Medicamentos para angina

Prévia do material em texto

(Fármaco II, resumo 3)	 
  Drogas Utilizadas no Tratamento da Angina 
	
Introdução
	Os nitratos (drogas vasodilatadoras), como por exemplo a nitroglicerina, constituem a base da terapia para o alívio imediato da angina. Outro grupo de vasodilatadores, os bloqueadores dos canais de cálcio, são úteis no tratamento da angina, principalmente na profilaxia da dor. Os β-bloqueadores (que não são vasodilatadores) também são bastante úteis na profilaxia.
	(Ou seja, as principais drogas utilizadas na profilaxia e tratamento a angina são os nitratos, os bloqueadores dos canais de cálcio e os β-bloqueadores)
	A angina gera um desequilíbrio entre a oferta de oxigênio para o coração e a necessidade de oxigênio deste; o miocárdio então sofre com a isquemia. Pode-se aliviar esse sofrimento diminuindo a demanda (necessidade) de oxigênio do coração (quantidade de O2 que ele precisa) ou então aumentando o fornecimento de O2 para o miocárdio (aumentando o fluxo coronariano). Ex: A demanda de O2 pode ser reduzida diminuindo-se o trabalho cardíaco; na angina de esforço, o uso de nitratos (potentes vasodilatadores) diminuem o trabalho cardíaco.
	A demanda de O2 para o músculo cardíaco aumenta quando aumentamos a freqüência cardíaca, a força de contração, a pressão arterial ou o volume no ventrículo. 
Para que o miocárdio receba mais irrigação é necessário aumentar o fluxo de sangue pela coronária, e para isso o tempo de diástole é muito importante, pois as coronárias se enchem de sangue no momento da diástole ventricular. Durante a sístole o fluxo sanguíneo pelas coronárias fica muito reduzido, sendo assim o tempo de diástole será um importante fator determinante para a intensidade da perfusão miocárdica.
	 
Ação das Drogas na Angina: 
	Os três grupos de fármacos atualmente aprovados para tratar angina são os nitratos, os bloqueadores dos canais de cálcio e os β-bloqueadores. 
	Todos os três grupos diminuem a necessidade de O2 do miocárdio (ao diminuir os determinantes da demanda de O2  Freqüência cardíaca, força de contração, Pressão arterial e volume ventricular). Na angina de Prinzmetal, os nitratos e bloqueadores dos canais de cálcio vão reverter o vasoespasmo coronariano e assim aumentar o fornecimento de O2 para o miocárdio. Os B-bloqueadores, ao diminuírem a FC, aumentam o tempo de diástole e assim podem melhorar a perfusão para o miocárdio... 
	I) - Nitratos e Nitritos 
	
	A nitroglicerina é considerada o protótipo do grupo. Todos os fármacos terapeuticamente ativos do grupo dos nitratos apresentam mecanismos de ação e efeitos tóxicos parecidos. (sendo assim os fatores farmacocinéticos é que vão influenciar bastante na escolha da droga).
	- Nitroglicerina (IV, SL, Transdérmica); (Tridil® (IV))
	- Dinitrato de Isossorbida (SL, VO) (Isordil® (sublingual))
	- Mononitrato de Isossorbida (IV, VO) (Monocordil®)
	- Propatilnitrato (sustrate®)
	a) Farmacocinética:
	A biodisponibilidade dos nitratos orgânicos tradicionais (ex: nitroglicerina e dinitrato de isossorbida) por via oral é muito baixa (<20%) devido ao efeito de primeira passagem (fígado); por isso prefere-se a via sublingual, que evita o efeito de primeira passagem, aumentando a biodisponibilidade, alem de obter efeito desejado em poucos minutos. Por isso mesmo a dose sublingual deve ser limitada e a duração do efeito é curta (15-30 min). Quando se deseja um tempo de ação mais prolongado pode-se usar preparações orais preparadas para manter níveis sistêmicos mais duradouros (ex: nitroglicerina oral de ação prolongada 6-8h; mononitrato de isssorbida oral 20mg/12horas tem duração de efeito de 6-10horas).
	Outras vias para administração de nitratos é a transdérmica, e a parenteral (IV). 
(nitrito de amila e nitritos relacionados são fármacos altamente voláteis e usam como via de administração a inalação, porem devido ao odor desagradável e a curta duração do efeito esses fármacos não tem sido mais usados para tratar angina).
	A excreção desses fármacos é principalmente pelo rim.
	b) Mecanismo de ação
(?)	(No músculo liso) A nitroglicerina, no músculo liso, é desnitratada pela glutation S-transferase e ocorre liberação de íon nitrito livre, que então é convertido em NO (óxido nítrico). O NO causa ativação efetiva da Guanilil Ciclase e aumento do GMPc; Com isso teremos diminuição da quantidade de cálcio citoplasmático e assim um resultado de relaxamento do músculo liso (principalmente vascular). Com o relaxamento do músculo liso teremos a vasodilatação, inclusive das coronárias, permitindo aumento do fluxo coronariano. É preciso lembrar que os nitratos vão atuar sobre o músculo liso de todo o corpo, assim as veias e artérias de todo o corpo também sofrem vasodilatação. 
	As veias respondem a menores doses de nitroglicerina, enquanto as artérias e arteríolas respondem a concentrações um pouco mais altas (principalmente as arteríolas)
O relaxamento das veias gera diminuição do retorno venoso e diminui a pré-carga ventricular, diminuindo o trabalho cardíaco e a necessidade de O2 do miocárdio.
	Os nitratos também podem prevenir e reverter a Angina Variante de Prinzmetal (vasoespasmo).
	Os nitratos (nitroglicerina) também terão efeito sobre as plaquetas. Assim como no m. liso, os nitratos aumentam a quantidade de NO nas plaquetas e isso ativa a guanilil ciclase e aumenta o GMPc. O aumento resultante do GMPC é responsável por diminuir a agregação plaquetária 
(?)	(Resumindo): 
	- É um vasodilatador coronariano, aumentando o fluxo de sangue pelas 	 		 coronárias (podendo inclusive desviar mais sangue, através dos ramos 	 	 	 colaterais, para a porção do miocárdio que esta sofrendo com a isquemia; 		 “Efeito Robin Hood”) 
	
	- Gera vasodilatação das veias, diminuindo o retorno venoso (diminui o 	enchimento ventricular), e a pré-carga ventricular e assim diminui o trabalho 	cardíaco (reduz necessidade de O2 pelo miocárdio);
	
	- Previne e reverte a Angina variante de Prinzmetal;
(?)	
	- Tem um efeito redutor sobre pressão arterial, e a pós-carga (diminui o trabalho 	 	 cardíaco e a necessidade de O2 do miocárdio)
	
	- Nitratos diminuem a agregação plaquetária. (porem isso NÃO melhora a 		 sobrevida no IAM)
	c) Vias de Administração: 
	Dentre os nitratos, pode-se usar a via parenteral (IV) ou sublingual (SL) para o tratamento de um quadro agudo. (geralmente se inicia com a via SL).
	Outras vias de administração de nitratos são a via oral e a via transdérmica (mais destinadas a um uso prolongado dos medicamentos)
	
	d) Indicações clínicas: 
	São indicados os nitratos para a profilaxia e tratamento agudo de angina estável, angina instável e a angina de prinzmetal (vasoespasmo coronariano) 
	A nitroglicerina sublingual é o fármaco mais frequentemente usado para o tratamento imediato da angina (mas como o tempo de ação é curto, 20-30 min, não é apropriado para terapia de manutenção). A nitroglicerina IV também tem início de efeito rápido e seus efeitos são prontamente revertidos quando interrompemos sua infusão; seu uso é mais restrito para angina de repouso grave e recorrente.
	As preparações de nitroglicerina de absorção lenta incluem forma bucal, oral ou transdérmica, permitindo concentrações sanguíneas do fármaco por tempo mais prolongado (essas preparações de nitrato vão ter uma duração de ação maior). A administração dos nitratos de tempo de ação prolongada deve ser cuidadosa para não gerar tolerância. (a administração contínua de nitratos pode gerar tolerância) Por isso é recomendado praticar intervalo sem nitrato de pelo menos 8 horas (geralmente é um intervalo noturno, mas se a pessoa tem angina à noite pode ser necessário combinar o nitrato com outras drogas) entre as doses para não gerar tolerância. 
(?)	Os efeitos hemodinâmicos de preparações sublinguais ou mastigáveis de dinitrato de isossorbida e outros nitratos orgânicos assemelham-se ao da nitroglicerina! (ou seja, seria a mesmacoisa eu usar nitroglicerina sublingual ou Isordil sublingual em um tratamento agudo ???)
	e) Efeitos adversos:
	- Agudos: (a toxicidade dos nitratos ocorre devido à própria ação vasodilatadora das drogas) Cefaléia pulsátil, 
			hipotensão ortostática, 
			tontura, 
			palpitações/taquicardia, 
			acentuação ou precipitação de edema periférico,
			(dermatite alérgica e metahemoglobinemia são raros) 
	-Tolerância: O uso contínuo de nitratos pode causar tolerância à droga. Os mecanismos pelos quais a tolerância se desenvolve não estão totalmente esclarecidos. A eficácia clínica dos nitratos nas terapias de manutenção é então limitada pelo desenvolvimento de tolerância. A fim de se evitar essa tolerância é indicado fazer um “intervalo sem nitrato” de pelo menos 8 horas, sendo mais comum fazer esse intervalo no período noturno (se o paciente apresenta dor anginosa no período noturno também é mais provável que ele precise de uma combinação de drogas (bloq. canais de cálcio, B-bloq.).
	
f) Interações medicamentosas: 
	Combinar os nitratos com fármacos para disfunção erétil como o Sildenafil (viagra), tadalafil ou verdenafil, pode causar hipotensão, síncope e ate choque nos pacientes; sendo assim é indicado que não se administre nitrato em pacientes que usaram essas drogas nas ultimas 24 horas pelo menos. (o sildenafil, por exemplo, aumenta a quantidade de GMPc e assim o sildenafil potencializa a ação dos nitratos)
[se por acaso essa combinação acontecer, para corrigir a hipotensão eleva-se as pernas do paciente, infundi-se líquido (solução fisiologia) e se necessário corrige a hipotensão (?)com medicações como ( )]
Comentário: os nitratos são a droga de escolha principal para tratar a crise de angina aguda, mas também são bastante úteis no período entre as crises (preparações de ação prolongada, como a nitroglicerina transdérmica e comprimidos de ação prolongada, etc) gerando a vasodilatação e diminuindo a pré-carga e a pós-carga. Também aumenta a tolerância ao exercício nos anginosos.
		 II) Bloqueadores dos canais de cálcio: 
 Podem ser divididos em:
* Diidropiridínicos (DHP)
 Ex: (nifedipina (Adalat®))
 (Amlodipina,felodipina, isradipina, nicardipina, Nisoldipina, nimodipina,nitrendipina)
* Não- Diidropiridínicos: (não-DHP)
 Ex: Verapamil, diltiazem, bepridil
			
	Sabe-se que é necessário um influxo de cálcio na célula para que ocorra contração do músculo liso e do músculo cardíaco. Esse cálcio pode atravessar membranas através de vários tipos distintos de canais de cálcio; e é bloqueando esses canais de cálcio que muitos fármacos vão atuar; tendo bastante utilidade clínica.
	
	a) Farmacocinética: 
	Os BCC são fármacos que podem ser utilizados pela via oral (VO) e apresentam acentuado efeito de primeira passagem, elevada ligação a proteínas plasmáticas e metabolismo extenso. O Verapamil e o Diltiazem também são utilizados por via intravenosa (IV).
	
	b) Mecanismo de ação: 
	O canal de cálcio mais presente no músculo liso e cardíaco é o canal tipo L; e sabe-se que ele possui receptores para diversas drogas. As diidropiridinas (como a nifedipina) parecem se ligar a um local enquanto o Verapamil e o diltiazem parecem se ligar a outros locais no canal de cálcio.
	Essas drogas, ao se ligarem em receptores nos canais de cálcio, vão bloquear/diminuir a entrada de cálcio através da membrana. No músculo liso teremos um efeito de relaxamento (vasodilatação)e no músculo cardíaco isso vai diminuir a força de contração e a freqüência cardíaca (o bloqueio dos canais pode ser parcialmente revertido pelo uso de drogas que aumentam o fluxo de cálcio pela membrana, como os simpaticomiméticos). 
Efeitos sobre sistemas de órgãos:
- Músculo liso: o bloqueio do canal diminuí a entrada de cálcio na célula, e isso vai gerar um relaxamento do músculo liso, principalmente o vascular, com redução do tônus e da capacidade de contração. No sistema vascular as arteríolas são mais sensíveis que as veias e os BCC vão então diminuir a RVP e a pressão arterial (isso é uma das maneiras de beneficiar os pacientes com angina de esforço). Em pacientes com angina variante de Prinzmetal foi demonstrado redução do tônus da artéria coronária (por isso são fármacos indicados). O efeito de vasodilatação coronariana dos BCC é muito benéfica para o miocárdio por aumentar a oferta de O2 
- Músculo cardíaco: depende muito do influxo de cálcio para o seu funcionamento normal. Os BCC vão diminuir a freqüência cardíaca e a força de contração do músculo cardíaco e isso diminui o trabalho cardíaco (logo a demanda de O2 para o miocárdio será menor nesse paciente com angina, diminui o consumo de O2).
Resumindo: 
	- Os BCC são drogas que produzem vasodilatação coronariana (aumentando a oferta de O2 para o miocárdio sofrendo com a isquemia) e podem ser usados para prevenir e reverter a Angina de Prinzmetal (aumentando o fluxo sanguíneo)
(?)	- Tem efeito de relaxamento do tônus vascular, principalmente sobre as arteríolas, e assim vão diminuir a RVP, reduzindo a pressão arterial e assim a pós-carga ventricular. (reduz a necessidade de O2 pelo miocárdio)
	-Atuam no coração reduzindo a freqüência cardíaca e a força de contração do miocárdio (contratilidade), com isso diminuem o trabalho cardíaco e a necessidade de O2 pelo miocárdio. 
 
Obs: a taquicardia reflexa significativa, em resposta à hipotensão, ocorre mais frequentemente com o uso de nifedipina. 
	Na presença de ICC o uso de BCC pode agravar mais ainda a ICC, devido a seus efeitos inotrópicos negativos.
c) Efeitos Adversos:
- A inibição excessiva da entrada de cálcio pode causar grave depressão da função cardíaca, inclusive com bradicardia, bloqueio atrioventricular, Insuficiência cardíaca e ate PCR. (mas são raros em uso clínico)
- Outros efeitos podem ser Hipotensão, constipação, edema MMII/periférico, rubor, tonteira, náuseas. Taquicardia reflexa (nifedipina)
- As diidropiridinas aumentam o risco de eventos cardíacos adversos em pacientes com hipertensão. Bloqueadores de canais de cálcio de ação relativamente curta têm o potencial de aumentar o risco de eventos cardíacos adversos, devendo o seu uso ser evitado. O nifedipino de ação imediata aumenta o risco de infarto do miocárdio em pacientes com hipertensão. O bepridil pode causar, em pessoas susceptíveis, maiores chances de arritmias perigosas como torsade de pointes.
- Pacientes usando B-bloqueadores são mais sensíveis aos efeitos cardiodepressores dos bloqueadores dos canais de cálcio. 
d) Indicações terapêuticas: 
	São fármacos indicados para:
	- prevenção e reversão da Angina de prinzmetal;
(?)	- Angina estável (manutenção entre as crises e na crise aguda??, mas os nitratos 				 seriam a primeira opção na crise aguda)
(?)	- Angina Instável (iniciar com b-bloq ou nitratos, e nos casos refratários 					 introduzir BCC ???) (pode usar na crise ou so na manutenção 			 entre as crises)
 (?) - IAM: OS BCC só podem ser usados na terapia após a fase aguda, e nunca 			 durante o IAM;
	- Hipertensão.
				III) β-Bloqueadores
		 (bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos)
Os B-bloqueadores são extremamente úteis no tratamento de angina do peito associada a esforço e nas síndromes coronarianas agudas tambem. Não são drogas vasodilatadoras; os benefícios dos B-bloqueadores esta relacionado aos seus efeitos hemodinâmicos: Diminui a força de contração, diminui a freqüência cardíaca e a pressão arterial, graças a esses efeitos teremos uma diminuição do trabalho cardíaco e menor necessidade de O2 pelo miocárdio tanto em repouso quanto durante o exercício. Alem disso, há um aumento do tempo de diástole, favorecendo mais fluxo sanguíneo pelas coronárias e melhor oferta de O2 para o miocárdio (melhora a perfusão miocárdica).
	Os B-bloq também são úteis no tratamento da “isquemia silenciosa”; tambémsão muito úteis no tratamento agudo do IAM, diminuem a mortalidade (e a chance de arritmias perigosas) e melhoram a sobrevida dos paciente com IAM (durante o uso dos B-bloq o objetivo é manter uma FC por volta de 50-70 BPM)
	As contra indicações para o uso de B-bloqueadores são a asma e outras condições de broncoespasmo, bradicardia grave, bloqueio atrioventricular, síndrome de bradicardia-taquicardia, insuficiência ventricular esquerda instável. 
	 
	
Princípios da terapia da angina
	Inicialmente deve-se adotar uma modificação dos fatores de risco/ modificação do estilo de vida: (tabagismo, obesidade/alimentação, hipertensão, sedentarismo, hiperlipidemia principalmente hipercolesterolemia) diminuindo as chances de aterosclerose se complicar. Em situações em que apenas a modificação do estilo de vida não funcionar a terapia farmacológica pode ser utilizada. Em situações extremas pode-se optar por cirurgia de revascularização com colocação e enxerto ou então ICP com colocação de stent. 
Angina de esforço: 
	Para a terapia de manutenção da angina estável crônica pode-se usar nitratos de ação prolongada, B-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio. A melhor escolha farmacológica depende de cada indivíduo. Também é possível fazer combinações dessas drogas.(ex: associar um B-bloq com um bloqueador de canal de cálcio; ex: nifedipina + atenolol) 
	Para um quadro agudo de angina de esforço a primeira opção geralmente é um nitrato de ação rápida (ex: nitroglicerina sublingual), mas os outros fármacos podem ser utilizados também.
??Agudo: 1ª
	 2ª
??Crônico: 1ª
 2ª
Angina Vasoespástica (Prinzmetal)
	Os nitratos e os bloqueadores dos canais de cálcio são drogas eficazes para tratamento agudo e prevenção da angina de prinzmetal. Sendo possível fazer uma combinação dessas duas drogas (ICP e cirurgia de revascularização não estão indicadas para esse tipo de angina)
	??Agudo:1ª
		2ª
	??Crônico: 1ª
		 2ª
Angina instável (síndrome coronariana aguda)
	Fármacos anticoagulantes(heparina) e antiplaquetários(AAS) são importantes nessa terapia. Na terapia aguda também deve-se usar Nitratos de ação rápida e B-bloqueadores. Nos casos refratários pode-se acrescentar bloqueadores dos canais de cálcio. Cirurgia de revascularização e ICP estão indicadas nos pacientes de alto risco.
??Agudo:1ª
	 2ª
??Crônico: 1ª
	 2ª