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Diuréticos (pronto)

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 Diuréticos
	(5 grupos de fármacos diuréticos:) são drogas que a princípio tem a proposta de aumentar o volume (débito) urinário!
 1º) –Diuréticos Inibidores da Anidrase Carbônica: 
	
	Ex: Acetazolamida (Diamox®) uso oral (“pode” ser usado como diurético)
	 Dorzolamida (colírio)
	 Brinzolamida (colírio)
	A anidrase carbônica (enzima) é encontrada em muitos locais do néfron, mas as células do túbulo proximal são especialmente ricas dessa enzima em sua membrana luminal (ou seja, as células do túbulo proximal são ricas em anidrase carbônica). A enzima catalisa a desidratação do H2CO3, uma etapa fundamental para a reabsorção de bicarbonato (HCO3-). Esses diuréticos, ao inibirem a anidrase carbônica, acabam bloqueando a reabsorção de bicarbonato de sódio e causam diurese (afinal, o sódio é osmoticamente ativo).
	Com o desenvolvimento de diuréticos mais modernos, os “diuréticos inibidores da anidrase carbônica” são pouco usados hoje em dia como diuréticos, mas vão ter outras aplicações importantes. 
	O principal exemplo dos inibidores da Anidrase Carbônica é a Acetazolamida.
	
Farmacocinética: 
			 São bem absorvidos após administração Oral
			 Verifica-se um aumento do pH urinário (devido à diurese de bicarbonato) dentro de 30 min, torna-se máximo em 2 horas e persiste o efeito por aproximadamente 12 horas. 
			 A excreção da droga ocorre por secreção no próprio túbulo proximal, por isso é necessário reduzir a dose na presença de insuficiência renal.
Mecanismo de ação: 
	
	Esses diuréticos vão inibir a enzima anidrase carbônica (principalmente no túbulo proximal, onde essa enzima é mais rica), com isso teremos uma menor reabsorção de bicarbonato no túbulo o que também leva a uma menor reabsorção de sódio no túbulo. O resultado é uma maior eliminação de bicarbonato, sódio e água na urina. Também se observa maior eliminação de potássio na urina (resumindo: o diurético atua inibindo a enzima anidrase carbônica, principalmente nas células do túbulo proximal e as conseqüências dessa inibição serão menor reabsorção de bicarbonato e sódio no túbulo, resultando em maior eliminação de sódio, bicarbonato e água na urina. Também se observa maior excreção de potássio na urina).
Indicações terapêuticas: 
	
		(como já disse, existem diuréticos mais potentes e com menos efeitos adversos que os inibidores da anidrase carbônica, por isso a acetazolamida é pouco usada como diurético hoje em dia, mas terá outras aplicações importantes)
		-Alcalinizar a Urina: (é uma das principais aplicações desses diuréticos, útil para alcalose metabólica e intoxicação por drogas ácidas)
		-Corrigir alcalose metabólica (ex: corrigir alcalose metabólica que pode surgir no contexto da acidose respiratória. O diurético determina maior perda de bicarbonato o que conduz a diminuição do pH do sangue)
		- Tratamento do Glaucoma: (não é a primeira droga de escolha para tratamento do glaucoma)
Reações adversas: 
	- Pode provocar Acidose Metabólica (o organismo perdeu muito de seu bicarbonato devido a excreção aumentada na urina)
	- A urina mais alcalina predispõe mais a formação de cálculos e infecções urinárias (no pH alcalino da urina os sais de cálcio se tornam mais insolúveis; a urina, normalmente ácida, constitui um fator de proteção).
	- Hipocalemia (esses diuréticos levam a maior espoliação de potássio, esse efeito pode ser controlado com administração simultânea de KCL) 
Contra indicações: Em pacientes com cirrose hepática, pois o fármaco diminui a excreção urinária de NH4+ e pode contribuir para o desenvolvimento de hiperamonemia e encefalopatia hepática em pacientes com cirrose
 
			 2º) –Diuréticos Tiazídicos:
	 Ex: - Hidroclorotiazida (clorana®)
	 - Clortalidona (Higroton®)
		 - Indapamida
		 - Clopamida
	Esses diuréticos inibem o transporte de NaCl predominantemente no túbulo contorcido distal, mas alguns membros desse grupo ainda tem propriedade de inibição fraca da anidrase carbônica.
Farmacocinética: 
	
	Administrados por via oral;
	São excretados por filtração e secreção tubular;
	Pode elevar os níveis séricos de ácido úrico;
	A ação dos tiazídicos depende em parte da produção renal de prostaglandinas, assim os AINE podem comprometer a ação dos tiazídicos em certas situações.
Mecanismo de Ação: 
	
	Os tiazídicos atuam na porção inicial do túbulo contorcido distal e bloqueiam o co-transporte de Na+/Cl-, logo menos Na+ e Cl- é reabsorvido a partir da luz tubular. O resultado é que mais Na+ e Cl- permanecem na luz tubular; assim mais Na+, CL-, K+, e H2O serão eliminados na urina {é observado que há uma espoliação de potássio}, aumenta o volume urinário
	Por outro lado os tiazídicos acabam aumentando a reabsorção de Ca²+, mas não chega a provocar hipercalcemia perigosa ao organismo. Isso ate pode ser aplicado no tratamento da osteoporose e no tratamento de cálculos renais devido à hipercalciúria. 
Indicações terapêuticas: 
	
	- Edemas discretos a moderados; 
	- Hipertensão leve a moderada;
	- Diabetes insípido (nos indivíduos com diabetes insípido os tiazídicos REDUZEM a poliúria);
	- Osteoporose (tiazídicos promovem maior reabsorção de Ca²+ no rim);
	- litíase renal (maior reabsorção de Ca²+ no rim e isso pode ser usado no tratamento de litíase renal por hipercalciúria idiopática);
Efeitos Adversos: 
	- Hipocalemia: é um diurético que espolia potássio (K+), portanto pode induzir a uma 				hipocalemia. A associação com IECA pode reduzir/evitar essa 					hipocalemia, pois os IECA retem K+
	-Hipercalcemia: os tiazídicos aumentam a reabsorção tubular de Ca²+
			 (pode ser empregado para tratar osteoporose e litíase renal)
	-Hiperuricemia: uso crônico pode levar a aumento dos níveis séricos de acido úrico 				(evitar usar em pacientes com gota)
	-Hiperglicemia: pode levar a redução da secreção de insulina
	-Alterações lipídicas: Aumenta TG, colesterol, LDL
	-Hipotensão: pode gerar tonteiras e vertigens (aumenta a diurese, diminuindo a volemia, e causa vasodilatação arteriolar, diminuindo a RVP)
	-Disfunção renal e hepática (raro)
	-Disfunção erétil 
		
		 3º) Diuréticos de Alça 
	Constituem os mais importantes agentes diuréticos disponíveis, vão atuar na porção ascendente espessa da Alça de Henle. 
	 
	 Ex: - Furosemida (Lasix®) (pode ser oral ou injetável, é o diurético de alça mais utilizado)
	 - Bumetanida (Burinax®)
	 - Piretanida (Arelix®)
(ainda existe o ácido etacrínico, mas não é mais empregado.) 
	
Farmacocinética:
	
	São absorvidos rapidamente; a absorção oral da furosemida leva 2-3 horas e é quase tão completa quanto a administração intravenosa; A resposta diurética é extremamente rápida após administração intravenosa.
	São eliminados por filtração glomerular e secreção tubular; 
	A duração do efeito da furosemida é aproximadamente 2-3 horas e a meia vida depende da função renal.
Mecanismo de ação: 
	
	Os diuréticos de alça, atuando na porção ascendente espessa da Alça de Henle, vão bloquear o co-transporte de Na+/K+/2Cl- da luz tubular para a célula tubular, com isso haverá uma maior retenção de sódio, cloreto, potássio e água na luz do túbulo, e esses elementos serão mais excretados na urina (logicamente aumentando bastante o volume urinário, e também ocorre espoliação de potássio).
	Os diuréticos de alça também causam um aumento da excreção urinária de Mg²+ e Ca²+, podendo em alguns casos provocar hipomagnesemia significativa! Como o Ca²+ sofre reabsorção ativa no túbulo distal, os diuréticos de alça geralmente não produzem hipocalcemia significativa.
	[os diuréticos de alça induzem a produção de prostaglandinas e estas vão participar da ação da droga, sendo assim os AINE podem interferir na ação dosdiuréticos de alça por reduzir a síntese de prostaglandinas].
	Alem de sua atividade diurética, os diuréticos de alça parecem exercer algum efeito direto sobre o fluxo sanguíneo renal. A furosemida de fato aumenta o fluxo sanguíneo renal!
Indicações Terapêuticas: 
	
	- Edemas de Grande intensidade: como o Edema Agudo de Pulmão (EAP), Edema gerado pela ICC, pela cirrose hepática (edemas e ascite), etc.
	- Hipertensão moderada a severa; 
	- Tratar hipercalcemia aguda (diurético de alça associado com infusão de solução salina, pode levar a uma redução da hipercalcemia aguda)
	- Tratar hipercalemia (nas hipercalemias leves ou na recuperação de uma hipercalemia grave já inicialmente tratada, pode-se usar diuréticos de alça para aumentar a excreção urinária de potássio. O efeito é aumentado se administrarmos juntos soro fisiológico)
 - Tratamento da insuficiência renal aguda: podem aumentar a taxa de fluxo urinário e a excreção de potássio, mas não parecem reduzir a duração da IRA. Podem ser úteis em desobstruir os túbulos e eliminar os cilindros intratubulares. (mas podem agravar a formação de cilindros no mieloma e na nefropatia por cadeias leves) 
[mas o uso de diuréticos em geral pode ser perigoso para pacientes com insuficiência renal limítrofe, cirrose hepática e ICC.]
	- Superdosagem de ânions: úteis no tratamento da ingestão tóxica de brometo, iodeto e fluoreto. Deve-se repor com soro fisiológico para evitar redução de volume extracelular. 
Efeitos adversos: 
	
	- Hipocalemia (devido a espoliação de potássio);
	- Hipomagnesemia (o uso crônico desses diuréticos pode conduzir a hipomagnesemia, mas geralmente pode ser controlado com reposição oral de magnésio).
	- Hiperuricemia (o uso crônico pode causar hiperuricemia e facilitar ataques de gota; isso acontece por um aumento da reabsorção de acido úrico no túbulo proximal. Deve-se diminuir a dose nesses casos) 
	- Excesso de perda de volume (hipovolemia excessiva, azotemia pré-renal);
	- Alterações lipídicas: elevação de colesterol, triglicerídeos e LDL
	- Disfunção hepática e renal (raro)
	- Hipotensão arterial e ortostática (tonteiras, vertigens, choque)
	- Ototoxicidade (vertigem, zumbido, surdez. É relacionado à dose e geralmente é reversível, é comum em pacientes que também estão fazendo uso de outras drogas ototóxicas como aminoglicosídeos) 
	- Reações de hipersensibilidade: erupção cutânea, redução do número de elementos figurados no sangue
			4º) diuréticos Poupadores de Potássio 
Ex: - Espironolactona (Aldactone®) (pode ser usado separadamente no tratamento do 						 hiperaldosteronismo) (é o que tem mais efeito adverso 					 mas é bastante usado)
			 (Aldazida®+Tiazida)
	 - Amilorida (Moduretic® +tiazida)
		 (Diurisa® + Furosemida)
	 - Triantereno (Iguassina® + Tiazida) 
	São diuréticos de baixa potência se comparados aos outros, por isso não são a primeira escolha como diuréticos. “Podem até ser usados separadamente em uma hipertensão leve ou edemas discretos”. Mas uma das principais vantagens dos Diuréticos Poupadores de Potássio é que podem ser usados em associação com diuréticos de alça (ex: furosemida) e tiazídicos (hidroclorotiazida). Essa associação tem 2 vantagens principais: 1- Um aumento da atividade diurética (sinergismo medicamentoso), 2- Os tiazídicos e os de alça são diuréticos que espoliam muito potássio, podendo ter como efeito adverso a hipocalemia, mas quando esses diuréticos são usados em associação com os diuréticos poupadores de potássio a espoliação de potássio se torna muito reduzida, diminuindo as chances de uma hipocalemia como efeito adverso.
Farmacocinética: 
	
	A Espironolactona apresenta início de ação bastante lento, exigindo vários dias para a obtenção do efeito terapêutico integral. Ocorre inativação considerável da Espironolactona no fígado.
	A Amilorida é excretada de modo inalterado na urina. O Triantereno é metabolizado no fígado, mas a excreção renal vai constituir uma importante via de eliminação da forma ativa e dos metabólitos.
Mecanismo de Ação: 
	
	Os diuréticos poupadores de potássio atuam na parte distal do néfron (túbulo distal e ducto coletor), eles atuam bloqueando a reabsorção de sódio da luz tubular para o interior da célula, conservando mais sódio na luz tubular e diminuindo a secreção de potássio para a luz tubular eficazmente (menos potássio é secretado e assim mais potássio é “poupado” para o organismo). [Esse efeito de conservar potássio é perigoso, pois pode causar hipercalemia, porem esses diuréticos quase sempre são usados associados a diuréticos de alça ou tiazídicos, que por sua vez espoliam potássio, “um compensa o outro”]. 
	A Espironolactona é um inibidor competitivo da aldosterona, ou seja, exerce sua ação competindo com a aldosterona pelo receptor. (Por isso a Espironolactona pode ser usada isoladamente no tratamento de hiperaldosteronismo primário ou secundário- Ex: ICC em que há uma ativação exagerada do sistema renina-angiotensina-aldosterona.)
	A Amilorida e o Triantereno bloqueiam fisicamente os canais de sódio, impedindo a passagem de sódio (e comprometendo a secreção de potássio), ou seja, são drogas que não competem com a aldosterona. 
	(?) Obs.: essas drogas podem influenciar no pH urinário e plasmático, pois permitem alguma espoliação de HCO3-, podendo levar a uma acidose metabólica e alcalinização da urina. 
Indicações Terapêuticas: 
	
	- Edemas discretos;
	- Hipertensão (leve);
	- Hiperaldosteronismo (espironolactona) (seja primário- excesso de ACTH, tumores- ou secundário- em decorrência da insuficiência cardíaca, cirrose hepática, síndrome nefrótica, etc; ou seja, é uma droga que pode ser usada na ICC.)
Combinados aos tiazídicos ou diuréticos de alça para diminuírem a excreção renal de potássio e favorecer o efeito sinérgico.
Efeitos Adversos:
	- Comuns: Hipercalemia (principalmente se usar Espironolactona sozinha, mas é 					 preciso lembrar que ela é usada no hiperaldosteronismo, que 					 por sua vez determina perda excessiva de potássio, assim a 					 ação da droga é compensada)
		 Retenção de radicais ácidos (podendo conduzir a acidose)
		 Manifestações digestórias (náuseas, vômitos)
	- Espironolactona: Pode estar associada à gastrite e úlcera péptica (por isso evitar),
			 Alterações hormonais (devido à estrutura parecida com hormônios), 				 podendo provocar ginecomastia, distúrbios menstruais e impotência.
			 Aumento da excreção urinária de cálcio (esse efeito da Espironolactona 			 pode ser explorado para tratar hipercalcemia, chega a ser melhor que a 			 furosemida)
	- Amilorida: Redução da excreção urinária de Ca²+ e Mg²+ (podendo ser empregado no	 		 tratamento litíase renal por hipercalciúria e osteoporose, mas os tiazídicos 			 são melhores para isso),
		 Cefaléia;
	-Triantereno: Redução da tolerância à glicose (Evitar usar em pacientes com DM),
		 Pode causar fotossensibilidade;
		 Redução da excreção urinária de Ca²+ e Mg²+...
 
				5º) Diuréticos Osmóticos
Ex: -Manitol 20% (IV) (200mg/ml) (se for administrado por via oral pode causar diarréia 						 osmótica, para o manitol ter propriedades diuréticas tem 					 que ser I.V.)
	- Isosorbida e glicerina (via oral)
Propriedades ideais: um bom diurético osmótico deve ter as seguintes propriedades: ser inerte, filtrado nos glomérulos e não ser reabsorvido nos túbulos.
Mecanismo de ação:
	
	Ainda no plasma, os diuréticos osmóticos vão aumentar a osmolaridade do plasma, causando uma hemodiluição. Vão provocar aumento da secreção de aldosterona (contribuindo para espoliação de potássio e hipocalemia) e diminuição da secreção de ADH, (o que contribui para aumentar ainda mais o volume urinário.)
	 Esses diuréticos tem um efeito de aumentar o fluxosanguíneo renal, (prostaglandinas estão envolvidas nesse mecanismo) 
	Esses diuréticos osmóticos vão atuar principalmente no túbulo proximal e porção descendente da Alça de Henle (locais que são livremente permeáveis a água). Depois de filtrados, os diuréticos osmóticos NÃO serão reabsorvidos no túbulo e vão aumentar a osmolaridade do líquido tubular, com isso há menor reabsorção de água nos túbulos (mais água será eliminada na urina). Mais água fica retida no interior dos túbulos e provoca diluição dos solutos, devido a isso haverá menor reabsorção dos solutos e maior excreção renal deles. 
	(ou seja, essas drogas provocam uma diurese muito potente e espoliam muito Na+, K+, Cl-, HCO3-, “espoliam muito soluto”)
Indicações terapêuticas: 
	(?)- Prevenção da IRA (preste atenção! é na PREVENÇÃO da IRA e não no tratamento 					 de IRA já instalada.) 
		O paciente tá com anúria ou oligúria?? 
		O objetivo de usar um diurético osmótico na prevenção da IRA é que ele vai causar aumento do fluxo sanguíneo renal e manter/aumentar o volume urinário, evitando que a urina fique muito concentrada e os túbulos renais sofram agressão de substâncias tóxicas depuradas pelos rins.
		Dose teste: avaliação da oligúria: 200mg/kg em 2-3horas; se a diurese estiver em pelo menos 30ml/h é uma boa resposta e pode-se partir para doses terapêuticas (mas se manter oligúria não administrar mais) 
		Dose terapêutica: 20-100g IV (1 a 5 ampolas)
	
	- Condições clínicas (restritas) associadas a um aumento localizado de pressão:
		*Aumento da pressão intracraniana (edema cerebral- manitol IV)
		*Aumento da pressão intra-ocular (em glaucoma agudo! Só em emergências)
	(Ao aumentar a osmolaridade do plasma, é facilitada a reabsorção de líquido do compartimento onde está ocorrendo aumento de pressão! Ou seja, a droga exerceu um efeito desidratante no compartimento com aumento de pressão)
Efeitos adversos: 
	- expansão exagerada do volume extracelular (o manitol retira água das células e expande o volume de líquido extracelular e o desenvolvimento de hiponatremia. Isso Pode complicar a ICC e produzir Edema Agudo de Pulmão franco!)
	- são comuns queixas como cefaléia, náuseas e vômitos
	- o uso excessivo de manitol pode produzir desidratação grave!

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