Fármacos antidiabéticos

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Fármacos Antidiabéticos
- A insulina é um hormônio produzido pelo organismo (células β-pancreáticas) essencial para o controle da glicemia. No DM o paciente apresenta deficiência na produção de insulina (tipo 1) ou então resistência periférica à insulina e falha na produção adequada (tipo2) (ainda existe o tipo 3 e o tipo 4 que é o estacional)
 Insulina: 
 Características:
	- É uma molécula protéica. Contem 51 AA dispostos em duas cadeias unidas por pontes dissulfeto. Inicialmente é formada uma molécula chamada pró-insulina, maior que a molécula de insulina. Depois essa pró-insulina é hidrolisada e vai formar insulina e uma outra molécula chamada peptídeo C. A insulina e o peptídeo C são secretados em quantidades equivalentes. Obs: o peptídeo C não apresenta nenhuma função fisiológica conhecida. 
	- A insulina é liberada pelas células β do pâncreas. Normalmente existe uma liberação basal de insulina (uma liberação pequena e continua de insulina, importante na estabilização da glicemia), mas em certas situações/ estímulos a liberação de insulina será elevada (o principal estímulo para secreção de insulina é a glicemia. Um aumento da glicemia após uma refeição vai estimular a secreção de insulina)
	-O fígado e os rins são principais órgãos que removem a insulina da circulação. O fígado é responsável por remover 60% da insulina endógena e os rins 35-40%, mas quando se trata de insulina exógena (tratamento) os rins são responsáveis por 60% insulina exógena e o fígado 40%. 	A meia vida da insulina circulante é de 3-5 minutos;
	- Os níveis basais de insulina são 5-15mU/ml chegando a 60-90mU/ml nas refeições. 
 Receptor de insulina: (mecanismo de ação)
	Após chegar na circulação, a insulina vai se ligar em um receptor específico presente na membrana plasmática da célula. O receptor liga-se à insulina com alta especificidade e afinidade. O receptor possui duas subunidades α (totalmente extracelular e é o sítio de reconhecimento da insulina) e duas subunidades β, que se estendem pela membrana. Na subunidade β há uma tirosina cinase.
	A insulina se liga à subunidade α extracelular, ativa o receptor, ocorre fosforilação e o receptor passa a se comportar como tirosina cinase. As primeiras proteínas a serem fosforiladas pela tirosina cinase são o substrato do receptor de insulina 1 e 2 (IRS-1 e IRS-2), e vão ocorrer varias cascatas intracelulares. Teremos múltiplos efeitos, como translocação de transportadores de glicose para a membrana celular (vai do citoplasma para a membrana celular, principalmente o GLUT-4, aumentando a captação de glicose pela célula), estimula a formação de glicogênio, efeitos sobre o metabolismo de proteínas e gorduras, e outros vários efeitos (influencia síntese de DNA, metabolismo e divisão da célula, etc). 
	Diversos hormônios, como os glicocorticóides, influenciam/diminuem a atividade dos receptores de insulina, (criando uma resistência periférica à insulina). Hormônio do crescimento aumenta atividade dos receptores de insulina. 
 Características das Preparações Disponíveis de Insulina: 
Principais tipos e duração de ação das preparações de insulina: 
	Temos 4 tipos principais: 1- de ação rápida (inicio de ação muito rápido e curta duração de ação) 
2- de ação curta, com rápido início de ação, 3- de ação intermediária, 4- de ação longa, com início lento de ação. 
	O objetivo da insulinoterapia é repor a insulina basal normalmente liberada e repor a insulina liberada normalmente devido às refeições. Atualmente se utiliza insulina de ação rápida e insulina de ação curta para repor a insulina necessária após as refeições; enquanto a insulina intermediária e a insulina de ação longa é utilizada para repor a insulina basal normalmente liberada. 
	
	I- Insulinas de ação rápida: No comércio temos dois análogos de insulina de ação rápida, a insulina lispro e a insulina aspart. (administração subcutânea geralmente, mas no livro diz que podem ser usadas em bombas de infusão contínua). São insulinas a serem aplicadas devido a uma refeição e são vantajosas por terem um rápido início de ação (5-15 min) e pico de ação precoce (atividade máxima em apenas 1 hora). Reproduzindo assim mais fielmente a insulina que é liberada devido a uma refeição. Permite que a insulina seja aplicada logo antes das refeições e não atua por mais de 3-5 horas, diminuindo as chances de uma hipoglicemia tardia. Apresentam menor variabilidade de absorção. 	
	
	II- Insulinas de ação Curta (Insulina Regular): A insulina regular começa a agir em 30 min após injeção subcutânea e tem pico de ação entre 2-3horas, com duração normalmente entre 5-8 horas. Pode ser administrada por via intravenosa. É útil na terapia intravenosa da cetoacidose diabética. 
	
	III- Insulina de ação intermediária: Ex: Insulina NPH. (normalmente via subcutânea) A absorção e o início de ação são retardados, pois a insulina esta combinada a protamina. Em geral é administrada de 2-4 vezes ao dia para repor a insulina regularmente liberada pelo organismo (insulina basal) no DM tipo 1. 
	IV- Insulina de ação longa:
	- Insulina lenta: 30% insulina semi-lenta e 70% insulina ultralenta. Tem ação prolongada. 
	- Insulina ultralenta: geralmente se usa a insulina ultralenta em associação a múltiplas insulinas de ação rápida (DM tipo 1); Insulina Lilly. Recomenda-se que a dose diária de insulina utralenta humana seja fracionada em duas ou três doses diárias. Obtendo assim níveis basais de insulina durante 24 horas. 
 	- Insulina Glargina: é um análogo solúvel de insulina de ação ultralonga “sem pico” (amplo platô de concentração plasmática), reproduz uma reposição de insulina basal bastante adequada. Demora cerca de 1-1,5 hora para agir (inicio de ação lento) e atinge efeito máximo dentro de 4-5 horas e essa atividade máxima é mantida por 11-24 horas. A insulina glargina tende a ser administrada uma vez ao dia apenas, mas pode ser usada em doses fracionadas. (não pode ser misturada a outras insulinas na mesma seringa). 
Obs: misturas de insulinas: as insulinas intermediárias (NPH) necessitam de horas para atingir níveis terapêuticos adequados (DM 1), e o paciente antes das refeições vai precisar usar lispro, aspart ou regular, por isso, para maior comodidade costuma-se misturar a insulina intermediária (NPH) com a regular/lispro ou aspart na mesma seringa, aplicada antes da refeição. (assim as insulinas rápidas atuam ate que a insulina intermediária comece a atuar) 
Espécies de insulina 
	- Bovina e suína (em desuso)
	- Insulina humana (é mais barata e menos imunogênica que as insulinas animais) é produzida em massa por técnicas de DNA recombinante. (ex: insere o gene da pró-insulina humana em E. coli)
Concentração
	Em geral estão disponíveis preparações com concentração de 100U/ml e são vendidos em frascos de 10ml. (mas existe insulina regular de 500U/ml para casos raros de resistência intensa à insulina)
 Sistemas de Administração de insulina: 
	O método mais utilizado de aplicação é a aplicação subcutânea com agulhas e seringas descartáveis. Mas existem outras maneiras de aplicação 
	a) Injetores portáteis do tamanho de uma caneta: facilitam a aplicação subcutânea e contem cartuchos de insulina e agulhas substituíveis (elimina a necessidade de transportar agulhas/seringas e frascos de insulina por ai...)
	b) Bombas de insulina (infusão subcutânea contínua de insulina, ISCI): são bombas externas com alça aberta para administração de insulina. É uma bomba programável pelo usuário e fornece doses individuais de insulina basal e em forma de bolus. Abdome flanco e coxas podem ser utilizadas como local e a bomba tem o tamanha de um Pager e pode ficar aderida ao cinto por exemplo. É um sistema bastante eficiente para reposição de insulina, porem existem as complicações e incômodos do uso. A insulina aspart e a regular são as únicas indicadas para o uso em bombas de insulina. (“a lispro tb”). 
 Tratamentocom insulina:
	O paciente com Diabetes tipo 1- insulino dependente apresenta falha grave na produção de insulina, podendo não produzir nada de insulina e por isso (sempre) precisa de suplementação exógena de insulina, para manter os níveis basais e atingir níveis adequados devido às refeições. (o paciente com DM tipo 1 não produz nem o basal de insulina)
	O paciente com DM tipo 2 geralmente não precisa de insulina exógena (pois produz alguma quantidade de insulina), porem ate 20-30% dos pacientes com DM 2 vai fazer uso de insulina exógena para suplementar a secreção endógena e conseguir assim melhores resultados de saúde; afinal, observa-se com o decorrer do tempo, perda progressiva da função endógena do pâncreas.
	Na maioria dos pacientes a insulinoterapia intensiva e o controle rigoroso da glicemia são a melhor opção para tratamento do DM tipo 1, mas pacientes idosos e em crianças menores de 7 anos a hipoglicemia resultante de um tratamento rigoroso é ainda pior, por isso nesses pacientes o tratamento não é tão rigoroso. 
 	
 Complicações da insulinoterapia: 
	- Hipoglicemia: Podem resultar de um atraso na refeição (sendo que o paciente já aplicou a insulina), consumo inadequado de carboidratos (errou na refeição), esforço físico incomum, aplicou dose errada ou grande demais de insulina. O paciente terá taquicardia, palpitações, sudorese, tremor, náuseas e fome, podendo progredir para convulsões, e ate coma. Todas as manifestações da hipoglicemia são aliviadas com a administração de glicose (de preferência em solução). Se o paciente for capaz de deglutir pode-se dar alimentos contendo glicose para ele. Se for hipoglicemia grave com alteração da consciência deve ser aplicação IV, com glicose a 50% (20-50ml em 2-3 minutos). Injeção de 1mg de glucagon IM ou SC também restabelece a consciência em 15 min e permite a ingestão oral. 
	- Imunopatologia da insulina: o paciente pode produzir Ac anti insulina. Assim, esses pacientes podem desenvolver alergia à insulina (mastócitos sensibilizados por IgE, reação de hipersensibilidade tipo 1) o paciente pode apresentar urticária local ou sistêmica. Ou então o paciente pode ter resistência imune à insulina (porem em grau insignificante na maioria dos casos). 
	- Lipodistrofia nos locais de injeção: as preparações mais antigas de insulina algumas vezes levavam a atrofia do tecido adiposo subcutâneo no local da injeção 
	
 Indicações da insulinoterapia (aula):
- Tratamento DM tipo 1 e tipo 2 (quando necessário);
- Diabetes pós-pancreatomia; 
- Diabetes gestacional, cetoacidose diabética, coma hiperglicêmico, etc. 
 Fármacos Antidiabéticos Orais: 
	Atualmente temos 4 categorias de fármacos hipoglicemiantes orais: I- secretagogos da insulina (sulfoniluréias, meglitinidas, derivados da D-fenilalanina) II- biguanidas; III- tiazolidinodionas IV- inibidores da α-glicosidade. 
	Obs: as sulfoniluréias e as biguanidas estão disponíveis a bastante tempo e costumam ser o tratamento de escolha inicial para diabetes tipo 2. meglitinidas e D-fenilalanina constituem alternativas para as sulfoniluréias. As tiazolidinodionas são eficazes e ajudam a diminuir a resistência periférica à insulina. Os inibidores da α-glicosidade são fármacos fracos e com bastante efeitos colaterais, por isso atuam como terapia adjuvante em indivíduos que não conseguem as metas glicêmicas apenas com os outros medicamentos.
	
Secretagogos da insulina (sulfoniluréias, meglitinidas e derivados da D-fenilalanina)
	I.a) Sulfoniluréias: 
	Mecanismo de Ação: As sulfoniluréias aumentam a liberação de insulina pelo pâncreas! Acredita-se que também levam a redução dos níveis séricos de glucagon e fechamento dos canais de potássio nos tecidos extra-hepáticos. 
	(liberação de insulina pelo pâncreas): As sulfoniluréias ligam-se a um receptor de alta afinidade na célula β, esse receptor esta associado a um canal de potássio. A ligação das sulfoniluréias ao receptor inibe o canal de potássio e isso resulta em despolarização da célula. A despolarização abre um canal de cálcio e cálcio entra na célula e estimula a liberação de insulina. 
	Os outros efeitos são: redução dos níveis séricos de glucagon, potencializa a ação da insulina nos tecidos alvo e diminui a produção hepática de glicose. (esses dois últimos foram falados em aula)
	As sulfoniluréias são comumente divididas em “primeira geração” e “segunda geração”; diferindo na potência e nos efeitos adversos. (os fármacos de primeira geração estão caindo em desuso e os fármacos de segunda geração são os preferidos)
Sulfoniluréias de 1ª geração:
	-Tolbutamida: bem absorvida mas rapidamente metabolizada no fígado. Duração de efeito relativamente curto, com meia vida de 4-5 horas. É conveniente administrar em doses fracionadas. Existem relatos de hipoglicemia prolongada (principalmente devido ao uso de outros fármacos simultaneamente, que inibem o metabolismo da tolbutamida ex: dicumarol).
	 -Clorpropamida: meia vida de 32 horas. Metabolizada lentamente no fígado e os produtos apresentam alguma atividade biológica. É contra indicado para pacientes com IR e insuf hepática. È contra indicado para idosos devido às maiores chances de hipoglicemia prolongada. Outros efeitos colaterais incluem o rubor hiperêmico após o consumo de alcool em pacientes geneticemente dispostos. 
	 -Tolazamida: comparável a clorpropamida na sua potência, porem tem duração de ação mais curta. A absorção é lenta e seu efeito sobre glicemia só se manifesta após varias horas. Meia vida de 7 horas. É metabolizada em vários compostos que conservam atividade hipoglicemiante. 
Sulfoniluréias de 2ª geração: 
	São mais frequentemente prescritas que as de 1ª geração, pois tem menos efeitos adversos e menos interações medicamentosas, alem disso são mais potentes. Devem ser usados com cautela em idosos e pacientes com doenças cardiovasculares, pois a hipoglicemia acentuada pode ser perigosa. 
	- Gliburida: metabolizada no fígado em produtos com atividade hipoglicemiante baixa. Pode causar hipoglicemia, mas em geral exibe poucos efeitos colaterais. porém o composto pode aumentar depuração de água e causar rubor quando se ingere etanol. Contra-indicada para insuf hepática e renal. 
	- Glipizida: meia vida mais curta (2-4h); é potente, para se obter efeito máximo pós prandial esse fármaco deve ser ingerido 30 min antes do desjejum. Alimento interfere com absorção. Menos chances de fazer hipoglicemia grave que a gliburida. Contra indicada insuf hepática e renal
	- Glimepirida: aprovada para dose única diária em monoterapia ou associada a insulina. Apresenta longa duração de ação e permite administração uma vez ao dia. 
	I.b) Meglitinidas: 
	Classe relativamente nova. A repaglinida foi o primeiro membro do grupo. Esses fármacos regulam a liberação de insulina pelas células β ao regularem o efluxo de potássio através dos canais de potássio. Apresentam dois sítios de ligação em comum com as sulfoniluréias. Ação de início muito rápido e máxima ação em 1 hora, por isso são úteis no controle da glicose pos-prandial. Deve ser tomado imediatamente antes de cada refeição. Existe risco de hipoglicemia se alterar o horário da refeição já tendo ingerido o fármaco. Pode ser usada em monoterapias ou associadas a biguanidas. 
	I.c) Derivados da D-fenilalanina: 
	Nateglinida estimula a liberação muito rápida e transitória de insulina das células β através do fechamento dos canais de potássio sensíveis a ATP. É ingerida imediatamente antes das refeições. Atinge concentração máxima em uma hora. Metabolismo hepático. 
	II) Biguanidas: 
	Mecanismo de ação: Muitas vezes são chamados agentes “euglicemiantes”, pois levam a redução da hiperglicemia de jejum e pós-prandial, mas essas drogas não tendem a causar hipoglicemia. Metformina é a única droga em uso desse grupo. Essa droga não afeta a síntese de insulina e não precisa de células β funcionantes, essas drogas reduzem a produçãohepática de glicose (reduz gliconeogênese), aumenta ação da insulina no músculo e tecido adiposo. Estimulação direta da glicólise nos tecidos, Redução da absorção de glicose pelo TGI. Reduz níveis plasmáticos de glucagon. 
	FC: não se liga a proteínas plasmáticas, não é metabolizada e é excretada pelos rins na forma de composto ativo (cuidado nos pacientes com insuf. renal). 
	Indicaçoes 
	 
	 
 
 
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