Aula 07 - anti-arrítimicos

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ANTI-ARRÍTMICOS
	As arritmias cardíacas podem exigir tto visto que os ritmos muito rápidos, muito lentos, ou assincrônicos podem reduzir o DC. 
	O impulso elétrico que desencadeia a contração normal origina-se a intervalos regulares no nodo sinoatrial, na freqüência de 60-100bpm. Dissemina-se pelos átrios e chega no nodo atrioventricular, onde é lenta (0,15s) para que o sangue seja bombeado para os ventrículos.O impulso passa pelo sistema de his-purkinje e invade os ventrículos. A contração do músculo ventricular é sincrônica. As arritmias consistem em despolarizações cardíacas gerando anormalidades no local de origem, na freqüência ou regularidade, ou na condução. 
Atividade elétrica da membrana
O potencial transmembrana é determinado pelas [Na+, K+ e Ca++], principalmente, em ambos os lados da membrana. São hidrossolúveis e atravessam por canais iônicos quando abertos, dependendo das situações específicas de voltagem, iônicas ou metabólicas. 
No repouso não são permeáveis ao sódio, diferente do início de cada P.A, quando o cálcio penetra na célula e o potássio sai. O mecanismo mais importante é a bomba de NA+K+ATPase. O sódio está em grande concentração do lado de fora e pequena do lado de dentro, associado a um gradiente elétrico negativo interno que impulsiona o sódio a entrar quando seus canais são abertos (despolarização – fase 0). Já o potássio está em [grande] interna e [pequena] externa, mas o gradiente elétrico o força pra dentro (formando equilíbrio). 
Nas células marca-passo ocorre despolarização espontânea na diástole. 
Membrana celular ativa
	As células atriais, de Purkinje e ventriculares normais têm fase ascendente (0) do potencial de ação, dependente da corrente do sódio. A despolarização até a voltagem limiar determina a abertura das comportas de ativação dos canais. O potencial de membrana e aproxima rapidamente do equilíbrio e é seguida por fechamento das comportas e inativação do canal. Os canais de cálcio (tipo L) também agem dessa maneira, mas com transições mais lentas. As fases 1 e 2 (platô) refletem o desligamento da corrente de sódio aumento e diminuição da corrente de cálcio e corrente lenta de potássio. A fase 3 (repolarização) resulta do termino de inativação dos canais de sódio e cálcio, com aumento da permeabilidade ao potássio. 
	Os canais de sódio se fecham entre -75 e -55mV. Assim, há menos canais abertos quando um potencial de ação é evocado no repouso à -60mV do que à -80mV. Durante o platô eles estão inativados e na repolarização as comportas h são reabertas, liberando-o para nova excitação. O tempo entre a fase 0 e a 3 é o período refratário. 
	Um breve estímulo de despolarização determina abertura de muitas comportas de ativação antes que as de inativação fechem. Ao contrário, uma despolarização lenta deprime a corrente de sódio e ao chegar em -55mV anula-as, pelo fechamento de todos os canais. 
ARRITMIAS
Distúrbios na formação dos impulsos
O intervalo entre as despolarizações de um marca-passo é a soma da duração do potencial de ação e do intervalo diastólico (potencial diastólico máximo, inclinação da despolarização fase 4 e potencial limiar). A redução de um deles aumenta a frequência do MP. A descarga vagal reduz a frequência por diminuir a inclinação da fase 4, assim como os beta-bloqueadores. Já o aumento da incinação se dá por hipocalemia (equilíbrio do potássio mais facilmente deslocado), beta-adrenérgicos, estiramento das fibras, acidose, etc. As pós-despolarizações interrompem a fase 3 (precoces) ou a 4 (tardias).
Distúrbios na condução dos impulsos
Pode ocorrer por bloqueio simples (nodo AV ou de ramo) ou reentrada (impulso retorna e excita certas áreas do coração mais uma vez). No ultimo caso, a arritmia pode se manifestar por batimentos extras ou taquicardia prolongada, dependendo das vezes que repete o trajeto. Para isso, deve haver obstáculo à condução homogênea, bloqueio unidirecional (condução continua na direção oposta), tempo de condução longo o suficiente para exceder o período refratário efetivo no percurso ao redor do obstáculo. Se a velocidade for muito lenta, há bloqueio unidirecional; se for muito rápida há condução bidirecional; se o impulso for muito fraco, pode não ocorrer condução ou colidir com o regular subsequente. O prolongamento do periodo refratário reduz a probabilidade de reentrada. 
Ambos
AGENTES ANTI-ARRÍTMICOS
	Mecanismos de ação: bloqueio dos canais de sódio, bloqueio simpático autônomo, prolongamento do período refratário efetivo e bloqueio dos canais de cálcio. As drogas bloqueadoras de canais tem alta afinidade por canais ativados (fase 0) e inativados (fase 2) e baixa por canais em repouso. Assim, bloqueiam a atividade na taquicardia rápida ou quando há perda significativa do potencial de repouso = Ação dependente do uso ou do estado. Assim, as células normais perdem rapidamente a droga durante o repouso do ciclo. 
	Em casos de reentrada, as drogas reduzem ainda mais a velocidade de condução pela redução dos canais não-bloqueados disponíveis em equilíbrio (diminui as correntes excitatórias para nível abaixo do necessário), e pelo prolongamento do tempo de recuperação dos canais ainda atingindo o repouso e disponibilidade, aumentando o periodo refratário. 	
	Assim as drogas suprimem automaticidade ectópica e condução anormal, afetando em mínimo grau a atividade elétrica nas partes normalmente polarizadas (exceto quando há aumento da dose). 
	São divididos em 4 classes:
Classe I – Bloqueadores dos canais de sódio (IA, IB, IC)
IA – Quinidina, procainamida – aumentam a duração do potencial de ação
Quinidina
Efeitos Cardíacos e Extra-cardíacos: bloqueia canais de sódio ativados, deprimindo frequencia de células marca-passo, condução e excitabilidade. Recuperação mais lenta e incompleta no tecido despolarizado, aumentando PR. Prolonga QT (reduz repolarização), reduz reentrada e diminui taquicardias. É bloqueadora alfa-adrenérgica, causando vasodilatação e aumento reflexo na frequencia do nodo SA (mais em administração IV)
TX: inibe efeitos vagais no coração, podendo aumentar frequencia sinusal e condução AV. Na fibrilação ou flutter atrial pode aumentar a frequencia ventricular para 1:1. 1-5% pode ter síncope (aturdimento recorrente e episódios de desfalecimento), resultado de Torsade de pointes. Em quantidades tóxicas pode deprimir atividade elétrica em qualquer parte do coração poduzindo arritmias ou assistolias, reduzindo a contratilidade e a PA. Há efeitos GI – diarréia, náusea e vômitos, chinchonismo (cefaléia, tonteira, tinido), alem de aumentar niveis de digoxina (precipitar toxicidade)
FC: VO, rapida absorção. 80% liga-se a ptns plasmáticas, 20% excretado inalterado. Meia vida de 6hs e sua excreção aumenta com urina ácida. 0,2-0,6g de sulfato de quinidina 2-4x/dia. 
Uso: arritmias, fibrilação e flutter atriais, taquicardia ventricular
Procainamida
EC e EEC: Semelhante a quinidina, com maior eficácia no bloqueio dos canais em células despolarizadas e menos eficaz na supressão do marca-passo ectópico anormal. A ação muscarínica é menos proeminente, tendo suas ações depressoras sobre os nodos não eficazmente contrabalançadas por bloqueio vagal (como faz a quinidina). Também tem atividade bloqueadora ganglionar, que reduz RVP, causa hipotensão (pp IV). Efeitos vasculares < que quinidina, quando em [terapêuticas]. 
TX: semelhante à quinidina no coração. Efeitos muscarínicos e depressores diretos. Efeito adverso de uso prolongado é síndrome semelhante ao lupus. Pleurite, pericardite, doença pulmonar parenquimatosa, anormalidades sorológicas, náusea, diarréia, eurpção cutânea, febre, etc. 
FC: via IV, IM, VO (bem absorvida e biodisponibilidade 75%). Metabólito NAPA, quando acumulado, causa torsade de pointes. Eliminada como NAPA pelos rins. Meia vida de 3-4h, com administração frequente ou de liberação lenta. Comprometimento renal deve diminuir dose (meia vida da napa > procainamida). Dose 2-5g/dia, podendo chegar a 12mg/kg em dosede ataque (IV). 
Uso: arritmias atriais e ventriculares, evitando tto prolongado. Droga de segunda escolha (depois da lidocaína) em arritmias ventriculares pós IAM. 
Amiodarona
EC e EEC: amplo espectro de ação, bloqueador muito eficaz dos canais de sódio, mas baixa afinidade pelos canais ativados, combinando-se praticamente só com inativados. A ação é maior nos tecidos de potencial de ação longos, podendo também aumentar sua duração por bloquear canais de potássio. Alta eficácia nas taquicardias. Agente bloqueador fraco dos canais de calcio e inibidor não competitivo dos receptores beta-adrenérgicos. Inibidor da automaticidade anormal (rara torsade de pointes). Reduz frequencia sinusal, prolonga QT e QRS. Amplia periodo refratario atrial, nodo AV e ventricular. Rara indução de arritmias. Também tem efeitos antianginosos. Provoca vasodilatação periférica. 
TX: bradicardia ou bloqueio cardíaco (pré: doença sinusal ou nodo AV). Fibrose pulmonar, dose cumulativa e limita utilidade a longo prazo (>400mg/dia). Concentra-se em todos os tecidos, pp córnea (rara redução da acuidade visual), pele (fotodermatite), neurológico (parestesias, tremor, ataxia, cefaléia), disfunção tireoidea, TGI, fígado. Reduz depuração da varfarina, quinidina, procainamida, etc. Para casos graves usa a forma IV (dura dias), com raros EC das doses VO. 
FC: meia vida extremamente longa (13-103dias), com alta [cardíaca] em relação à plasmática. 15-30 para suprir reservas corporais. Doses de ataque 0,8-1,2g/dia, por 2 semanas. Toxicidade persiste pós retirada do fármaco. 
Uso: arritmias supraventriculares e ventriculares. IV para taquicardia ventricular ou fibrilação recorrente. Flebite é um dos problemas do tto IV. 
Lidocaína (IB – reduzem duração do potencial de ação)
EC: potente efeito supressor da atividade cardíaca anormal, com atuação exclusiva no canal de sódio. Bloqueia tanto os canais ativados quanto inativados, bloqueando os canais não bloqueados a cada potencial de ação. Como ela reduz o potencial de ação, a diástole pode ser prolongada, aumentando o tempo de recuperação dos canais de células normalmente polarizadas. Assim, exerce pouco efeito em no tecido normal. Entretanto, os canais inativados ficam bloqueados na diástole, suprimindo a atividade dos despolarizados, sendo úteis em arritmias por isquemia, toxicidade digitálica e ineficaz em tecidos normalmente polarizados (fibrilação e flutter atrial). 
TX: uma das menos cardiotóxicas. Pouca exacerbação de arritmias, mas em 1% causa parada do nodo SA ou agrava distúrbios de condução em IAM. Em altas doses e IC pode causar hipotensão e deprimir contratilidade miocárdica. Efeitos adversos neurológicos (parestesia, tremor, náusea, disturbios auditivos, fala arrastada, convulsões). Essa ultima responde a diazepam IV. 
FC: apenas 3% da administrada VO chega ao plasma. Deve ser por via parenteral. Meia vida de 1-2h, dose de ataque 150-200mg em 15min, seguida por infusão de manutenção. IAM precisa de maior concentração, enquanto IC e hepatopatia deve-se diminuir a dose. Doença renal não tem efeito. 
Uso: agente de escolha para a supressão de reicidivas taquicardia e fibrilação ventricular após término da arritmia por cardioversão. Reduz fibrilação ventricular pós IAM. 
Flecainida
Potente bloqueador de canais de sódio e potássio. Utilizada para coração normal ou com arritmia supraventricular. Não tem efeito muscarínico. Eficaz em contrações ventriculares prematuras, mas pode exacerbar arritmias. Bem absorvida, meia vida de 20h. Eliminação hepática e renal. 
Classe II – Simpatoplégica
Classe III – Prolongamento do potencial de ação / período refratário
Sotalol
Beta-bloqueador não seletivo que reduz repolarização e prolonga duração do potencial de ação. Eficaz tanto nas arritmias ventriculares quanto supraventriculares. Sua toxicidade envolve bloqueio beta e risco de torsade de pointes (com doses mais altas). Excretado pelos rins, exclusivamente. Cuidado na IRenal. 
Classe IV – Bloqueio dos canais de cálcio
Outros agentes
Adenosina
Nucleosídeo natural do corpo. Meia vida <10seg. Aumenta a condutância do potássio e inibição do influxo de cálcio, induzido pelo AMPc. Há acentuada hiperpolarização e supressão dos potenciais de ação cálcio-dependentes. Em dose “bolo”, inibe a condução do nodo AV e aumenta periodo refratário, com menos efeito no nodo SA. Droga de escolha para conversão imediadta da taquicardia supraventricular paroxística em ritmo sinusal. Dose de 6mg. Reduzida ação com bloqueadores dos receptores de adenosina (cafeína) e potencializadas por dipiridamol. Provoca rbor, dispnéia, ardência torácica. Curta indução do bloqueio AV, fibrilação atrial, cefaléia, hipotensão, náuseas e parestesias.