Farmacologia do sanguue (terminado)

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[Farmaco II, resumo 1] 
 
  Farmacologia do Sangue
Anticoagulantes Injetáveis:
		 (nesse grupo teremos as heparinas e o Fondaparinux)
		
I.a) Heparinas (de alto peso molecular e de baixo peso molecular)
		
I.a.1) Heparina de Alto Peso Molecular (é o Liquemine®) 
	Também chamada não-fracionada ou convencional. 
I.a.2) Heparina de baixo peso molecular (HBPM)
 Enoxaparina [clexane®] (é o mais popular)
 Dalteparina [Fragmin®]
 - É um tipo de mucopolissacarídeo geralmente obtido do boi ou do porco, é uma substância fortemente polar, e devido às suas propriedades, não pode ser administrada pela via oral (Não pode via oral). 
 - É uma substância que não atravessa a barreira placentária, por isso pode ser usada na gravidez.
Mecanismo de Ação das heparinas: 
A Antitrombina III é uma substância natural do organismo, produzida pelo fígado e faz parte do sistema de anti-coagulação. A antitrombina III naturalmente se liga e inativa os fatores de coagulação IIa e Xa. Quando a heparina é administrada esse processo de inativação dos fatores de coagulação é potencializado em ate 1000 vezes!! Ou seja, a heparina se liga e potencializa a antitrombina III, potencializando o sistema de anticoagulação em ate 1000 vezes! 
Obs.: As heparinas de alto peso molecular, interagindo com a antitrombina III, potencializam bem a inativação de Xa e IIa, porem as HBPM tem melhor ação apenas sobre Xa e são pouco eficazes em potencializar a inativação de IIa. (mas mesmo assim a HBPM se mostra bastante eficaz em sua participação anticoagulante) 
(A heparina de alto peso molecular é muito eficiente em potencializar a inativação de IIa e Xa pela antitrombina III; já as HBPM se mostram muito eficientes em potencializar a inativação de Xa, mas são pouco eficientes em potencializar a inativação de IIa)	
Reversão da ação da heparina: 
	As heparinas podem provocar efeitos adversos como sangramento, reações de hipersensibilidade, etc. No caso de reações adversas aparecerem, esta indicada à administração de um antagonista específico, o Sulfato de Protamina. (Na dose de 1mg para cada 100UI de heparina EV); a administração é intravenosa e não deve exceder 50mg num período de 10 min. (1mg de protamina neutraliza 1mg de enoxaparina)
Administração:
	-Em geral a heparina de alto peso molecular é utilizada por via Intravenosa (IV) e o efeito inicia imediatamente (pode ser administrada inicialmente em bolo –“uma grande dose de uma vez” e depois continuar o tratamento com infusão contínua usando uma bomba de infusão), quando feita pela via subcutânea (SC) o efeito leva 20-60 minutos para começar. 
	-As HBPM em geral são administradas por via subcutânea (SC) 
Características/ Indicações terapêuticas 
	
	 Heparina de alto peso molecular: 
	- Estimula a liberação de lipase lipoprotéica, o que aumenta a depuração de triglicerídeos do plasma.	 
	- Aplicação IV (mais comum) ou SC. (NUNCA intramuscular)
	- Ao usar heparina de alto peso molecular é essencial monitorizar parâmetros de coagulação, como o TTPa (tempo de tromboplastina parcial ativada) que deve ser mantido em um valor 2 a 2,5 vezes o valor de controle, (durante todo o tratamento com heparina) 
	- Pode ser usado para profilaxia e tratamento: ex: 
	profilaxia no cateterismo cardíaco, profilaxia, em baixas doses, durante cirurgias 	com risco de trombose, profilaxia da TVP. 
	No tratamento de IAM, TVP e TEP 
	
	 Heparina de Baixo Peso Molecular: 
	- usada para profilaxia ou tratamento em situações como TVP, TEP, IAM, angina instável, cirurgias com risco de trombose. (HBPM é bastante usada para fins profiláticos)
	 - é mais caro;
	 - tem pouca eficácia na inativação de IIa.
	 - Oferece menor risco de hemorragias se comparado à de alto peso,
	 Tem uma absorção mais uniforme, com isso requer menor monitorização de 	 	 parâmetros de coagulação. 
	 Depura mais lentamente, o que aumenta o tempo de meia vida, assim são 	 	 necessárias poucas aplicações por dia (1 ou 2 x dia)
	 Menores as chances de fazer trombocitopenia. 
Reações adversas:
	- Sangramento: é o principal efeito adverso. Por isso é importante observar se a heparina é contra-indicada para o paciente, e monitorizar o TTPa do paciente rigorosamente. Caso ocorra o sangramento, usar o sulfato de protamina como antagonista (a HBPM oferece menor risco de sangramentos, por isso é menos monitorizada, exceto em casos como insuficiência renal, obesidade e gravidez)
	- Trombocitopenia: (de transitória leve ate trombocitopenia grave) é importante fazer a contagem de plaquetas freqüentemente e interromper a heparina nos casos graves
	- Reações de hipersensibilidade: (prurido, febre, urticárias, calafrios)
	- Outros: Disfunção hepática, hiperpotassemia, osteoporose, alopecia, priapismo. 
			- Na HBPM administrada SC existe possibilidade de reação local com dor, irritação, 			 eritema, equimose e ate necrose tecidual 
Contra-indicações: 
	Não usar em: pacientes hipersensíveis a droga, com sangramento ativo ou que tenham hemofilia, trombocitopenia significativa, hipertensão grave, hemorragia intracraniana, endocardite infecciosa, ulceras no TGI, ameaça de aborto, doenças hepática ou renal avançada, pacientes recentemente submetidos a cirurgia cerebral, da medula ou do olho.pacientes submetidos a punção lombar ou bloqueio anestésico regional. 
	I.b) Fondaparinux (anticoagulante pouco usado)
Obs.: a protamina não reverte a ação do Fondaparinux
 
Anticoagulantes ORAIS 
		(nesse grupo teremos principalmente a Warfarin (ou Varfarin) e o Femprocupon, que são anticoagulantes cumarínicos)
		
		II.a) Varfarin [Marevan®]
		
		II.b) Femprocupon [Marcoumar®] pouco usado 
		O anticoagulante oral de escolha é principalmente o Varfarin (Marevan®)
Mecanismo de Ação: 
	Os fatores de coagulação II, VII, IX, e X são obtidos dos precursores a partir de uma reação de carboxilação. Sendo que essa reação de carboxilação está acoplada à reação de vitamina K oxidada transformando-se em Vitamina K reduzida (ou seja, essas duas reações estão acopladas). Quem realiza a reação da vitamina K é uma enzima chamada Vitamina K redutase. O Anticoagulante oral, nesse caso o Varfarin, vai atuar exatamente sobre a vitamina k redutase e impedir a transformação de Vitamina k oxidada em Vitamina K reduzida e conseqüentemente a produção dos fatores II, VII, IX e X é interrompida! Ou seja, a conseqüência final do Varfarin é impedir o corpo (fígado) de produzir os fatores de coagulação acima citados! 
	O Varfarin impede a produção de novos fatores, mas não interfere com os fatores já produzidos e circulantes. Essa é a limitação do medicamento. Para que o efeito anticoagulante de fato aconteça, é necessário esperar que os fatores já existentes desapareçam (degradação na circulação). O fator que leva mais tempo para desaparecer é o II, que tem meia vida de 60 horas. Sendo assim, nos primeiros dias de tratamento, geralmente o Varfarin é associado à heparina, e só após alguns dias (geralmente 5 dias), a heparina é retirada, permanecendo só o Varfarin já com seu efeito anticoagulante funcionando. (só depois de alguns dias é conseguido o efeito terapêutico esperado)
	Durante o tratamento com Varfarin é necessário acompanhar periodicamente o INR, que deve estar entre 2 e 3. 
 (Resumindo: o ACO (Varfarin), por não interferir nos fatores de coagulação já produzidos, vai levar alguns dias para estabelecer um efeito anticoagulante, por isso o Varfarin é empregado rotineiramente na manutenção do tratamento anticoagulante)
Reversão da Ação do Varfarin:
	Sangramentos excessivos e outros efeitos indesejados podem tornar necessário interromper o tratamento com Varfarin. Se o sangramento estiver muito grave, alem de suspender o Varfarin, é necessário administrar Vitamina K por via intravenosa(efeito a longo prazo), e para um efeito imediato deve-se administrar plasma concentrado de fatores de coagulação (resumindo: suspende o Varfarin, dar vitamina K (IV - efeito a longo prazo) e dar plasma concentrado em fatores de coagulação – efeito imediato) outra opção é dar um medicamento chamado Protromplex® que é um concentrado dos 4 fatores de coagulação!!
Características: 
	- o medicamento, obviamente, é administrado pela via ORAL;
	- Tem biodisponibilidade alta, sendo muito bem absorvido pela via oral (presença de alimento retarda a absorção).
	- Se liga principalmente a Albumina plasmática, o que contribui para aumentar sua meia vida no plasma e praticamente a não excreção na urina.
	- A Varfarina pode atravessar a placenta e causar má formação fetal, por isso o Marevan NÃO deve ser utilizado durante a gravidez 
	
Reações adversas: 
	- Sangramentos: (a maioria é leve – mucosa intestinal, uterino, gengival, mas pode 			 ocorrer sangramentos graves, nesse caso seguir o que foi citado 			 anteriormente)
	- Necrose cutânea mais comum em mulheres (lesões necróticas de pele e 				 subcutâneo)
	- Reação de hipersensibilidade;
	- manifestações digestivas (diarréia náusea, vômito)
	- má formação fetal (Não usar durante a gravidez)
Interações farmacológicas: 
	
	-Sinergismo: Aumenta o tempo de Protrombina (esses fatores que fazem sinergismo aumentam o efeito anticoagulante, síntese mais diminuída de fatores, por isso o tempo de protrombina sobe, aumenta IRN- o INR é como se fosse o tempo de protrombina padronizado internacionalmente) e o risco de hemorragias
	* Deficiência de vitamina K
	* Estados hipermetabólicos
	* Doenças hepáticas (já compromete a produção de fatores)
	* AAS (aumenta tendência de hemorragias)
	* Fenilbutazona : Aumenta a fração livre do Varfarin
	Cimetidina, amiodarona, cloranfenicol (inibem o varfarin de ser metabolizado e assim aumenta seu tempo de ação, aumenta ½ vida do Varfarin)
	-Antagonismo: reduz o tempo de protrombina (pois retira a eficácia do varfarin, assim o efeito anticoagulante esperado do varfarin é comprometido), reduz eficácia do varfarin
	* Alimentação muito rica em vitamina K
	* Indutores metabólicos (aceleram o metabolismo do varfarin e diminuem seu tempo de meia vida) ex: fenitoina, barbitúricos e rifampicina. 
Administração: 
	Administração oral do medicamento! Geralmente a dose se inicia com 5-15mg, e com os ajustes da droga para se adequar ao INR, a dose final tende a ficar entre 2-10mg 
Drogas Anti-Trombóticas (Previnem ou diminuem a formação de trombos)
		(os fármacos que vou citar a seguir são antiplaquetários, comprometem de alguma maneira a agregação plaquetária). 
	
		1º) Acido Acetilsalicílico (Aspirina®/ AAS®) (320 mg/dia): é um potente antiplaquetário, bastante usado na profilaxia do infarto e tromboses. Essa droga inibe a enzima Cicloxigenase (COX) e assim impede a formação de Tromboxano A2 (que é um agente agregante). O uso profilático de AAS reduz a mortalidade de doenças cardíacas como o IAM.
	
		2º) Dipiridamol: (Persantin®): é um antiplaquetário e também um vasodilatador coronariano. Mecanismo de ação: o dipiridamol inibe a fosfodiesterase plaquetária, comprometendo o metabolismo do AMPc e do Ca²+ e isso leva à diminuição da agregação plaquetária (esse fármaco em si tem pouco efeito benéfico, sendo normalmente usado em associação com aspirina na prevenção de isquemia vascular cerebral) pode ser usado na profilaxia de IAM e trombose. 
 	
		3º) Inibidores do receptor de ADP: 
		 -Clopidogrel (Plavix®/Iscover®) 75mg (1x/dia) 
		 -Ticlopidina (Ticlid®) 250mg (2x/dia)
			As duas drogas atuam bloqueando irreversivelmente os receptores de ADP nas plaquetas. O clopidogrel pode ser usado no IAM ou na profilaxia de IAM para aqueles pacientes que não toleram o AAS. Tb pode ser usado em casos de AVC e angina instável. 
A ticlopidina pode ser usada na profilaxia de AVC isquêmico, no IAM e na profilaxia de IAM para pacientes que não toleram o AAS, profilaxia de obstrução de Stent. 
		O uso dessas drogas pode gerar reações adversas como: náuseas, vômitos, rush cutâneo, hemorragias(baixo risco), disfunção hepática é raro e Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT) também já foi relatado. 
		São medicamentos úteis para substituir o AAS nos pacientes que não toleram AAS. (como na profilaxia ou tratamento de IAM). 
	 
		4º) Inibidores dos receptores de IIb/IIIA: Nesse grupo temos:
		 -Abciximab (Reopro®); (frasco 5ml EV, tem 2mg/ml)
		 -Tirofiban (Agrastat®); (frasco 50ml EV, tem 0,25mg/ml)
		Essas drogas atuam inibindo os receptores IIb/IIIa das plaquetas.
		São drogas utilizadas geralmente em pacientes submetidos à Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) (angioplastia).
		 Sangramentos, trombocitopenia, náuseas, vômitos, febre estão relacionadas com uso desses medicamentos.
	IV) Drogas Trombolíticas:
		
		- Estreptoquinase (Streptase®) AMP: 250000, 750000, 1500000UI
		- Alteplase ou t-PA (Actilyse®) AMP 50mg
		- Tenecteplase (Metalyse®) AMP 40mg ou 50mg 	
		(A administração dessas drogas é IV)
Mecanismo de ação: Essas drogas não agem direto sobre o trombo, na verdade essas drogas potencializam o sistema trombolítico do próprio organismo! Essas drogas irão catalisar a conversão de plasminogênio (zimogênio precursor) em plasmina, e a plasmina (do próprio corpo) será a responsável pela lise do trombo, degradando fibrinogênio e fibrina em produtos da degradação!
Indicações: São drogas indicadas para resolução de trombos em IAM, TVP , TEP, AVC isquêmico, desobstrução de cateter. A administração dessas drogas é intravenosa (IV).
Reações adversas: o uso dessas substâncias é de certo modo arriscado, por isso o paciente deve ser criteriosamente selecionado, pois esses medicamentos podem causar reações alérgicas, anafilaxia, broncoespasmo (estreptoquinase principalmente), sangramentos graves, náuseas, vômitos, urticárias e outros sintomas.
		
Contra-indicações: de um modo geral os trombolíticos estão contra-indicados para pessoas com sangramentos em curso ou recentes, AVC hemorrágico, cirurgia cerebral, medular ou oftalmológica, má formação vascular, tumor cerebral, distúrbios da coagulação, uso de heparina recente em paciente com risco de AVC, “etc.”
Trombolíticos no tratamento do IAM: Seleção rigorosa do paciente para usar o trombolítico! Indicado para aquele paciente com suspeita clínica (dor e outros sintomas característicos) e que no ECG tenha supra de segmento ST >1mm em pelo menos duas derivações de mesma parede e/ou bloqueio de ramo esquerdo presumivelmente novo. Alem disso o tratamento só é benéfico para quadros com menos de 12 horas de início (mas quanto mais cedo melhores os resultados). Muitos estudos comprovam que o uso adequado de drogas trombolíticas diminui as taxas de mortalidade do IAM. O uso de drogas adjuvantes ao tratamento trombolítico Tb ajuda a diminuir a mortalidade (AAS, Heparina, IECA, β-bloqueadores, nitroglicerina, morfina, etc.).