Contraceptivos: Estrogênios e Progesterona

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Contraceptivos
* Introdução: 
- Estrogênios: Desenvolvimento das mamas, distribuição da gordura corporal, fechamento das epífises dos ossos longos, contribuem para o crescimento dos pelos axilares e pubianos; Em quantidades maiores estimulam a pigmentação da pele, efeitos sobre o crescimento do músculo uterino, desenvolvimento do revestimento endometrial. A exposição continua por períodos prolongados a estrogênio leva a hiperplasia do endométrio. Os naturais são: Estradiol; Estrona e Estriol. Nas mulheres normais, a quantidade de estrogênio varia durante o ciclo menstrual, sendo baixa durante a maior parte de ciclo e alta no período pré ovulatorio.
 Os estrogênios sintéticos mostraram maior eficácia na administração VO. Alem disso, existem compostos não esteroides com atividade estrogenica, como o dienestrol. 
 Contra indicações, precauções e efeitos adversos:
Não devem ser utilizados em pacientes com neoplasias estrogênio dependentes, como carcinoma do endométrio, pacientes com carcinoma de mama (ou com alto risco de desenvolve-lo). Seu uso deve ser evitado em pacientes com sangramento genital não diagnosticado, hepatopatia ou com historia de distúrbio tromboembolico e fumantes.
- Progesterona: É sintetizada a partir do colesterol, sendo precursora de estrogênios, androgênios e esteroides cortico adrenais. É sintetizada no ovário (pelo corpo lúteo), testículos e adrenais. Durante a gravidez, a placenta tb a produz e secreta.
 Foi introduzido um novo grupo de progestinas sintéticas de 3ª geração, principalmente como componentes de anticoncepcionais orais. Esses compostos esteroides 19 nor; 13 etil, incluem o desogestrel, gestodene e norgestimato. Acredita-se q tenha menor atividade androgenica do q as mais antigas, sejam inibidoras mais eficazes das gonadotropinas .
 Parece favorecer a deposição de gordura; aumenta os níveis basais de insulina e a resposta da insulina a glicose, promovendo armazenamento de glicogênio no fígado por facilitar a ação da insulina; Parece competir com a aldosterona pelo receptor de mineralocorticoides no túbulo renal, causando redução na reabsorção de sódio, o q resulta no aumento da secreção de aldosterona pelo córtex adrenal, o q pode levar a HAS em mulheres q usam anticoncepcionais. Também exerce efeitos depressores e hipnóticos sobre o cérebro, alem de aumentar a temperatura corporal.
 São usadas para terapias de reposição hormonal, tto da dismenorreia, endometriose, distúrbios hemorrágicos qdo os estrogênios são contra indicados, contracepção.
 O acetato de medroxiprogesterona VO 2 vezes por semana ou IM a cada 1 a 2 semanas impede a menstruação, mas não interrope a maturação óssea acelerada em crianças com puberdade precoce.
 Contra indicações, precauções e efeitos adversos:
Podem aumentar a PA; as mais androgenicas podem diminuir HDL.
* Anticoncepcionais orais--- 2 tipos de preparações:
- Progestinas + Estrogênios (combinados) podem ser monofásicos (est + prog--- iguais em todos os comprimidos) ou trifasicos (doses diferentes nos comprimidos.) 
 Inibição seletiva da função hipofisaria, levando a inibição da ovulação. Há tb alteração do muco cervical, do endométrio uterino e da motilidade e secreção das trompas uterinas, o q diminui a probabilidade de concepção e implantação. 
 Ovário: Seu uso continuo inibe a função ovariana (desenvolvimento folicular é mínimo, não se observando corpos lúteos, folículos maiores, edema de estroma e outras características morfológicas de mulheres que ovulam. Geralmente os ovários encontram-se diminuídos). A maioria das pacientes volta a menstruar normalmente após a interrupção do farmaco. Poucas tornam-se amenorreicas por muito tempo após a interrupção do tratamento. Nos esfregaços vaginais, vê-se: baixo índice de maturação, devido a presença de agentes progestacionais.
 Útero: Após uso prolongado, o colo pode sofrer certo grau de hipertrofia, com formação de pólipos. O muco cervical apresenta-se semelhante ao pos ovulação: mais expesso e menos copioso. Há alterações biologicas e bioquímicas no estroma endometrial sob influencia da progestina, q tb estimula a secreção gl na fase lútea. Os agentes q contem progestinas “ 19-nor” particularmente os com menores quantidades de estrogênio, tendem a provocar maior atrofia gl e, em geral, menos sangramento.
 Mamas: Os agentes q contem estrogênio estimulam as mamas, verificando certo aumento de tamanho. A administração de estrogênios ou combinados tendem a suprimir a lactação. Qdo as doses são pq, os efeitos sobre a amamentação não são apreciáveis.
 SNC: Os estrogênios tendem a aumentar a excitabilidade do cérebro, enquanto a progesterona tende a inibi-la. Pode ser q a ação termogenica da progesterona e de algumas progestinas sintéticas ocorra no SNC. Os estrogênios estão sendo usados no tto da síndrome da TPM, depressão pos parto e depressão climateria. 
 Fç endócrina: Inibição da secreção hipofisaria de gonadotropinas; Os estrogênios alteram a estrutura e função das supra renais, aumenta a concentração plasmatica de alfa 2 globulina q se liga ao cortisol. (Concentrações podem ser mais de 2 x as de pessoas normais.) A excreção de cortisol livre esta elevada. A resposta do ACTH a metirapona é atenuada por estrogênios e anticoncepcionais orais. Aumento da atividade plasmática da renina e aumento na secreção de aldosterona, niveis plasmáticos totais de T4 são aumentados. Os estrogênios aumentam os níveis plasmáticos de SHBG e diminuem os níveis plasmáticos de androgênios livres ao aumentar sua ligação. Os estrogênios em gdes quant podem diminuir os androgênios por supressão das gonadotropinas.
 Sangue: fenômenos tromboembolicos. Não alteram uniformemente os tempos de sangramento e coagulação. As alterações observadas assemelham-se aquelas encontradas durante a gravidez. Ocorre aumento dos fatores VII, VIII, IX e X alem de diminuição da antitrombina III. Podem ser necessárias quantidades aumentadas de anticoagulantes cumarinicos para prolongar o tempo de protrombina em pacientes q usam anticoncepcionais orais. Há aumento nos níveis sericos de ferro e na capacidade total de ligação do ferro, semelhante aos pacientes com hepatite. Em mtas pacientes, verificou-se anemia por deficiência de acido fólico.
 Fígado: As haptoglobinas sericas q tb se originam no fígado estão diminuídas. Os estrogênios nas quant observadas na gravidez ou nos anticoncepcionais orais, retardam a depuração da sulfobromoftaleina e reduzem o fluxo da bile. A proporção de acido cólico nos ácidos biliares esta aumentada, enquanto a proporção de acido quenodesoxicolico esta diminuída. Essas alterações podem ser responsáveis pelo aumento da colelitiase em associação com o uso desses agentes.
 Metabolismo dos lipídeos: Os estrogênios aumentam os níveis sericos de triglicerideos, colesterol livre e esterificado, dos fosfolipideos e HDL. Em geral, há diminuição das LDL. Apesar dos efeitos serem pronunciados com doses de 100 µg de mestranol ou de etinil estradiol, a administração de doses de 50µg ou menos tem efeitos mínimos. As progestinas tendem a antagonizar esses efeitos. (principalmente os derivados da 19 nortestosterona). As preparações com peq quant de estrogênio e uma progestina podem diminuir ligeiramente os triglicerideos e as HDL.
 Metabolismo dos carboidratos: Alterações semelhantes as da gravidez. Redução na taxa de absorção de carboidratos a partir do trato gastrintestinal. A progesterona aumenta os níveis basais de insulina e os níveis de insulina elevados pela ingestão de carboidratos. As alterações na tolerância a glicose são reversíveis com a interrupção do medicamento. Pode haver redução na tolerância aos carboidratos.
 Sistema cardiovascular: Peq aumento na FC e no DC em associação com PA mais alta. È importante acompanhar a PA em todas as pacientes. Foi observado aumento de PA em algumas mulheres pos menopausicas tratadas apenas com estrogênios.
 Pele: aumento da pigmentação da pele (cloasma),mais pronunciado em pele mais escura e pela exposicao a luz ultravioleta. Algumas progestinas semelhantes a androgênios pode aumentar a produção de sebo, causando acne. Entretanto, como o androgênio ovariano é suprimido, muitas pacientes percebem uma redução na produção de sebo, acne e crescimento terminal de pelos. As preparações de anticoncepcionais orais seqüenciais, bem como os estrogênios isoladamente, quase sempre diminuem a produção de sebo.
- Progestinas isoladas continuas: Noretisterona; Levonorgestrel ou etinodiol.
 Nem sempre inibe a ovulação. Podem se usadas VO ou como implantes sob a pele. São apropriadas para pacientes nas quais a administração de estrogênio não esta indicada, como mulheres com risco cardiovascular ou eventos tromboembolicos, mulheres fumantes, > 35 anos, cardiopatia, isquemia, diabetes, amamentação. Verifica-se uma alta incidência de sangramento anormal.
 Pode-se usar a injeção de 150mg de acetato de medroxiprogesterona na forma de deposito a cada 3 meses. A ovulação é inibida durante pelo menos 14 semanas. Geralmente há perda de sangue e sangramento imprevisível. Essa preparação não é desejável p mulheres q planejam uma gravidez pouco depois da interrupção do tto, visto q a supressão da ovulação pode persistir por ate 18 meses depois da ultima injeção. Seu uso diminui a perda de sangue menstrual e esta associado a um risco diminuído de CA endometrial. A supressão da secreção endógena de estrogênio pode estar associada a uma redução reversível da densidade óssea e as alterações dos lipídeos plasmaticos esta associado a um risco aumentado de aterosclerose.
 SC--- L-norgestrel Essas cápsulas liberam um quinto a um terço de esteroides em comparação com agentes orais. São eficazes e duram 5 a 6 anos. Os baixos níveis de hormônio exercem poucos efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos e das lipoptn ou sobre a PA. As desvantagens incluem a necessidade de inserção e remoção cirúrgica das cápsulas e sangramento irregular em lugar das menstruações previsíveis. Há uma peq incidência de hipertensão intracraniana.
 Útil em pacientes com hepatopatia, HAS, psicose ou retardo mental ou tromboembolismo anterior.
 Efeitos colaterais: cefaléia, tonteira, distensão e ganho ponderal e redução reversível da tolerância a glicose.
 Inconveniente: Não é tão eficiente quanto a combinada e a dismenorreia é muito mais freqüente.
* Usos clínicos dos anticoncepcionais:
 Os contraceptivos orais tem grande eficiência. Foi constatada falha contraceptiva qdo uma ou mais doses foram omitidas, qdo estavam fazendo uso tb de fenitoina (q pode aumentar o catabolismo dos compostos), ou qdo usavam antibióticos q alteram o ciclo entero-hepático.
 As progestinas e estrogênios tb são úteis no tto da endometriose. Qdo o principal sintoma é dismenorreia grave, a supressão da ovulação com estrogênio isoladamente pode ser acompanhada de períodos sem dor, mas essa abordagem esta inadequada. A administração a longo prazo e progestinas ou combinados, impede a eliminação periódica do tecido endometrial e as vezes leva ao desenvolvimento de fibrose endometrial e impede a reativação de implantes por períodos prolongados.
 Deve-se sempre escolher o produto com as menores quant eficazes de hormônios.
 
* Mecanismos de ação:
 Inibição da ovulação (inibição dos fatores de liberação dos hormônios gonadotroficos hipofisarios); Muco cervical mais viscoso (diminui a motilidade dos SPTZ); endometrio hostil (atrofia endometrial, fase secretoria mais curta e adiantada, modificações enzimáticas celulares); Alteracoes tubárias (peristaltismo e motilidade).
* Benefícios da pílula
 Menor fluxo menstrual; menor cólica menstrual; melhora na anemia ferropriva; diminui os ciclos irregulares e o sangramento intermenstrual; menor incidência de dç benignas da mama e cistos ovarianos. 
 Redução do risco de cistos ovarianos, CA ovariano e endometrial e dç mamaria benigna. Menor incidência de gravidez ectópica. Deficiência de ferro e artrite reumatoide são menos comuns e os sintomas pré menstruais, dismenorreia, endometriose, acne e hirsutismo podem melhorar c o uso desses agentes
* Efeitos adversos:
- Leves
 Náusea, mastalgia, sangramento inesperado e edema relacionados a quant de estrogênio. Pode melhorar com menores quant de estrog ou com progestinas com mais efeitos androgenicos; Alterações nas ptn sericas, alterações na fç tireoidiana, supra renal ou hipofisaria. Aumento na velocidade de hemosedimentação q podem ser devidos a níveis elevados de fibrinogênio; Cefaléia discreta. Enxaqueca agrava-se sendo associada a uma maior freqüência de AVC; Algumas vezes não ocorre sangramento por suspensão. 
- Médios
 No uso dos agentes progestacionais isolados pode haver sangramento inesperado. É mais observado em quem usa preparações em baixas doses do q naquelas q usam combinados com níveis maiores de progestina e estrogênio. Os bifásicos e trifásicos diminuem o sangramento inesperado sem sumentar o conteúdo hormonal total.
 Ganho ponderal, mais observado com combinados com progestinas semelhantes a androgênios. Pode ser controlado mudando-se para preparações com menos efeito progestinico ou com dieta.
 Aumento da pigmentação cutânea, mais em mulheres de pele escura, com a incidência aumentando com o passar do tempo de uso. Pode ser exacerbado com a deficiência de vit B. é reversível, mas pode demorar.
 Acne pode ser exacerbada com preparações q tenham progestinas semelhantes a androgênios, enquanto os agentes q possuem estrogênios em gdes quant, podem melhorar a acne.
 Hirsutismo elevado com derivados da 19 nortestosterona. Nessas pacientes, prefere-se o uso de progestinas não androgenicas.
 Dilatação ureteral semelhante a da gravidez. Bacteriuria freqüente.
 Infecções vaginais mais comuns e de tratamento mais difícil
 Amenorréia qdo da suspensão do fármaco pode acontecer, principalmente naquelas mulheres q tinham ciclos irregulares. Muitas apresentam prolactinomas.
- Graves
 Tromboembolismo: Dç tromboembolica venosa (o risco volta ao normal um mês depois da suspensão do fármaco. Relacionada ao conteúdo de estrogênio); Infarto do miocárdio (risco ligeiramente maior de IM em mulheres obesas, com historia de pré eclampsia ou hipertensão, q apresentam hiperproteinemia ou DM, e um risco muito maior naquelas q fumam. Acredita-se q a associação com o IM envolva uma aceleração da aterogenese, devido a menor tolerância a glicose, níveis diminuídos de HDL- pelo componenente progestacional-, aumento dos níveis de LDL e aumento da agregação plaquetaria. Há tb facilitação do espasmo arterial coronário); Dç vascular cerebral (em mulheres com mais de 35 anos. As elevações de PA tb podem aumentar o risco)
 Distúrbios gastrintestinais--- icterícia colestatica nas com uso de fármacos q contem progestinas, fatores genéticos relacionados. É mais observada nos 3 primeiros ciclos, principalmente em mulheres de historia de icterícia colestatica durante a gravidez. A icterícia e o prurido desaparecem 1 a 8 semanas após a interrupção. Aumento da incidência da dç da vesícula biliar sintomática, incluindo colecistite e colangite. Aumento da incidência de adenomas hepáticos; Dç intestinal isquêmica secundaria a trombose das artérias e veias celíacas e mesentericas sup e inf. 
 Depressão
 Câncer: Redução do risco de CA endometrial e ovariano.
* Contra indicações e precauções
 Tromboflebite; fenômenos tromboembolicos; distúrbios vasculares cerebrais ou com historia pregressa desses distúrbios.
 Não devem ser utilizados no tto de sangramento vaginal de causa desconhecida
 Deve ser evitado em pacientes com tumor de mama suspeito ou reconhecido, ou com tumor estrogênio dependente. Devem ser usadas com cautela em pacientes com hepatopatia, asma, eczema, enxaqueca, DM, hipertensão, neurite óptica, neurite retrobulbar ou distúrbios convulsivos., pois pode agravar esses distúrbios pré existentes.
 Podemprovocar edema, logo cuidado c pacientes c ICC 
 Os estrogênios podem aumentar q velocidade de crescimento dos fibróides. Logo, em mulheres portadoras desses tumores, deve-se escolher preparações com menores quantidades de estrogênio e progestinas mais androgenicas. O uso de agentes progestacionais isolados pode ser útil p esses mulheres como anticoncepcional.
 Contra indicados para adolescentes q ainda não tem as epífises fechadas.
 A co-administracao com potentes indutores das enzimas do metabolismo microssomal hepático, como a rifampicina, pode aumentar o catabolismo dos estrogênios ou das progestinas, diminuindo a eficácia dos anticoncepcionais orais. 
 A flora gastrintestinal normal aumenta o ciclo entero hepático e a biodisponibilidade dos estrogênios. Logo, os agentes antimicrobianos q interferem nesses microorganismos podem reduzir a eficácia dos anticoncepcionais orais. 
 Gestação
* Interações medicamentosas:
 Rifampicina, anticonvulsivantes, tetraciclina
* Anticoncepcionais implantados:
- Norgestrel, tb utilizado como componente progestinico de Anticoncepcionais orais, suprime a ovulação qdo liberado de implantes subcutaneos. 
* A injeção IM de hidroxiprogesterona tb exerce ação contraceptiva de longa duração. 
* Contraceptivos pos coito
 Impede a ovulação. Intensa atividade proliferativa do endometrio
 Estrogênios isoladamente ou em associação com progestinas ( anticoncepcional da manha seguinte) Ate 72 h. Os hormônios são quase sempre administrados com antiemeticos. Outros efeitos adversos incluem cefaléia, tonteira, hipersensibilidade das mamas, cólicas abdominais e câimbras nas pernas.
 A mifepristona (RU 486) um antagonista dos receptores de progesterona e de glicocorticoides, exerce efeito luteolitico, sendo eficaz pos coito qdo combinada a uma prostaglandina.
OBS:
 Motivos de aumento dos eventos tromboembolicos em mulheres que usam Anticoncepicionais orais: Aumento na produção de angiotensinogenio, aumento da aldosterona, maior retenção de sal e água.
 Na verdade, o estrogênio aumenta o tromboembolismo venoso e protege a parte vascular.