Glicocorticóides

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(Resumo / Farmacologia II/ P3)
			
				 ( Glicocorticóides 
	( Introdução e conceitos: 
	Os glicocorticóides são produzidos pelas glândulas adrenais (supra renais), localizadas superiormente ao rim. A adrenal é dividida em medula e córtex. O córtex é a porção responsável pela secreção de mineralocorticóides e glicocorticóides (e alguns outros hormônios, ex: hormônios sexuais androgênicos). O principal glicocorticóide é o cortisol (cortisol = hidrocortisona, mas é diferente de cortisona). 
	O córtex adrenal possui três camadas diferentes: 
1ª- Camada glomerulosa (logo abaixo da cápsula; é a porção responsável pela síntese de mineralocorticóides, principalmente aldosterona, o controle dessa camada se dá principalmente pela angiotensina II e potássio, mas também pelo ACTH)
2ª- Camada Fasciculada (é a camada intermediária, é a camada responsável pela síntese de glicocorticóides, como o CORTISOL e corticosterona. Também secreta uma pequena quantidade de androgênios e estrogênios. A secreção de glicocorticóides dessa camada é controlada pelo eixo: hipotálamo ( (CRH) ( hipófise ( (ACTH)( adrenal ( Glicocorticóides) 
3ª- Camada Reticular: ultima camada, também estimulada pelo ACTH e vai produzir basicamente um pouco de androgênios, estrogênios e glicocorticóides. 
	Obs: o ACTH exerce efeito sobre as três camadas, porem seu efeito maior é sobre a camada fasciculada e reticular, sendo que a camada glomerulosa é controlada preferencialmente por outros fatores como potássio e angiotensina II. 
	Os glicocorticóides (e todos os hormônios corticais) são hormônios esteróides, derivados do colesterol. (existem glicocorticóides naturais do organismo e outros que foram sintetizados pelo homem) 
	- Cortisol (= Hidrocortisona): (muito potente, responsável por 95% da atividade glicocorticóide do organismo)
	- Corticosterona (natural, responsável por 4%) 
	- Cortisona (sintética, quase tão potente quanto o cortisol)
	- Prednisona (sintética, 4 x mais potente que o cortisol)
	- Metilprednisona (sintética, 5 x mais potente que o cortisol)
	- Dexametasona (sintética, 30 x mais potente que o cortisol)
	Obs: os glicocorticóides naturais apresentam alguma atividade mineralocorticóide e existem fármacos sintéticos que apresentam também essa atividade, porem existem fármacos sintéticos que apresentam atividade exclusivamente glicocorticóide, às vezes com potência dezenas de vezes maior que o cortisol (ex: a dexametasona, praticamente não possui atividade mineralocorticóide e é 30 x mais potente que o cortisol). 
	 	( Glicocorticóides (Fisiologia ainda):
	Existem fatores que vão atuar sobre o hipotálamo, controlando a secreção de CRH, podemos citar o estresse (“num é aquele estresse de preocupação com prova não, rsrsr, trata-se de estresse orgânico/físico como infecções, cirurgias, traumas físicos, queimadura, estresse psicológico elevado e prolongado, e muitas outras formas de lesão e agressão tecidual”) e os ciclos circadianos (os picos de secreção de cortisol são pela manha – ± 8h – e pela noite, por isso a melhor hora para administrar corticóides no paciente são esses horários, para interferir o mínimo possível com o ciclo de secreção de cortisol). Esses fatores influenciando o hipotálamo levam à produção de CRH, que vai atuar na hipófise (adenohipófise) estimulando a secreção de ACTH, este vai atuar na supra-renal e estimular a síntese e secreção de Glicocorticóides, como o cortisol. (os glicocorticóides – cortisol – secretados apresentam efeito de feed-back negativo sobre o hipotálamo e a hipófise diminuindo a secreção de CRH e ACTH respectivamente, e assim diminui a secreção do próprio cortisol). Obs: o ACTH atua sobre as três camadas, porem a camada glomerulosa é controlada principalmente pelo potássio e angiotensina II, assim em uma estimulação crônica por ACTH a zona glomerulosa é capaz de “escapar” do ACTH é o “escape do ACTH” 
	“O cortisol é um hormônio secretado para preparar o organismo para uma situação de estresse (físico/orgânico)”
	
	Farmacologia dos glicocorticóides: 
	( Farmacocinética: 
Glicocorticóides naturais (ex: Cortisol, corticosterona)
	(seu controle / secreção / ritmos circadianos já foram discutidos) O cortisol liga-se a proteínas circulantes no plasma (90% à globulina de ligação dos corticosteróides – CBG, o restante esta na forma livre ou fracamente ligado à albumina), (os corticosteróides sintéticos como a dexametasona se ligam mais à albumina que a CBG). A meia vida do cortisol na circulação é de 60-90 min, podendo aumentar quando se administra hidrocortisona (a preparação farmacêutica do cortisol) em grandes quantidades. O cortisol é basicamente metabolizado no fígado e excretado na urina. (ou seja, o cortisol tem metabolismo hepático e excreção renal), 
(o professor disse que não precisa ajustar a dose na IR e na disfunção hepática, mas sei lá...)
Glicocorticóides sintéticos (ex: dexametasona, prednisona) 
	Quando administrados por via oral, na maioria dos casos são absorvidos rapidamente e de modo bastante completo. Também apresentam metabolismo hepático e excreção renal, porem a ligação com proteínas plasmáticas ocorre mais com a albumina e esses fármacos podem apresentar meia-vida maior; diferem dos naturais por apresentarem muitas vezes potência glicocorticóide maior (em comparação ao cortisol) e alguns não apresentam atividade mineralocorticóide. 
Obs: a prednisona é uma pró-droga e precisa ser metabolizada em prednisolona que é a droga ativa. 
	( Mecanismo de ação: 
	Os glicocorticóides naturais vão atravessar a membrana celular das células alvo e se ligar a receptores intracelulares; o complexo glicocorticóide-receptor vai então interagir com o DNA nuclear, e vai determinar a inibição ou transcrição de determinados genes. (conseqüentemente teremos inibição da produção de determinas proteínas/enzimas e estimulo para a transcrição tradução de outras proteínas/enzimas, que vão atuar no organismo determinando os efeitos dos glicocorticóides) 
	Os glicocorticóides sintéticos vão possuir um mecanismo de ação semelhante ao dos glicocorticóides naturais, a diferença entre os grupos é que os fármacos sintéticos podem apresentar potência glicocorticóide muito superior ao cortisol e alguns vão apresentar bem menos atividade mineralocorticóide ou então não apresentam atividade mineralocorticóide. 
(ex: a Dexametasona, praticamente não possui atividade mineralocorticóide e é 30 x mais potente que o cortisol) 
	Obs: os glicocorticóides NÃO iniciam seus efeitos imediatamente, é necessário primeiro todo um processo de influenciar com a transcrição do DNA, por isso não são fármacos que devem ser utilizados para uma emergência aguda, pois o efeito do fármaco leva algumas horas (> 4-6h) para começar (se é necessário um efeito em minutos, os glicocorticóides não são a primeira escolha, mas eles ainda sim podem ser administrados para obter uma ação a longo prazo – horas ou dias.). Ex: na crise aguda de asma o fármaco que gera alívio imediato é outro, porem os corticóides devem ser administrados visando tratamento à longo prazo. 
	( Efeitos dos glicocorticóides: 
Efeitos sobre os carboidratos: 
	 	-Os glicocorticóides estimulam a gliconeogênese (no fígado) a partir de aminoácidos e outras substâncias. (Para isso acontecer, os glicocorticóides mobilizam aminoácidos de tecidos extra-hepáticos,principalmente dos músculos!)
 	 - Os glicocorticóides diminuem a captação de glicose na maior parte das células do organismo. 
		- Esses efeitos acima geram um aumento da concentração plasmática de glicose, esse efeito pode ser suficiente para descompensar uma diabetes existente ou então causar uma elevação tão alta da glicose que damos o nome de “diabetes adrenal”
 		(estimula a gliconeogênese, diminui a captação de glicose pelas células e assim aumenta a concentração plasmática de glicose, mas pode aumentar muito a glicose e ate descompensar um diabetes)
Efeitos sobreas proteínas: 
		- Diminui a síntese e aumenta o catabolismo de proteínas nos tecidos extra-hepáticos (o músculo pode se tornar muito enfraquecido por causa disso)
		- O cortisol mobiliza aminoácidos dos músculos e tecidos extra-hepáticos, aumentando a concentração sanguínea de aminoácidos e aumentado a disponibilidade de aminoácidos para o fígado, assim o fígado vai apresentar mais síntese protéica e também utilizará os aminoácidos para gliconeogênese. 
Efeitos sobre os lipídeos: 
		- Aumenta a mobilização de lipídeos (ácidos graxos) à partir do tecido adiposo, aumentando a concentração de ácidos graxos no sangue e estimula as células a utilizarem mais os ácidos graxos como forma de obtenção de energia. (as células passam a explorar mais os ácidos graxos como fonte de energia e utiliza menos a glicose como fonte de energia). 
		- Esse efeito aumenta a quantidade de lipídeos no sangue, com isso pode favorecer a formação de placas de ateroma e outros fatores de risco cardiovasculares. Observa-se que a gordura diminui principalmente nos membros SS e II e de maneira oposta a maior acúmulo de gordura em regiões como abdome, tórax e cabeça (“Face em lua cheia”, “giba de búfalo”). 
Efeito sobre Na+, K+ e Ca²+:
		- Os glicocorticóides (exceto alguns sintéticos) apresentam alguma atividade mineralocorticóide e por isso podem produzir maior reabsorção de Sódio e água nos rins e também maior espoliação de potássio. Alem disso o cortisol diminui a absorção intestinal de cálcio, como resposta a isso há uma maior produção de paratormônio, que é hipercalcemiante, desviando cálcio dos ossos para o sangue. Os ossos podem se tornar mais enfraquecidos, favorecendo fraturas patológicas e ate osteoporose.
Aparelho cardiovascular: (muitos efeitos dependem do tempo de uso) 
		- Os glicocorticóides tem ação permissiva para as catecolaminas (1). Devido à alguma atividade mineralocorticóide, favorecem absorção de sódio e água (2). Levam a um aumento da RVP (3); esses efeitos favorecem um aumento da Pressão arterial no paciente usando glicocorticóides. 
		- Os glicocorticóides favorecem a aterogênese, pois aumentam a quantidade de lipídeos no sangue. 
		- A hipertensão pode levar à miocardiopatia hipertensiva; 
		- Devido à alguma atividade mineralocorticóide, podem provocar algum grau de fibrose cardíaca. 
Musculatura: 
		- Os glicocorticóides diminuem a síntese e aumentam o catabolismo de proteínas no músculo (libera aminoácidos para o fígado), assim os músculos podem se tornar bastante enfraquecidos. 
SNC: 
		- Podem favorecer quadros de insônia, euforia, depressão e psicose
Sangue: 
		- Os glicocorticóides diminuem o número de linfócitos (linfocitopenia); e aumentam o numero de leucócitos (leucocitose leve a moderada), policitemia.
 
Ação sobre a inflamação e o sistema imune: 
		- Efeito antiinflamatório: Os glicocorticóides são potentes antiinflamatórios; os glicocorticóides podem bloquear os estágios iniciais da inflamação antes mesmo que ela comece (1); se a inflamação já se iniciou, esses fármacos podem exercer uma ação antiinflamatória rápida e potente, determinando a resolução da inflamação (2). [o cortisol estabiliza a membrana dos lisossomos e diminui a liberação de enzimas proteolíticas, reduz a permeabilidade dos capilares, reduzindo o extravasamento, o cortisol reduz a migração de leucócitos para a área lesada, o cortisol reduz acentuadamente a proliferação de linfócitos e a produção de imunoglobulinas (efeito imunossupressor; suprime imunidade humoral e celular), cortisol inibe a produção de muitos mediadores inflamatórios, como as prostaglandinas, IL-1 (controlando a febre), etc – trecho retirado do Guyton – Assim o cortisol apresenta um efeito inibidor/redutor de todos os aspectos de um processo inflamatório.]
	(aula+livro):
		- Os glicocorticóides inibem a Fosfolipase A2, impedindo a formação de acido araquidônico a partir de fosfolipídios de membrana; também inibem as enzimas COX, impedindo a formação de prostaglandinas a partir de acido araquidônico. Os glicocorticóides também inibem as moléculas de adesão do endotélio, impedindo a adesão dos leucócitos e a diapedese. Os glicocorticóides também inibem as células apresentadoras de antígenos como os macrófagos, etc 
		- Os glicocorticóides são capazes de provocar um aumento do nº de neutrófilos, porem levam a uma diminuição do numero de linfócitos (B e T), e diminuição da produção de anticorpos. (assim os glicocorticóides vão inibir a imunidade celular e humoral eficazmente; são potentes imunossupressores) 
		- Os glicocorticóides também são bons antialérgicos (mas devem ser usados nas alergias leves a moderadas, se for uma alergia muito grave os glicocorticóides devem ser combinados a outras drogas mais potentes e específicas, ex: adrenalina no choque anafilático). 
		- Podem ser explorados como imunossupressores em pacientes transplantados. 
(ação curta: < 8h; ação intermediária 12h-36h; ação prolongada >36h)
	Obs: nessa tabela o único glicocorticóide natural é o cortisol, ele serve de referência para comparação com os outros glicocorticóides sintéticos. Considere a “atividade anti-inflamatória” da tabela como “atividade glicocorticóide” e considere a “atividade de retenção de sal” da tabela como medição da “atividade mineralocorticóide”. Senso assim, podemos observar que vão existir glicocorticóides sintéticos muito mais potentes que o cortisol (ex: fluprednisolona 15 x, dexametasona 30 x), e vão existir glicocorticóides sintéticos que praticamente não apresentam atividade mineralocorticóide (a atividade mineralocorticóide é uma das responsáveis pelo aumento da PA, esses fármacos sem atividade mineralocorticóide são então vantajosos pois não contribuem para a reabsorção de sódio e água e assim contribuem menos para o aumento da PA) (mas não podemos esquecer que o aumento da PA com o uso de glicocorticóides é multifatorial, sendo assim, haverá aumento da PA mesmo com o uso de fármacos sem atividade mineralocorticóide, o aumento se dá por outros fatores: ação permissiva das catecolaminas, aumento da RVP, etc).
	Existem glicocorticóides de administração oral, injetável (EV, intra-articular) e tópicos (olho, pele, etc). Vale lembrar que mesmo nos fármacos tópicos pode haver alguma absorção e ação sistêmica (geralmente é pequena), dependendo principalmente da extensão da lesão ou local que necessitou de uso tópico. (“mesmo nos fármacos de uso tópico pode haver algum grau de absorção sistêmica”)
	( Usos terapêuticos:
Reposição de glicocorticóides: 
		- Insuficiência adrenal aguda ou crônica;
		- Hiperplasia adrenal congênita;
Tratamento não-hormonal:
		- Doenças reumatológicas (LES, Artrite reumatóide, arterite temporal, tendinite, 						 bursite);
		- Doenças renais (GN lesão mínima, nefrite lúpica);
		- Doenças alérgicas;
		- Asma e DPOC (exacerbação do DPOC, tratamento a longo prazo da asma);
		- Infecções (é só um coadjuvante no tratamento das infecções diminuindo a agressão tecidual, porem de forma alguma substitui a antibioticoterapia);
		- Doenças oftalmológicas (uso tópico geralmente);
		- Doenças cutâneas; 
		- TGI: doença de Crohn, retocolite ulcerativa;
		- Doenças hepáticas: hepatite auto-imune, discussão sobre o uso na hepatite 												 alcoolica
		- Neoplasias malignas (sobretudo aquelas relacionadas a aumento do numero de linfócitos, ex: linfoma, LLA)
		- Edema cerebral (secundário a metástase, trauma??)
		- Imunossupressor em transplantes: diminui a resposta contra o enxerto. 
 
Aplicações diagnósticas: 
		- Diagnóstico de Síndrome de Cushing; Diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing.
	( Efeitos adversos: 
		- Desequilíbrio hidroeletrolítico (maior retenção de sódio e água, espoliação de potáasio, desequilíbrios do cálcio) (lembrando que vão existir glicocorticóides sintéticos que não exibem atividade mineralocorticóide.)
		- Alterações metabólicas (metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas,etc)
		- Estrias roxas e equimoses (devido a fragilidade capilar), 
		- Pacientes em uso crônico podem apresentar giba de búfalo e fácies de lua cheia (redistribuição dos lipídeos corporais);
		- Depressão do sistema imune;
		- Ulceras no TGI (pelo bloqueio da COX e inibição da produção de prostaglandinas)
		- Miopatia (fraqueza da musculatura, devido maior catabolismo e menor anabolismo no músculo.)
		- Ansiedade, insônia, psicose e depressão; 
		- catarata e glaucoma ??????
		- Osteoporose (glicocorticóides diminuem a absorção de cálcio nos intestino e com isso maior produção de PTH, que desloca mais cálcio dos ossos para o sangue, enfraquecendo os ossos, facilitando fraturas patológicas e osteoporose).
		- Osteonecrose;
		- Crescimento: pode levar a alteraçoes do crescimento e desenvolvimento, principalmente em jovens. 	
	
	Conclusão: “os corticóides são bons adjuvantes em diversos tratamentos, sendo que o mais indicado é usar o fármaco por pouco tempo e nas menores doses possíveis, retirando-o assim que possível, devido ao grande nº de efeitos colaterais que pode existir.”