinopril – pró drogas semelhantes ao captopril)
	Ação inibitória sobre o sistema R-A-A e ação estimulante sobre o sistmea de calicreína-cinina. Ees reduzem PA ao diminuir a RVP. Não alteram FC ou DC, nem ativação simpática reflexa (usados com segurança em caridopatas). Importante na nefropatia diabética (diminuem proteinúria) pela redução da resistencia das arteriolas eferentes e da PC intraglomerular. Também são úteis na ICC e IAM. 
FC: rapidamente absorvido, biodisponibilidade 70% após jejum, reduzida por alimento, mas não perde a capacidade antihipertensiva. <50% é excretado inalterado. Distribui-se bem, exceto pelo SNC. Meia vida de <3h. Doses iniciais de 25mg, 3x/dia, 1-2h antes de refeição, com resposta 2-4h. 
Efeitos: tendem a aumentar eficácia dos diuréticos, aumetando a natriurese. Em altas doses pode causar hipotensão e depleção de sódio. No metabolismo do potássio quase não eleva sua [], em casos de renal normal. Porém, em IR há hipercalemia, ainda mais quando associado a fármacos que retém K+
TX: hipotensão, hipovolemia, IRA (estenose da artéria renal ou de rim solitário), hipercalemia, tosse seca, angioedema, gravidez (hipotensão fetal, anúria e IR). Antiinflamatórios podem bloquear vasodilat. 
Bloqueadores dos receptores de angiotensina (AT1) – (Losartana, Valsartana)
Bloqueadores mais seletivos que os IECA, por não terem efeito sobre a bradicinina, e mais potentes, considerando que há outras enzimas que podem converter em angiotensina II. Ao antagonizar o efeito, relaxam musculo liso promovendo vasodilatação, excreção de sal e água, redução da volemia e da hipertrofia celular. Efeito completo após 4 semanas, podendo adicionar um diurético se não houver controle da PA. 
	O receptor AT1 aparece mais no tecido vascular e miocárdico, cérebro, rins, zona glomerulosa adrenal. São eles que medeiam a inibição de renina por feedback negativo. 
TX: hipotensão, hiponatremia, hipercalemia, redução da função renal e gravidez. Deve iniciar a baixas doses, assim como com IECA, quando há hipovolemia (diuréticos, IC, cirrose). Rara tosse e angioedema.
Losartana – VO, altamente metabolizado (metabólito ativo – meia vida de 6-9h). Dose inicial de 50mg/dia, até 100mg/d. 
Alfa-bloqueadores (Prazosin)
	A prazosina bloqueia receptores alfa-1 nas arteríolas e vênulas. A seletividade produz menos taquicardia que os não-seletivos (fentolamina). Isso permite a noradrenalina exercer retroalimentação negativa (mediada pelos receptores alfa-2 pré sinápticos) sem oposição a liberação. Enquanto isso, a fentolamina permite que a estimulação reflexa dos neurônios simpáticos produza maior liberação do neurotransmissor nos receptores beta, aumentando a cardioaceleração. 
	Os bloqueadores alfa reduzem PA pela dilatação dos vasos de resistência e capacitância. Há retenção de sal e água quando não são administradas com diuréticos, que potencializam seu efeito, assim como beta-bloqueadores. 
	A prazosina é bem absorvida, mas há muito metabolismo no fígado. Eliminada quase inteiramente e meia vida de 3-4hs, duração do efeito maior. ICC reduz metabolismo de primeira passagem, aumentando [sérica]. Iniciado a baixas doses (1mg/3x/dia), para evitar hipotensão postural e síncope, podendo aumentar para 20-30mg/dia. Primeira dose pequena e ao deitar para evitar hipotensão, pp em depleção de sal e volume. Efeitos tóxicos infreqüentes a leves. Tonteiras, palpitações, cefaléia, fadiga. Não afetam perfil lipídico e podem até ter perfil benéfico sobre eles. 
Beta bloqueadores (Propanol)