07 Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo

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Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo 
O SNA faz parte da via eferente do SNP que inerva músculo liso, cardíaco e glândulas. É composto pela parte simpática e parassimpática. O simpático predomina numa condição de estresse, em que é necessária maior atividade, luta ou fuga, cujas respostas são mediadas por ação adrenalina/epinefrina (Ad, hormônio) e noradrenalina (Nor, neurotransmissor). O parassimpático é característico de repouso e digestão.
SIMPÁTICO: as fibras emergem da porção tóraco-lombar da medula, neurônio pré-ganglionar tem axônio curto e o neurônio pós-ganglionar tem axônio longo. A sinapse entre esses neurônios é a Acetilcolina (Acth), que atua sobre o receptor nicotínico neuronal na membrana do neurônio pós-ganglionar. As fibras pós-ganglionares atingem os órgãos efetores, liberando noradrenalina, que liga aos receptores adrenérgicos (alfa e beta). Existe, também, uma fibra única simpática que emerge da porção lombar da medula e se projeta diretamente para a medula da glândula adrenal, onde libera acetilcolina que se liga aos receptores nicotínicos neuronais e causa a estimulação de células cromains a secretarem adrenalina no sangue.
Síntese de NOR e Ad
A noradrenalina é sintetizada na terminação nervosa (neurônio pós-ganglionar), através da transformação: 
TIROSINA (tirosina hidroxilase) DOPA (DOPA descarboxilase, DCC) DOPAMINA (dopamina beta hidroxilase) NORADRENALINA
As transformações da tirosina até a dopamina acontecem no citosol da terminação nervosa, enquanto que a conversão da dopamina em noradrenalina ocorre dentro da vesícula, onde há um carregador para a dopamina, que entra na vesícula e é convertida em NOR por ação da enzima dopamina beta hidroxilase (exclusivamente vesicular). 
A síntese da adrenalina, que ocorre nas células enterocromafins localizadas na medula da adrenal, ocorre da mesma forma que a noradrenalina. Mas, nessas células, há uma outra enzima que converte a NORADRENALINA em ADRENALINA por ação da enzima feniletanolamina N-metil transferase, a qual adiciona um grupo metil na NOR.
Dopamina, noradrenalina e adrenalina possuem um grupo CATECOL em sua estrutura química, que confere característica hidrofílica para essas substâncias, por isso não são capazes de ter efeitos no Sistema Nervoso Central. Já as anfetaminas e efedrinas, que tem ausência do grupo catecol (anel sem hidroxilas), são lipossolúveis, e têm ação central.
Liberação
A exocitose da vesícula de noradrenalina é dependente da presença de cálcio, e a partir da fusão da vesícula com a membrana da terminação neuronal, a noradrenalina é liberada na fenda sináptica. A NOR então, deve se ligar aos receptores beta e alfa adrenérgico localizados na membrana do neurônio pós-sináptico.
Término do efeito
Para a noradrenalina, há carregadores (NET) localizados na terminação nervosa que fazem a captação da NOR na fenda e trazem-na de volta para o neurônio pré-ganglionar. Esse processo é chamado de recaptura neuronal. A saída da fenda provoca a interrupção do efeito. Uma vez de volta para a terminação neuronal, a NOR pode seguir dois caminhos: ser metabolizada pela MAO (monoaminoxidase), que é uma enzima mitocondrial, ou pode ser rearmazenada nas vesículas e, portanto, reaproveitada.
Drogas inibidoras de MAO, inibem a recaptura, potencializando o efeito da NOR porque haverá mais noradrenalina sendo rearmazenada nas vesículas e liberada.
Nos órgão efetores (rins, fígado etc), também há carregadores que captam a noradralina ou adrenalina, os transportadores extraneuronais (TEN), diminuindo a ligação da noradrenalina com os receptores de membrana e, portanto, cortando o efeito. Além disso, nos tecidos extraneuronais há também enzimas catecol-ometil transferase (COMT) que também degradam a noradrenalina e a adrenalina.
Controle de liberação de NOR
Na membrana sináptica dos neurônios pré-sinápticos há, também, a expressão de receptores – receptores pré-sinápticos – envolvidos no controle da liberação da noradrenalina, denominados alfa2 e beta2.
	- Ação sobre alfa2 pré-sináptico: controle inibitório da liberação de NOR (autorregulação). Isso acontece quando a concentração de NOR está elevada na fenda sináptica, a própria NOR interage com o alfa2 e provoca a sua própria inibição de liberação.
Ao administrar um antagonista alfa2, perde-se o controle inibitório e causa o aumento da liberação.
	- Ação sobre beta2 pré-sináptico: controle excitatório da liberação de NOR.
Órgãos/receptores/efeitos
Coração: B1 – aumento da frequência e da força de contração. 
Vasos periféricos (pele, mucosas e mesentério): alfa1 – vasoconstrição.
Vasos do músculo esquelético: beta2 – vasodilatação.
Brônquios: B2 – broncodilatação.
Globo ocular: músculo radial da íris tem receptores alfa1 (contração do músculo radial), e o corpo ciliar tem receptores alfa2 (menor produção de humor aquoso) e receptores beta2 (aumenta a produção de humor aquoso).
Bexiga (detrusor): B2 – relaxamento da bexiga, dificultando a micção.
Esfíncter interno da bexiga: alfa1 – contração, dificultando a micção.
Útero gravídico (final da gestação): B2 – relaxamento, dificultando o trabalho de parto.
Tubo gastrointestinal: apesar de predominar o parassimpático, há receptores adrenérgicos B2- relaxamento, diminui a motidade intestinal.
Outros efeitos
	- Músculo esquelético: B2 – tremor.
	- Tecido Adiposo: B3 – lipólise.
	- B2: maior entrada de potássio nas células.
	- B2: menor liberação de insulina (maior glicemia)
	- B2: maior glicogenólise (mais glicose disponível nas células)
Receptores alfa1 são sempre acoplados à proteína Gq: aumentam a concentração de IP3 e dos íons cálcio contração de músculo liso (vasoconstrição por causa da contração da camada muscular dos vasos sanguíneos).
Receptores B1, B2 e B3 são acoplados à proteína Gs: aumentando a concentração de AMPc em músculos lisos provoca o relaxamento (vasodilatação, broncodilatação)
Se for administrado um agonista broncodilatador B2, todos os outros tecidos com receptores para B2 também são afetados.
Obs: Globo Ocular – contração do músculo radial (Midríase – dilatação da pupila) e contração do músculo circular da íris acontece por ação da inervação parassimpática com receptor M3 – muscarínico-3 (Miose, constrição pupilar).
- GLAUCOMA: aumento da pressão intraocular determinada pelo humor aquoso. O tratamento deve se basear na redução do humor aquoso ou no aumento do seu escoamento (maior escoamento com miose). Deve-se administrar um agonista do receptor M3, agonista do alfa 2 (diminuir a produção de humor aquoso) e um antagonista do B2 (inibe a produção de humor aquoso).
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
Fármacos que imitam uma resposta simpática. Podem ser: 
Agonistas alfa ou beta (ação direta) – atuam nos receptores.
Fármacos que aumentam a liberação de noradrenalina, não atua em receptores. Como exemplo, há as anfenaminas.
Fármacos de ação mista: ação sobre receptores (alfa ou bera) e aumento da liberação de NOR. Exemplo: efedrina.
Obs: existem compostos que aumentam a transmissão simpática, por inibirem a NET ou por inibição da MAO. 
Fármacos adrenérgicos de ação direta
Noradrenalina (injetável)
Exclusiva de uso hospitalar, apenas em casos de emergência. É uma substância agonista de alfa1, alfa2 e beta1.
Uso clínicos: quadros emergenciais de choque, porque aumenta a pressão arterial (PA) rapidamente. Isso porque:
Ação sobre alfa1 de artérias: vasoconstrição arteriolar, causando maior resistência vascular periférica (RVP).
Ação sobre alfa1 de veias: venoconstrição, causando maior retorno venoso.
Ação sobre beta1 do coração: maior frequência e maior força contrátil, aumentando o débito cardíaco (DC).
Obs: PA = DC x RVP – a resistência vascular periférica tem maior influencia sobre a PA do que o débito cardíaco.
Adrenalina (injetável)
Agonista dos receptores alfa1, alfa2, beta1, beta2 e beta3.
Usos clínicos: parada cardíaca (ação muito efetiva sobre beta1) e choque anafilático*.
Associado a anestésicos locais sua ação vasoconstritora(alfa1) retarda a absorção do anestésico.
Raramente para ajudar a reduzir uma hemorragia localizada (Ex: extração dentária).
*Choque anafilático: liberação sistêmica de histamina (vasodilatadora, diminuindo a PA, broncoconstritora, gerando dificuldade na respiração, e tem poder de formação de edema de glote).
A adrenalina via alfa1 e beta1 aumenta RVP e DC aumenta PA
	 via beta2 broncodilatação
CORAÇÃO ADRENALINA
PRESSAO ARTERIAL NORADRENALINA
PROVA: AULA SEGUINTE – AGONISTAS BETA2 E FENILEFRINA!!!!!