sedativos hipnóticos

Prévia do material em texto

SEDATIVOS-HIPNÓTICOS
	São drogas depressoras do SNC que podem ser utilizadas para sedação ou para hipnose (indução do sono). (Esse sono induzido – a hipnose- não é igual ao sono fisiológico, mas é parecido).
	Um agente sedativo (ansiolítico) deve reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante, com pouco ou nenhum efeito sobre as funções motoras ou mentais. O grau de depressão do SNC produzido por um sedativo deve ser o mínimo compatível com a sua eficácia terapêutica. Uma droga hipnótica deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção do estado de sono que se assemelhe o mais possível ao estado de sono natural. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profunda do SNC que a sedação, o que pode ser obtido com a maioria das drogas sedativas, aumentando-se simplesmente a dose.
	A depressão gradativa dose-dependente da função do SNC é uma característica dos agentes sedativo-hipnóticos. Mas cada droga difere quanto à relação entre dose e grau de depressão do SNC.
	Um aumento da dose de Barbitúricos acima da necessária para produzir hipnose pode levar a um estado de anestesia geral (inconsciência e redução dos reflexos). Em doses ainda mais altas, pode haver depressão dos centros respiratório e vasomotor no bulbo, produzindo coma e morte. Já em relação aos Benzodiazepínicos, é necessário doses muito maiores para se obter uma depressão do SNC mais profunda do que a hipnose. Por haver essa margem de segurança maior, é que os Benzodiazepínicos são muito utilizados no tratamento dos estados de ansiedade e distúrbios do sono. (Eu li que os Barbitúricos já não são mais usados como sedativos há muito tempo!!)
	Outras drogas que tem propriedades sedativas e hipnóticas:
- Opióides
- Anestésicos gerais
- Anti-histamínicos H1
Ansiedade
	É um distúrbio afetivo-emocional caracterizado por sentimento de insegurança, medo de eventos futuros. Isso pode gerar excitação e causar manifestações:
- Psíquicas: Irritabilidade, dificuldade de concentração e atenção, labilidade emocional, insônia, ódio, raiva e agressividade.
- Somatoviscerais: Taquicardia, sudorese, HAS (por aumento das catecolaminas circulantes), tremores, cefaléia, náuseas, vômitos, cólicas, hiperacidez e úlceras.
							↓
					Hiperatividade Parassimpática
Tipos de Ansiedade:
Fisiológica ou Reativa (Estado ansioso): Relacionado a um fator causal ligado ao meio ambiente (ex.: medo de assalto, de seqüestro, de provas...rsrsrs) ou ao estado mórbido do indivíduo (ex.: asma, angina, úlcera no trato gastrointestinal, hipertensão...Ou seja, o indivíduo fica ansioso pelo medo de haver novamente a piora do seu quadro clínico).
Características:
- Aumenta o grau de vigilância do indivíduo
- Sintomatologia mais branda
- Procurar apoio psicológico (pode-se também usar ansiolítico)
Patológica ou Orgânica (Caráter ansioso - Transtorno de Ansiedade Generalizada- TAG): Sem relação com fator causal, o indivíduo tem medos inexplicáveis de animais, de elevador, etc.
Características: 
- Sintomatologia intensa: Prejudica o rendimento físico e intelectual do indivíduo.
- Terapêutica imperativa!!!!!
	A ansiedade é um sintoma que pode estar presente em outros distúrbios psíquicos, como na depressão, em fobias, na síndrome do pânico, etc, ou seja, ela pode ser mais uma manifestação de cada uma dessas doenças.
Insônia
	É distúrbio do sono caracterizado pela redução da duração total do sono. A incidência é maior nas mulheres.
Tipos de insônia:
A. Início da noite: Muito ligado à ansiedade e/ou depressão.
B. Meio da noite: O indivíduo desperta durante a noite várias vezes. Pode ocorrer por mioclonias (tremores musculares, que podem causar dor e acordar o indivíduo), por pesadelos (nos estágios III e IV do sono não-REM, por isso não são consolidados na memória) ou por causas desconhecidas.
Conseqüências da insônia crônica:
- Alterações comportamentais
- Lentidão do pensamento
- Distúrbios da memória e da coordenação motora
- Dificuldade de concentração e atenção
Outros riscos:
- Doenças cardiovasculares: 2X maior
- Infecções: 1,5X maior (↓ função dos linfócitos T)
- Depressão: 2,5 X maior
* A insônia grave aumenta em 3X a mortalidade em até 3 anos e meio.
Condutas para a insônia:
Horário regular de dormir e acordar
Ir para a cama somente quando estiver com sono
Dieta: Alimentos ricos em triptofano (laticínios, ovos, aves e peixes). Evitar alimentos gordurosos.
O triptofano é convertido em serotonina, que tem uma estrutura muito semelhante à melatonina, por isso, é um causador de sono.
4. Postura correta no leito, ambiente adequado
5. Exercícios suaves (atividade sexual) e banhos mornos
6. Evitar o uso de estimulantes do SNC, como cafeína, nicotina, anfetamínicos
7. Abuso de álcool provoca insônia (por isso o Rodrigo não dorme!!!)
8. Tradições: 	Índios: Óleo de noz moscada
			Alemães: Erva doce e mel ao leite morno
				 Chás de camomila ou valeriana
			Suíços: Chá de erva cidreira
9. Medidas terapêuticas: Benzodiazepínicos, Zolpidem e Melatonina.
	A melatonina é fisiologicamente produzida na pineal, controla a secreção de prolactina e gonadotrofina e induz o sono. Ela possui uma estrutura muito semelhante à serotonina. Sua administração deve ser controlada.
Indicação Terapêutica: Alteração do sono devido à mudança de fuso horário.
Fisiologia:
	A despolarização do terminal da membrana pré-sináptica causa abertura dos canais de cálcio e ocorre o influxo desse íon, para que haja exocitose das vesículas de neurotransmissores (a liberação dos neurotransmissores é cálcio-dependente). A fenda sináptica ficará com esses neurotransmissores que foram liberados. Esse mecanismo de estimulação neuronal pelos neurotransmissores ocorre em todas as pessoas. Quando isso ocorre intensamente, causa uma maior atividade da célula transmissora. Para isso, no SNC existem mecanismos que tentam controlar quando a atividade é excessiva. São circuitos neuronais de controle ou de inibição.
	Na ansiedade e em outros distúrbios esse processo estará aumentado, fazendo-se necessário modular essa transmissão do potencial de ação (“da informação”), através das sinapses inibitórias. As sinapses inibitórias tem ação:
- Pré-sináptica
- Pós-sináptica
Mecanismo: Está relacionado ao efluxo de potássio ou influxo de cloreto, causando hiperpolarização. O principal neurotransmissor inibitório é o GABA. E o principal complexo receptor é o GABA A, que é acoplado ao canal de cloreto. O GABA ao se ligar ao receptor GABA A, causa modulação do canal de cloreto, devido ao influxo desse íon para o interior da célula. Isso causa alteração da voltagem dessa célula (hiperpolarização), interferindo nos canais de cálcio, que são voltagem-dependentes. Isso prejudica a exocitose das vesículas com neurotransmissores excitatórios, já que essa liberação é cálcio-dependente. Esse é o mecanismo tanto pré, quanto pós-sináptico. 
	Isso é o que ocorre em pessoas normais quando há excesso de atividade excitatória, a fim de que se normalize a atividade neuronal. Nas pessoas ansiosas, esse mecanismo de inibição possui falhas e não se sabe o motivo disso. Por isso, de forma resumida, os fármacos sedativos (ansiolíticos) potencializam o mecanismo inibitório de regulação.
	Na aula ele falou de Endozepinas ou Ligantes endógenos, mas eu não peguei muito essa parte... 
	Ligante endógeno (Endozepinas): Se liga a um sítio alostérico do receptor do GABA, aumentando a ação do canal de cloreto e, portanto, do influxo de cloreto para a célula. Isso causa hiperpolarização celular. A hiperatividade decorre da falha das sinapses inibitórias principalmente no sistema límbico.
(substâncias ansiogênicas fazem o oposto: se ligam ao sítio alostérico reduzindo a afinidade do GABA pelo seu receptor).
	Os fármacos ansiolíticos vão aumentar a afinidade do GABA pelo seu receptor, potencializando o que o liganteendógeno estará fazendo.
Etiopatogenia da ansiedade
	A ansiedade surge de uma falha na transmissão sináptica no Sistema Límbico, causando uma hiperatividade desta área e de áreas associadas. Isso decorre de estímulos psíquicos ou sensoriais e origina o surgimento dos sintomas citados.
	A etiopatogenia da ansiedade envolve:
- ↓ produção de endozepinas (moduladores endógenos do receptor GABA A)
- Produção de substâncias ansiogênicas
- Prod. Inib. Ligação das endozepinas (anotei assim e não entendi o que eu quis dizer...)
Benzodiazepínicos
São eles:
Clordiazepóxido (Librium®): 15-60mg
Diazepam (Valium®): 5-20mg
Lorazepan (Lorax®): 2-6mg
Oxazepan: 30-60mg
Bromazepan (Lexotan®): 3-9mg
Clonazepan (Rivotril®): 0,5-4mg
Clobazam (Frisium®): 10-30mg
Alprazolan (Frontal®): 0,5-1mg
Cloxazolan (Olcadil®): 2-3mg
Flurazepan (Dalmadorm®): 15-30mg	Em azul: Já em doses seda-
Flunitrazepan (Rohypnol®): 0,5-1mg	tivas tem atividade hipnótica			
Nitrazepam (Nitrazepam®): 5-10mg		
Midazolan (Dormonid®): 7,5-15mg
Estazolan (Noctal®): 2-4mg
* O Flunitrazepan é o fármaco utilizado no boa noite cinderela.
Estrutura Química
	Formado por 2 anéis cíclicos (benzênicos) interligados com um anel diazepínico que apresenta 2 átomos de H e 5 de C. A característica química fundamental para a atividade sedativa e hipnótica desses fármacos é a presença de um grupo halogênio ou nitro na posição 7 do anel.
Mecanismo de ação
	Potencializam os circuitos inibitórios (↑ número de ligações ao receptor) ao se ligarem ao sítio alostérico do receptor GABAérgico. Podem ter ação ansiolítica deprimindo a hiperatividade na amígdala e no hipocampo.
* O receptor precisa estar íntegro para que o benzodiazepínico possa agir.
Katzung: Os benzodiazepínicos não substituem o GABA, mas parecem aumentar seus efeitos, sem ativar diretamente os receptores de GABA ou sem abrir os canais de cloreto associados. O aumento da condutância dos íons cloreto induzido pela interação dos benzodiazepínicos com o GABA assume a forma de um aumento na freqüência dos eventos de abertura do canal. Esse efeito pode ser devido, em parte, à maior afinidade do receptor pelo GABA.
*Dependendo do local onde a droga age ela pode ser ansiolítica ou hipnótica.
Ansiolítica: Sistema límbico
Hipnótica: Tronco encefálico, na formação reticular (local responsável pelo sono).
Outros mecanismos de ação dos benzodiazepínicos:
↑ condutância ao K+
↓ condutância dos canais de Ca 2+ (↓ liberação de neurotransmissores)
Inibição dos canais de Na+ Voltagem-dependentes (pré-sináptico)
Inibição da ação da colecistoquinina.
Farmacocinética
- São bases fracas, muito semelhantes entre si (a diferença está geralmente nos radicais).
- Vias de administração: 	 - VO (com boa absorção pelo intestino delgado)
		 		 - Injetável (o uso crônico pode levar à flebite)- a via IM não é indicada porque a absorção é lenta e irregular.
				 - Sublingual (Clonazepan – Rivotril®)
- O Diazepam e o Alprazolan (Frontal®) VO são absorvidos mais rapidamente.
- Se ligam a proteínas plasmáticas, principalmente o Diazepam. Isso pode explicar a maior duração da ação da droga, já que ela tende a permanecer mais tempo no organismo e ser distribuída mais lentamente.
- Alta lipossolubilidade, atravessando qualquer barreira (hematoencefálica e transplacentária). Por isso, EVITAR DURANTE A GRAVIDEZ!!
- Podem se concentrar no leite materno, exercendo efeitos depressores sobre a função do SNC no lactente amamentado pela mãe. EVITAR TAMBÉM NA LACTAÇÃO!!
- Sofre metabolismo hepático, sendo que o 1º metabólito ainda é ativo, fato que prolonga a duração da atividade sedativa (Isso ocorre principalmente com Nordazepan e Oxazepan).
- Alguns benzodiazepínicos são inativados no fígado: Lorazepan (Lorax®), Oxazepan e Midazolan (Dormonid®).
- A excreção é renal.
- Duração da ação: 	24-48h – Ação prolongada: Clonazepan (Rivotril®), Diazepan (Valium®)
	10-20h – Ação intermediária: Lorazepan (Lorax®), Alprazolan (Frontal®), Bromazepan (Lexotan®)
	3-8h – Ação curta: Midazolan (Dormonid®), Oxazepan.
- O Alprazolan (Frontal®) tem também atividade antidepressiva.
Barbitúricos
	Os barbitúricos são indutores metabólicos, ou seja, aumentam a atividade enzimática do fígado.
São eles:
- De ação mais longa (>12h): 	Fenobarbital (Gardenal®)
					Mefobarbital (não tem no Brasil)
- De ação intermediária (6-12h): 	Pentobarbital
					Secobarbital
- De ação curta (<1h):			Tiopental (Thiopentax®)
					Anental
- Mais antigos: 			Paraldeído
					Hidrato de Cloral
					Meprobamato
- Mais novos: 				Buspiridona (Buspar®, Ansitec®):5mg 3/dia
					Zolpidem (Stilnox®, Lioram®): 10mg 1/dia
					Zaleplona (Sonata®): 10mg 1/dia
					Zopiclona (Imovane®): 7,5mg 1/dia
Mecanismo de ação
	Não agem no mesmo sítio dos benzodiazepínicos. Se ligam a um sítio específico e aumentam o tempo com que o canal de cloreto fica aberto. Isso causará também um aumento de cloreto intracelular, com hiperpolarização da célula e uma inibição sináptica.
Outros mecanismos:
Inibição de correntes de Ca 2+ e Na+
Inibição de receptores AMPA (receptores de Glutamato, que são acoplados ao canal de Na+)
Farmacocinética:
- São compostos ácidos.
- Bem absorvidos VO.
- Absorção: no estômago e no intestino.
- Ampla distribuição no organismo.
- Metabolismo hepático.
- Excreção renal.
*Interações:
↑ efeito da fenitoína
↑ metabolismo do Varfarin e do Digital.
*Intoxicação: Por serem drogas ácidas, os barbitúricos tendem a ser reabsorvidos pelos rins e, por isso, podem ocasionar intoxicação. Para evitar isso ou contornar uma intoxicação, deve-se alcalinizar a urina, com a finalidade de ionizar a droga ácida e reduzir sua reabsorção.
Buspirona (Buspar®, Ansitec®):
Site:
	A buspirona é o único ansiolítico não benzodiazepínico, ou seja, é a única medicação específica para a ansiedade cujo grau de dependência é praticamente zero. Assim sendo está indicado para o tratamento de distúrbios de ansiedade. Está especialmente indicado para as pessoas que já sofreram anteriormente com dependência a calmantes do grupo dos benzodiazepínicos.
	A buspirona é utilizada como segunda escolha no transtorno de ansiedade 
generalizada quando existem contra-indicações para o uso de antidepressivos ou
BDZs.
	Mecanismo de ação: Não interage com o GABA e nem de forma direta com o canal de cloro e por este motivo não produz sedação, interação com o álcool, não interfere na performance motora, e não apresenta potencial de abuso.
Aula:
- É um agonista parcial triptaminérgico (serotoninérgico- receptores 5HT-1A): ↑ permeabilidade ao potássio, provocando uma Hiperpolarização da célula.
- Ação de início lento, ou seja, sua eficácia sedativa só e alcançada após dias de uso.
- Grande atividade ansiolítica, mas inferior à dos Benzodiazepínicos.
- NÃO TEM atividade miorelaxante e anticonvulsivante!!!
- Efeitos adversos:	- Cefaléia
				- Tonturas
				- Alterações digestivas (náuseas, vômitos, diarréia)
				- Taquicardia		Isso limita o seu emprego
				- Hipertensão		terapêutico
Zolpidem (Stilnox®, Lioram®):
- Mecanismo de ação semelhante aos Benzoadiazepínicos, também interfere no receptor do GABA, mas sua estrutura é diferente da estrutura dos Benzodiazepínicos.
- É essencialmente um hipnótico. NÃO É UM ANSIOLÍTICO!!
- Ação de início rápido.
- Utilização: Tratamento da insônia.
- Evitar: Tratamento > 4 semanas
		Gestação e lactação
		Crianças e jovens
- O Zolpidem NÃO TEM atividade miorelaxante
- Tolerância e dependência física: sem informações definitivas.
- Efeitos adversos: 	- Amnésia anterógrada
				- Alterações da percepção visual
				- Vertigem
				- Cefaléia
				- Pesadelos
Farmacodinâmica e indicações terapêuticas (BZDe Barbitúricos)
SNC
↓ Sintomatologia ansiosa (primária e secundária): Essas drogas são depressoras do SNC e essa depressão é dose-dependente. A depressão pode ser potencializada com a associação de outras drogas (ex.: álcool), podendo até levar à morte. A nicotina diminui a eficácia dos Benzodiazepínicos!!
OBS.: O Alprazolan (Frontal®) é um benzodiazepínico que pode ser usado tanto como antidepressivo, como ansiolítico.
Atividade hipnótica:
- ↓ período de latência do sono (tempo que o indivíduo leva para dormir): Existem benzodiazepínicos que mesmo em doses sedativas, são hipnóticos também. Esses são então os fármacos de escolha quando se deseja induzir o sono.
- ↑ duração total do sono
- ↓ o número de despertares noturnos: Esses fármacos reduzem a superficialização do sono, evitando que o indivíduo desperte.
- ↓ duração dos estágios III e IV do sono não-REM
- ↓ duração do sono REM: Os benzodiazepínicos diminuem o tempo de duração do sono REM mas aumentam o número de ciclos do sono REM, então no final, acabam quase não causando alteração dessa fase do sono. Os barbitúricos e o álcool deprimem intensamente o sono REM, podendo causar até desconforto ao indivíduo, sensação de ressaca ao acordar, alterações comportamentais, irritabilidade, lentidão de pensamento, alteração da memória e sonolência. O Zolpidem não causa alteração do sono REM. 
Sono
Semelhanças:
- ↓ período de latência do sono
- ↓ número de despertares noturnos
- ↓ duração sono de ondas lentas (III e IV)
- ↑ duração total do sono
Diferenças:
Sono Benzodiazepínico: Sono repousante, alterações discretas no sono REM.
Sono Barbitúrico: Sensação de ressaca ao despertar, ↓ acentuada do sono REM. Causa alteração do comportamento, irritabilidade, hostilidade, lentidão do pensamento, alterações de memória, coordenação motora e atenção.
Doses elevadas: Narcose, inconsciência com amnésia e anestesia cirúrgica (Tiopental IV).
Relaxamento da musculatura esquelética: Todo o benzodiazepínico diminui o tônus muscular e são usados em espasmos musculares decorrentes de traumas, infecções, contraturas musculares associadas à doença como o tétano e causas neurológicas. O principal é o Diazepam. 
Atividade anticonvulsivante: 
Benzodiazepínicos: são importantes no tratamento de convulsões, principalmente o Diazepam e o Clonazepan. Eles deprimem a origem e a transmissão do foco convulsivo.
Barbitúricos: O fenobarbital (Gardenal) é o usado. Pode ser usado em quase todos os tipos de epilepsia, MAS NÃO PODE SER UTILIZADO PARA CRISES DE AUSÊNCIA.
* Podem ser utilizados no Delirium tremens, que é um efeito à abstinência ao álcool.
E) Amnésia Anterógrada: Todos os benzodiazepínicos causam.
Aparelho Respiratório: BZD X Barbitúricos
BZD: Tem margem de segurança boa, mas podem causar depressão respiratória em idosos e em pacientes com fatores predisponentes.
Barbitúricos: Depressão respiratória é a principal causa de morte decorrente de sua utilização. Causam depressão respiratória por deprimir o centro respiratório bulbar e por diminuir a sensibilidade dos quimiorreceptores à PCO2. Em doses tóxicas, agem também nos quimiorreceptores periféricos sensíveis à PO2.
Aparelho Cardiovascular: BZD X Barbitúricos
BZD: Tem ação mais central (depressão do centro vasomotor) que ação direta. Causam depressão cardíaca por ação direta no músculo miocárdico, e vasodilatação coronariana.
Barbitúricos: ↓ FC, ↓ Tônus simpático e ↓ da PA por efeitos centrais e periféricos como cardiodepressão e ↓ DC.
* A Buspirona causa Taquicardia, Palpitações e ↑ PA.
Aparelho Digestório e trato urinário:
* A Buspirona causa Náuseas, vômitos e diarréia.
Benzodiazepínicos: Não tem ação nesses aspectos.
Barbitúricos: Em doses tóxicas causam ↓ tônus e da atividade motora gastrointestinal, podendo levar à constipação intestinal. Também causam ↑ atividade enzimática do fígado, causando ↑ metabolismo (Pode acabar causando tolerância). Por ser indutor metabólico, é indicado para o tratamento da icterícia do recém-nascido (acelera a metabolização da bilirrubina, porque ↑ a atividade da glicuronil transferase, que participa da conversão da bilirrubina indireta em direta).
OBS.: Não pode-se utilizar barbitúricos na Porfiria.
Tolerância e dependência física:
BZD: Podem induzir tolerância lentamente, já que seus metabólitos ativos permanecem agindo ainda por algum tempo. É muito raro causarem dependência física e síndrome de abstinência. , mas é mais comum ocorrer dependência psíquica.
Barbitúricos: Induzem tolerância rapidamente (tanto em doses sedativas, quanto hipnóticas), causam dependência física e síndrome de abstinência.
*Síndrome de Abstinência: Surgimento de manifestações causadas pela retirada brusca do medicamento. Ela pode ser:
A-Leve: Insônia, mal estar (disforia)
B-Intensa: 	Tremores: agitação, sudorese, cólicas, náuseas, convulsões (forte excitação).
			
Intoxicação:
BZD: Geralmente é uma intoxicação branda, porque possuem uma margem de segurança muito grande.
Barbitúricos: Pode ser branda ou intensa.
Branda: Sonolência intensa, ↓ alerta, ↓ reflexos e fraqueza.
Intensa: Confusão mental: delírios, depressão respiratória e vasomotora.
Controle:
BZD: Flumazenil (Lanexat®): é um antagonista competitivo do “receptor do BZD”, revertendo rapidamente o quadro de intoxicação.
Barbitúricos:
Ventilação adequada e oxigenoterapia (devido à depressão respiratória)
Lavagem gástrica e laxantes
Hidratação venosa e vasopressores (devido à depressão do centro vasomotor)
Diurese forçada e alcalinização da urina (para maior excreção do fármaco)