ATEROSCLEROSE UM PROCESSO INFLAMATORIO

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ALESSANlIRA HENNlCKA GEORG
ATEROSCLEROSE: UM PROCESSO INFLAMATORIO
MONOGRAFIA APRESENTADA AO CURSa DE r>(>S-GRADUACAo
DE ANAuSES cl.iNrcAs IlA I'ACIJU)ADE DF. CIENCIAS
AlOL6GrCAS DA UNIVERSIDADE TUIUTI DO I'ARANA. COMO
REQUlsnO PAr~C[AL "ARA A OIlTENCAO DO TITULO DE
ESI'ECIALISTA EM ANhLlSr-$ CLINICAS.
ORIENTA[)ORA: DR", LUCIMAltA MACH COltTES CORDI:!I{Q
CURrnOA
2005
SUMA.mO
LISTA DE FIGURAS V
RESUMO Vl
IINTRODU<;:AO 8
2 ATEROSCLEROSE 9
3 A ATEROSCLEROSE COMO UM PROCESSO INFLAMATORIO 11
4 LDL OXIOADA E A ATEROSCLEROSE 19
5 [NFLAMA<;:AO E FATORES DE RlSCO 25
5.1 DIABETES MELLITUS .. .................................... 25
5.2 OBESIDADE 26
5.3 HIPERTENSAO 26
5.4 TABAGISMO .... ....27
5.5INFEC<;:AO E ATEROSCLEROSE. ACELERA<;:AO E INSTABILlZA<;:AO DA
DOEN<;:A... . 27
6 NOVOS MARCADORES LABORATORlAlS DO RISCO
CARDIOVASCULAR 30
6.1 LlPOPROTEiNA (a) 30
6.2 HOMOCISTEiNA . . . 32
6.3 FIBRfNOGENIO 34
6.4 MOLECULAS DE ADESAO E CITOCINAS 35
6.5 PROTEiNA C REATIVA 36
6.5.1 A PCR COMO MEDIADORA NA ATEROGENESE .... . 38
6.5.2 PCR-us, ESCORE DE RISCO DE FRAMINGHAM E LDL-COLESTEROL .42
6.5.3 PCR-lis E OUTROS MARCADORES .... . .47
6.5.4PCR E OS FATORES DE RlSCO .. . .48
7 TRATANDO A INFLAMA<;:AO 51
7.1 INTERVEN<;:OES CLiNICAS PARA PACIENTES COM NivEIS ELEVADOS DE
PCR 51
7.2INTERVEN<;:OES FARMACOLOGICAS 52
7.2.1 INI13IDORES DA COX·2 52
7.2.2 ASPIRINA .. . 52
7.2.3 ESTATINAS ... .......................... 53
8 RECOMENDA<;:OES CLiNICAS 56
9 CONCLUSAO 58
10 REFERENCIAS BrBLIOCAAFICAS 59
II ANEXOS 69
ANEXO I .. . 70
ANEXO ll .. ............................ 76
ANIi:XO III .. . 77
RESUMO
o processo intlamatorio exerce urn papel chavc nu patogenese da aterosclerosc c
csta rclacionado com muitos dos estagios de dcsenvolvimento do alcroma, dcsde 0
recrutamento inicial dos leuc6citos ate a ruptura da placa atcroscler6tica c trombosc.
o prcscnle es.-udo abrangc Ladas as elapas envolvidas na instalm;ao da alcroscierose
e os principais fatorcs de risco para desenvolvc-Ia, como 0 diabetes, a hipcrtcnsao,
obcsidade, labagislllo C inrcc~6es. Com a descobcrta de que a aterosclerose e uma
condilYao inOamat6ria, varios cstudos 1em dcmonsLTado a cf-icacia dos marcadores
inl1amatorios em predizcr a dacm;a cardiovascular, dando cnnlsc it proteina C
rcativa (peR), uma proteina de rase aguda, que hoje e considcrada pelos estudos
aprcsenlados, 0 melhor prcditor de event os cardiovasculares fuluros. a lratamcnto
aplicado hoje nao somente tern como objetivo diminuir os niveis do colesterol, mas
tambcm atua na innama~ao enos nivcis da peR, reduzindo a ocorrencia das
docnc;as cardiovascularcs que tern como causa principal a aterosclerosc.
Palavras-chave: aterosclerose; marcadorcs innamat6rios; falorcs de risco;
lratamcnto.
I INTRODUC;Ao
As docn~as cardiovascularcs reprcscntam na alualidadc, 0 rnais importante
grupo de docnI;as, considerando a fTeqUencia corn que ocorrem C 0 numcro de 6bitos
que provocam. A somaloria de situac;:ocs como 0 infarte do miocardia, dcrramc
cerebral, ohslrU(;:ocs arteriais perifericas, constitucm mais do que 30% de Ladas as
causas de 6bitos. Antes do ana de 2020, ca1cula-sc que 40% de todas as mortes
acontccerao devido its doenc;as cardiovascularcs, l11ai5 que duas vezes a porcenlagem
de morte por canccr (W1LLERSON e RlDKER, 2004).
Estas condic;:oes ciinicas tern como causa basica, a alcroscierosc das arterias
que levam 0 sangue a estes arguos especilicos, como sao as arterias coromirias, arlerias
carotidas e arterias !emorais (WILLERSON c RJDKER, 2004).
o proccsso intlamat6rio excrce urn papel central na patogenese da
aleroscierose e medeia muitas rases de dcscnvolvimento do aleroma, dcsde 0
recrutamcnto inicial dos Icucocitos, ate a ruptura eventual da placa. Ate 0 presenle
momento, nlveis elcvados de varios marcadores da cascata inOamat6ria, incluindo
citocinas pro-inflamatorias, como a interleucina - 6 (IL-6). intcrieucina - 1 (IL-I) e a
ratar de necrose tumoral - alfa (TNF-a), moleculas de adesaa, como a molccula de
adesao intercelular (ICAM-I) e a 1110leculade adcsao vascular (VCAM-I), foram
utilizados para prcdizer 0 risco futuro de eventos coronarianos. Outros marcadores
incluem os rcagentes de fase aguda, como a proteina-C-reativa (peR), que roi
aprovada por scr urn marcador de confian~a e importante fla predi~ao do risco da
docn~a coronariana (BiASUCCI, 2004).
2 ATEROSCLEROSE
A aterosc1crose, como 0 proprio nome indica. e lima docl1((a das artcrias, em
especial as coronarianas, que transportam sangue e oxigcnio ao musculo cardiaco, ou
as carotidas que irrigam 0 cerebra, sClldo 0 principal proccsso anatomopalol6gico que
conduz as docn,as cardiovasculares (SZKLO c NIETO, 1999).
o enlendimcnto da patogcncsc da aLcrosc\crosc requcr, inicialmcntc, 0
conhecimento da estrutura e cia bio\ogia de uma arteria normal (Figura I).
Rcsumidumcnte, pode-sc dizer que a arteria normal aprcsenla eslrutura tri-laminar bem
dcsenvolvida, scncio a camada mais interna (cam ada intima) tina em humanos c em
muitas oulras cspccies, cmbora de c1cvada complexidadc. As cclulas endotcliais, ncssa
camada, constituem 0 principal local de contato com 0 sanguc circulante, dispondo de
mccanismos rcguladorcs de capital importfincia na hemoslasia vascular (JUNIOR ef
al.,2003).
A camada cndotelial rcpousa sobre uma membrana basal cOniendo cO]{lgeno,
fibroneclina C oulras moleculas da malriz eXlracelular. Com 0 envelhccimento, as
artcrias humanas descnvolvem uma camada intima mais complexa, conlendo celulas
1l1uscularcs lisas c coiageno intersticial. A camada media, por sua vez, C constituida
por celulas musculares lisas, inlcrcaladas COJllmatriz extracelular rica em elastina
(JUNIOR el al., 2003).
A adventicia, a terccira camada, tem recebido pOllca aten<;ao, em bora mais
rcccntemente sell potcncial de participa<;ao na hcmoslasia arterial eSleja aumcnhldo
(JUNlOR el al., 2003).
10
A atcrosclerose. na sua fonna mais maiigna c mais rara, lem inicio na inffincia
e manifesLa-sc rapidamcnte como coronariopatia clinica au mortc Sllbita na
adolescencia. A fonna mais comum c de maior prevalcncia COmC93 c dcscnvolve-se na
adolesccncia e progride lenlamentc ao longo das decadas, graduaimcntc obstruindo a
luz arterial (placa ateroscler6tica) e terminando por manifestar-se clinicamcnte como
acidenlc vascular cerebral, angina do peilo, infarto do miocardio Oll, oa sua fanna mais
devastadora, como morle subita. Apesar de muitos falares podercm conduzir a lim
evento c1inico agudo, como trombose aguda, it embolia ou a uma hemorragia da placa,
o problema subjacente C, prcdominantcmcnlc, a aterosclcrosc (BENNErr c PLUM,
1997).
II
3 A ATEROSCLEROSE COMO UM PROCESSO lNFLAMATOruO
Enquanto comprccndcmos as mecanismos rcspons3vcis pela alerosclerosc, 0
significado da inOmnac;ao neste processo torna-se incviHivel. Comprccndemos que a
innamac;ao exercc um papel significativo, dcsdc a forma~ao da cstria de gordura ate a
ruptura da placa e trombosc. Alern disso, rcconhccemos que uma placa alcrosclerotica
nao C Illcramenlc um bloqueio fisico-Iipidico, mas consistc em uma mistura de
citocinas, moleculas de adesao, coiagcno, elastina c cnzimas secrcloras dos varios
tipos cclulares (SHlSI-lEI-1l30R e BI-lATT, 2004).
Por !TIliitos 3110S, a alcrosclerose rai considerada urn proccsso de simples
dcposic;ao de lipidios, acomelendo v{lrias camadas da parcde vascular de forma
sislcmica, porcm irregular, levando a graus variavcis de estenosc. Com bases
cxpcrimcntais c c1inicas bastantc solidas, esla visao passiva da aterogcncsc c da placa
atcrosclcrotica tern sido rcvista em favor de urn processo muito mais dinfimico em que
inlllncros mediadores habitualmcnte relacionados il inflamayi:'iotem sido identificados
como direlamentc relacionados nao apenas com a progressao, mas tam bern com a
instala9iio da doen9a alcrosclerotica (ESPORCATrE el al., 2004).
A atcrosclerose sc dcscnvolvc primciramcnle como uma cstria de gordura
subjaccnte ao cndotelio das gran des arterins, aparccendo geralmente denlro da
primeira decada de vida. 0 processo de fonnayao da cstria de gordura comc«a com a
difusao da lipoprolcina de baixa densidadc (LOL) atraves das jun«oes cndoteliais da
camada intima, onde sc submcle a moditicalruo oxidativa por divcrsos mccanismos
(rigura 2) (S]-[lSI-IEI-IBOR e BI-lATI, 2004).
12
A difusao da LDL c facilitada pela prcsen\=a de uma lesao arterial inicial,
ocasionada geralmcntc pOT lim ou mais fatorcs de risco, como a hipcrtcnsao arterial,
diabetes mellitus, labagisll1o, infcc\,=ocs e hipercolesterolemia (JlrNlOR el al., 2003).
SubseqUenlemcnte, a LDL oxidada, pode induzir as celulas cndoteliais a
libcrar moleculas de adcsao. Sobre circunstancias homeostaticas norma is, as cclulas
cndoteliais sao reSiS1CnlCS aD contato prolongado com mon6ciLos do sangue.
Entretanto, na prcscnc;a de moleculas de adcsao, as monocitos adcrcm as celulas
cndotcliais c migram para 0 espa~o subcndoteiial (SHISHEHBOR c BHATT, 2004).
As moleculas de adcsao incluem a P-selectina e a S-sclcctina. e a superfamilia
das imunoglobulinas: a molccula de adesao vascular (VCAM-I) e a molecula de
adcsao intcrcelular (ICAM-I) (BLAKE e RIDKER, 2002).
As sclectinas sao moleculas de adesao que medeiam a marginac;ao inicial das
cclulas inflamat6rias ao longo das celulas endoLcliais. A P-selccLina e armazcnada no
interior dos corpusculos de Wcibel-Palade das celulas cndoteliais c pode ser
redistribufda rapidamcntc para a supcrfkic das celulas apcs cxcitacrao atraves de varios
agonistas, alem da LDL oxidada. A E-selectina e sintctizada pelas celulas cndoteliais
apos 0 cstimulo de ccrtos mediadores, como aiL-I co TNF-a (BLAKE c RJDKER,
2001).
Varias cvidcncias sugerem urn envolvimcnto das selectinas na fase inicial da
alerogcncsc. A cxprcssao da P-selectina tem sc mostrada respons3vei pela acumulac;ao
de macr6fagos c linf6citos em coelhos alimentados com uma dicta rica em colesterol.
A E-sclcctina c a P-sclcctina, sao prefcrencialmcntc expressadas no endotelio
acometido pelas placas ateroscler6ticas, considcrando que a administrayao de
13
amicorpos anti-P-sclcctina rcduziram 0 rOi31nCnlO dos mon6ciLOs e a ligac;ao dos
l11eSl11osao cndol61io vascular (BLAKE e RIDKER, 200 I).
A molccula de adcsao intercelular (ICAM-l) e a molccula de adesao vascular
(VCAM-I) pertencem a supcrfamilia das imullogiobulinas. Estas Illoiecuias de adesao
sao responsaveis pela rcgulac;ao da ligac;ao e migrac;ao transendotelial dos leucocitos.
Ambos, os macr6fagos c as celulas endoteliais produzem a ICAM-I, em resposta a
citocinas inflamatorias, como a lL-l, TNF-a e interfcron-y (ffNy), considerando que a
exprcssao da VCAM-I c restrita as celulas cndotcliais. A exprcssao da VCAM-I tern
sido demonstrada par prcccdcr 0 recrulamcnto de macr6fagos e Iinf6citos T para a
placa mcrosclcrolica, e coclhos alimentados com uma dicta rica em colesterol
exprcssam a VCAM-I no cndotclio aortico con tendo a placa. A expressao da ICAM-I
atraves das celulas endotcliais tern sido dClllonstrada em varios tipos de placas de
aleroma (BLAKE e RJOKER, 200 I).
Ullla vez loealizados na intima arterial, os lllon6citos entao se difcrcnciam em
macrofagos e exprcssam urn grande numero de receptores especftieos denominados
rcmovcdorcs, que capturam as moleculas de LDL modificadas. 0 ,ttaque destas
lipoprolcinas oxidadas pelos recepLOrcs dos macroGlgos conduz a lorma~ao das
chamadas celulas de espuma ifoam celis). Evcntualmente, as celulas espumosas
morrem, contribuindo para a formayao c inOamayao das eSlrias de gordura
(SHISHEHBOR e BI-IATI', 2004). A prescn,a constante das moleculas de LDL
oxidada atrai mais monocilos circulantcs, aumentando a extensao dus cstrias de
gordura composlas ja pclas celulas espurnosas, impedem a saida dos macrofagos ja
presentes no cspayo subcndotelial, e lesam 0 endotelio por ayao toxica direta. as
14
macr6fagos presentes nas Icsocs iniciais tambcm desempenham papel importanle na
evolll~ao fibroprolifcrativa da lesao, pais secretam citocinas como a interleucina -1, 0
TNF-a e ratores de crescimcnto (JUNIOR e/ ai., 2003).
As citocinas regulam a expressao das moleculas de adesao e a produyuo das
quimiocinas. As quirniocinas podem estar envolvidas com a quimiotaxia dos
macr6fagos em cstiIgios iniciais da inflamayao na aterosclerose e podem ainda, regular
a ativm;ao das integrinas, responsaveis pela adesao e migra930 transendotelial dos
Icuc6citos (CASE e BALLANTYNE, 2002).
A proteina quimioatrativa dos monocitos (MCP-I) cxcrce lim papel principal
no recrutamento dos monocitos atraves da parede do vasa, lima Clapa inicial da
aterosclerose (CASE e BALLANTYNE, 2002). Segundo Nclkcn e/ ai. (1991), a
cxprcssao da MCP-I e maior na arteria car6tida em humanos doentes do que em
especimes saudaveis. De acordo com Gu el al. (1998), ratos gcneticamente deficientes
de MCP-\ aprcsentam significalivamente menos aleroscierose a6rtica, concluindo-se
que e a expressao da MCP-J c associada com 0 descnvolvimento da aterosclcrosc.
A lL-6 e 0 TNF-a sao as citocinas que [oram associadas com uma resposla
inAamatoria elcvada (CASE c BALLANTYNE, 2002).
AI6m de cxcrccr um cfeilo preliminar na inflamayao, 0 TNF-a tamb6m esUi
relacionado com a reguiayao do transportc do colcstcrol para dentro do vaso. 0 TNF-a
tern sido responsavel por urn aumcnto dus rcccptores da LDL oxidada, resultando no
acumulo do colesterol dcntro das c61ulas que sao primeiramenle derivadas da linhagem
dos monocitos, envolvidas no inicio e na progressao da aterosclerose (FARMER e
TORRE-AMIONE, 2002). Ainda, Kim ef ai. (2001), demonslraram uma exprcssilo
15
aumcntada do TNF-a em placas atcroscler6licas humanas atravcs da analise
imunohistoquimica (SZKLO e NIETO, !999),
A lransi~ao das cSLrias de gordura para as placas ateroscicroLicas rnais
complcxas cilvolvc as cclulas l11uscularcs lisas. Uma vcz que a estria de gordura sc
rormoll, as cclulas museu lares lisas migram da camada mcdiana para a intima arterial
em resposla aos fatores c citacinas de crcscimento libcrados pelos macr6Hlgos. La, as
cclulas museu lares lisas sintctizam as protcfnas extracclulares da matriz, lais como 0
col<igeno c a elastina, que contribuem para a formayao da capa fibrosa. A progressiio
da lcsao c innucnciada pela interayao entre monocitos-macr6fago e linf6citos. Os
IintOcilas, assim C01110 os monocitos tamam 0 espayo subendotelial se ligando as
1110leculas de ades3o, tais como a VCAM-I e em rcsposla aos quimiosHiticos. Uma vez
na intima arterial, os linlOcitos encontram numerosos antigcnos, tais como a LDL
oxidada, antigcnos bactcrianos e virais. Esta il1tera~iio conduz a uma prodUl;30
adiciona! de citocinas (SHISHEHBOR e BI-lA IT, 2004).
Em uma rase mais avanyada, essas placas formam uma estrutura que avanya
para dcntro do Illmen, bloqueando em parte Oll total mente 0 tluxo sanguineo (Figura 3)
(SZKLO c NIETO, 1999),
o processo atcroseler6tico pode manifestar-se clinicamente como angina
estavel ou isquemia silcnciosa, mais relacionadas it diminuiyao do fluxo sanguinco
dccorrente da obslruyao, rcsuhado da prescnya da placa estavel, caractcrizada por ser
uma placa mais Hbrosa e com menos contcDdo lipidico em seu nDcleo. Ja a angina
instave\, infarLo agudo do miocardio (lAM) e morie subila sao conseqUencias da
instabilidadc ou vulncrabilidade da placa atcrosc1er61ica (JUNIOR el al., 2003).
16
Placas insUlveis podcm seT caracterizadas COITIO tendo capa fibrotica fina
(cspecialmcnte na rcgido das margcns),clcvado numero de celulas inOamat6rias e
relativa escasscz de celulas musculares lisas. 0 tamanho e 0 contcudo do nucleo
atcromatoso tern importancia critica na cstabilidade individual da placa. Placas
conlcndo ocupayao lipidica de mais de 40% de area foram consideradas
particularmcntc vulncnl.veis e de alto risco para ruptura e trombose (JUNIOR el aI.,
2003).
Trcs lipos de rompimenlos tlsicos podcm conduzir it Tuptura da placa e a
trombosc. Primciro, a crasao superficial das cclulas cndotcliais. que C 0 rcsultado da
morte au dos danos causados por mediadores inGamatorios locais (Sl-nSI-IEHBOR e
BHATr, 2004). Ao contnirio do que ocorre com as placas que solrem ruplura, a
difercm;a entre as caraclcrislicas morfologicas das lesoes que lem trombose por erosao
e as que nao tem trombose e pcquena. 0 conteudo de gordura e a inflama<;ao sao
I11cnorcs,e 1.1 fibrose c maior em rcla<;ao as placas que rompem, scndo que esta erosao
ocorre cspeciaimcnte el11l11ulhcres e tabagistas, onde a unica pista que podc sugerir
vulncrabilidadc da placa c, ainda, a grau de obstru,ao que cia causa (HIGUCHI e
GUTIERREZ, 2002). A partir disso, a erosao pode promover a perda endotelial,
conduzindo a exposi<;ao do colagcno subcndotelial ao fator de Von Willebl'and das
plaquetas, que resulia na aliva,ao da cascata c coagular;ao (SHISHEHBOR e HI-IA'IT,
2004).
Em segundo, 0 rompimento dos microvasos dentro da placa atcrosclerotica
pode conduzir para a hemorragia e trombose in situ, causando eventuaimenlc ruptura
da mesma. A hemorragia e a trombose frcqGentes dos microvasos estimulam as cclulas
17
l11usculares lisas, conduzindo a migraC;3o C a prolilcrdy30 das mesmas para a intima.
Estes evenlos frcqUcntcs padem conduzir il progrcssao e it ruptura eventual da placa
(SI-llSHEHBOR e BI-IArr, 2004).
o mecanismo da fonnac;ao dos microvasos dentro da placa atcroscler6tica
envolve a prcscnC;a das celulas inflamatorias, ah!1TI dos falores de cresci men to
seerclados por elas. Por exemplo, as macr6fagos dentro da placa produzem
mcdiadores angiogenicos, lais como 0 ralor de crescimcnto dos nbrobh.lslOS C0 fator
cndotelial vascular do crcscimcnto. Estes mcdiadores padem cstimular a fonnayao da
angiogenese e dos microvasos. Alcm dissa, a administrac;ao de inibidorcs da
angiogcncsc impede a formac;ao de microvasos c a evolucrao da placa em ratos.
cOl1lribuindo para a hipolese (SJ-I1SHEJ-lBORc BI-IAIT, 2004).
o lercciro I1lccanismo de rompimenlo da placa c a ruptura da capa fibrosa e da
cxposic;ao subscqUenlc do ralOr tccidual aos fatores da coagulac;ao. As celulas
dcnominadas linfoticos T auxiliares do tipo I (Thl), uma subpopulac;ao dos Iinfocitos
T CD4+, secrelal11 l11uitas citocinas pro-inflamatorias. incluindo IFNy, 0 qual inibe a
sintcsc do coi<igeno. Alcm disso, os macr6fagos ativados liberam prolcascs lais como
as colagenases, as gclatinascs, e as mctaloprotcinascs, quc podcm clivar 0 cohigcno c a
clastina. Ainda, muitos outros elementos infhmatorios, lais como 0 rator cstimulador
dos macrofagos (M-CPS), MCP-I calL-I, agcm como combustiveis adicionais,
mraindo e estimulando os macr6fagos para liberar proteases. Eventualmente, a
destruic;ao do cohigeno e da elastin a podcm enfraquecer a capa librosa, tomando-a
mais suseclivcl ,. ruplura (SI-IISHEHBOR c Bl-IAIT, 2004).
18
A alivac;ao das plaquctas 6 central a formayao do trombo. Sabre
circunstiincias normais, 0 cndotclio inlacto impede a ativa~ao das plaquclas,
entrclanlo, quando a placa alcroscler6tica e rompida ou lissurada, as plaquctas que sc
cnconlram na circulac;ao sao cxpostas aD colftgeno subendotelial c ao fater de Von
Willebrand. Alcm disso, a fuptura da placa conduz a exposiyao do fator Lecidual ao
fatoTde coagulayao VII, conduzindo it ativayao da via intrinseca e da via extrfnseca da
cascata de coagulayao. Estas interayocs conduzcm a atiVay30 das plaquetas c a
trombosc. Interessante, e que a inflamayao cxerce lim papel significantc em lodos estes
processos (SHISHEHBOR c BHATr, 2004).
19
4 LDL OXfDADA E AATEROSCLEROSE
A dislipidcmia e 0 processo central da atcroscierose, e uma variedade de
cxperimcnta90CS clinicas que utilizam a dicta Oll agenles Cannacol6gicos mastrou uma
rcclU(;ao nos cventos coronarianos agudos alraves da diminuic;ao das subfrm;ocs
lipidicas (FARMER C TORRE-AMJONE, 2002).
Rcdul'6es do colcslcrol IOlal e LDL-colcslcrol (LDL-C), acompanhadas por
aumento no I-IDL-coleslcrol, foram corrclacionadas com uma melhora no prognoslico
de pacicntcs em expcrimenlac;oes envolvendo tanto a prcvenc;ao prinuiria quanta
secundaria (FARMER e TORKE-AMlONE, 2002).
Porcm, 0 papel que os lipidios excrCCIll nas sindromes coronarianas agudas
pode tambcm ser rclacionado a um processo inllamat6rio imunc-J11cdiado, localizado
denlrO da placa alerosclerolica (FARMER C TORRE-AMlONE, 2002).
Durante as ultimas decadas, cmcrgiu um modele plausivcl sabre a
aterosclerose, que assoeia inflamayao e a LDL. De acordo com a hip61esc da oxidm;:ao,
a Iipoproteina de baixa densidadc (LDL) se mantem na intima, em parte, ligada atraves
das protcoglic3nas, sorrcndo modificac;ao oxidativa. A Illoditicar;ao oxidativa dos
lipidios pode induzir molcculas de adcsao, quillliocinas, citocinas pr6-inllamat6rias e
outros mcdiadores da inflamacao em macr6ragos c celulas da parede vascular (UBB Y,
RlDKER e MASER], 2002).
Cerca de duas dccadas atnts, foi dcmonstrado que os niveis plasmaticos da
iipoprolcina de baixa dcnsidade, relacionados como 0 risco de aterosclerose, podcriam
prcjudicar celulas endoteliais em culLura. A capacidade da LDL ern causar injuria as
20
celulas cmloteliais, eslava diretamentc relacionada com os niveis de oxida<;iio da
mcsma c foi cspcculado urn possivcl papd da LDL oxidada (LDLox) na injuria
endolelial duranle a alcrosc\erose (CHISOLM el al., 1999).
A idcntidade das celulas responsaveis pela oxidayao da LDL acumulada na
lesao e incerta. A primcira demonstrar;ao de que certas popu\ac;6es de lcuc6citos
poderiam oxidar a LDL, cmprcgou neutr6fi1os humanos e popular;6es ativadas
derivadas dos mon6citos humanos, celulas conhecidas por gerar especics reativas de
oxigenio in vivo e ill vilro (CHISOLM el aI., 1999).
Embora sc tcnha conhecimento que os fons fcrrosos au cupricos catalizam a
rcayao de pcroxidar;ao lipidica in vitro, a prcsen<;a desses fans metalicos na placa e
duvidosa, mas urn conceito interessante da oxidayao da LDL metal-dependente foi
introduzido recentcmcntc. A idcia scguiu dcvida uma observayao de que uma proteina
de rase aguda, contendo cobre, a ceruloplasmina (Cp), cstudada durante arlOScomo
antioxidantc, podcria agir como urn oxidante potente (CHISOLM el al., 1999).
Falores que estimulam produyao de ceruloplasmina por
monocitos/macrofagos e que poderiam contribuir para sua acumulacyao in vivo,
incluem a endotoxin a c 0 IFN-y. As celulas-T, principal fonte de TFN-y, localizadas em
lesoes arteriais, poderiam aumentar a acumulaya.o da Cp atraves de uma resposta
inflamatoria local. Porern, 0 lfN-y tambcm estimula a produya.o de antioxidantcs
atraves dos monocitos/macrofagos e foi mostrado em certas condic;oes por inibir a
oxida~ao da LDL (CHISOLM el aI., 1999).
Outros fatores derivados de celulas sao requeridos para otimizar a oxidayao da
LOL atraves dos monocitos/macrofagos. Varios [oram cstudados, estes nao somcnte
21
inclucm a ceruloplasmina, mas lambcm 11 lipoxigcnasc (LO) c a miclopcroxidase
(M.PO). A LO e uma cnzimf.l cncontrada em varias cclulas, inclusive rcticul6citos,
monocitos, macr6fagos e algumas celulas endotcliais. Estas catalizam a insen;ao dircta
do oxigcnio molecular em acidos graxos polienois, formando hidroperoxidos. I-hi
varios modos den Ire as quais a LO podcria participar da oxidac;ao da LDL (CHISOLM
el al., 1999).A LO podcria oxidar acidos graxos, cslercs de colestcrol ou substratas de
fosfolipidios c podcria transfcrir os produtos, hidropcroxidos para a LDL, lamanda
esla mais susceptive I a oxidmyao. Sc a LO pudessc entrar em cantata COI11a LDL, cst a
podcria usaf fosfolipidios ou csteres de colcstcrol como substrato, induzindo a
peroxidac;ao lipidica. as produtos cia LO podel11 ainda parLicipar na lTansdU(;:ao de
sinais de mccanismos quc regulam as func;oes dos mon6citos cnvolvidos n3 oxiclac;ao
(CHISOLM elol., 1999).
A mieloperoxidase (MPO) c uma proleina liberada por monocilos, neulrofilos
ativados e alguns macroragos de tccidos prcscntes em les5es vasculares. A M.PO
exerce um papel na oxidac;ao da LDL atraves de monocitos/macroragos por lima
varicdade de caminhos distinlos. A MPO pode agir amplificando 0 potencial oxidativo
do peroxido de hidrogcnio (l-h02), usando isto como urn co-substrato para gerar uma
variedade de oxidantes (CHISOLM el al., 1999).
o grupo heme da MPO e incluido em lima ligac;ao hidrof6bica c eataliza a
oxidac;ao de uma variedade de peqllcnos substratos que podem se di fundir longe da
enzima. Assim, rcac;6es de oxidac;ao mediadas pcla MVO aconteeem na ausencia de
meta is e c resistente a inibil'ao por ql1clantes (CHISOLM el al., 1999).
22
Dcvido sua alta concenlrm;ao em matrizcs biol6gicas, 0 clorclo e considerado
como um substrata principal para a MPO. I\. MPO cataliza a Qxidayao de dais e1etrons
de clarcto, [ormando um podcroso oxidanlc, 0 acido hipocloroso (HOeL). A
eXpOSiy30 da LOL para rcagir com 0 HOeL resulta na c1orayao e oxidayao da LOL,
induzindo a agregacr30 da LOL, cOllvertcndo a lipoprotcina em uma forma de ataquc
para os macr6fagos (CHISOLM el al., 1999).
A modilicayao oxidativa da LDL pareee ocorrcr em dais eSlagios. 0 primeiro,
antes que os monocitos scjam ativados, resulta na oxidayao dos !irides da LDL, com
pequena altera((ao na apa B (LDL minirnamentc oxidada). 0 segundo comcc;a quando
os monocitos sao ativados e convcrtidos em macr6fagos, que contribuem com sua
grande capacidade oxidativa. Nessc estiigio. os lip ides da LDL sao adieionalmcnte
oxidados c a fra~ao proteica (apo B) tambcm 0 e. Essas LDL altamentc oxidadas
deixam de ser reconhecidas pclos receptores chlssieos de LDL, porem sao
reconhecidas pclos rcceptorcs de LDL acctilados (removedores) e/ou reccptores
oxidados, que nao sao regulados pelo conteudo celular de colesterol. Em
consequeneia. oeorre acumulo J1laci~o de eolcsterol, formando-se as celulas
espul1losas, que sao a marca caractcristica das estrias gordurosas (BATLOUNI, 1997).
Os multiplos efeitos biol6gicos da LDLox conlerem-Ihe condi~oes de ser 0
[alor descncadcador do processo da aterosclerosc (Quadro I). Embora outros fatores
cstejam envolvidos na aterosclerose, e pouco provavel que sejam alivos na ausencia de
hipcrcolesteroicmia (ESPORCA TTE el al., 2004).
23
QUADRO - FUN<;OES DA LDL-OXIDADA E SEUS PRODUTOS,
FOSFOLIPiDIOS OXIDADOS E OXIESTEROIS.
.• Induz a adesao 1l1onocitaria ao cndotclio.
.••. Efeilos scmclhanles ao do Fator ativador das plaquctas.
•• AUlllcnta a atividade do Calortecidual.
.•. Aumcnla a exprcssao do Fator estimulantc de col6nias dos macrofagos
c da proteina quimioatrativa dos mon6citos.
.• AUJ11cnta a exprcssao da VCAM-l.
n.I. Induz a exprcssao das inlerleucinas I e 8.
'*- Inibe a liberac;ao e a'Yao do oxido nitrico.
.•. Aumcnta a sintese do colageno pelas celulas musculares lisas.
••. Induz a exprcssao das mctaloproteinases.
FON I E: (ESI'ORCATrE el 01., 2004).
Diversas Iinhas de cvidcncia suportam que a LDLox pode seT urn antigcno
ehave na aleroselerose (HULTHE, 2004).
Durante as ultimas decadas, numerosos cSLudos foram executados para
invcsligar 0 rclaeionamento entre a presem;:a de anticorpos CAe) contra a LDLox e a
disfullc;ao endotclial, a atcrosclcrose subclinica c os cvenlos eardiovasculares em
diferenles ealegorias de paeicntes (l-IULTHE, 2004).
Em cSllldos animais, mostrou-se que a imllniza<;ao com LDLox induz it
fonnac;ao de Ac (lgG e IgM), que protegem do desenvolvimento da aterosclcrosc.
Alcm disso, tambcm se l11os1rouque a imunizac;ao com Streptococclis plleumoniae
induz lima resposta da IgM, que foi relacionada com lima diminuic;ao no
desenvolvimcnto da aterosclerosc, scndo que 0 plasma destes ra10s possuiarn a
capacidade de bloquear a fagoeilosc da LDLox pelos lllacr6fagos (I-IULTHE, 2004).
A LDLox roi proposta como um marcador potencial para 0 risco coronariano c
vulnerabilidade da placa (FARMER e TORRE-AMIONE, 2002). Ehara el al. (2001),
24
em estudos preccdenlCS, demonstraram que os niveis da LDLox no plasma eSliveram
aumentados em pacientcs com doen~a arterial coronariana. A analise de pacienlcs com
sinrlromc coronariana aguda rai excculada usando-se urn anlicorpo monoclonal para a
LDLox c urn anticorpo policlonal para a apoiiproteina B. que detenninasscm 0 Illvel
da LDLox no plasma. Pacientes com inHlrto aguda do miocardia (lAM) apresentaram
um aUlTIcnto de quatro vezcs nos nives da LDLox quando comparados com individuos
do controle. Adicionalmcntc, a scveridadc clinica da sind rome coronariana (oi
relacionada dirctamcntc com os niveis da LDLox no plasma.
25
5 INFLAMAC,;;'O E FATORES DE RISCO
Um grande nUI11cro de fatorcs exerce um papel desencadcador da innama~ao.
Por excmplo, as lipoproteinas, a dislipidemia, a hipertensao. 0 diabetes, a obesidadc c
as inrccc;oes (Figura 4). A h01110cislcina e a Iipoproteina (a) lambcm sao considcradas
por varios cstudos, como sen do latores de risco para a atcrosclerosc e,
conscqOenlemcntc para a doclwa cardiovascular, porcm scrao discutidas como
possivcis marcadorcs (SI-fISHEHBOR c BHAn, 2004).
5.1 DIABETES MELLITUS
o diabetes e um rator de risco de grande importfmcia na atcrosclcrosc. A
hipcrgliccmia relacionada ao diabetes pode levar a modificayuo de macromolccuias,
como por excmplo, alraves da formayuo de produtos da glicac;ao (AGE). Alravcs da
ligayao com receptorcs, como oS RAGE (rcceptorcs dos AGE), podem aumcntar a
produc;ao de cilocinas pro-inllamatorias e ativar outros mccanismos innamatorios nas
colulas cndolcliais (SI-llSHEI-iBOR e BI-IATr, 2004). A glicosila91io da apoB I00
(LDL) altera sua runyao, aumentando a intcrac;ao com plaquctas e cndolelio vascular.
Os niveis scricos de LDL podcm estar dentro da faixa normal, mas, alcm da alterac;ao
mencionada, sua gJicosilac;ao lorna-a mais susceptivel a oxidac;ao, 0 que acelera sua
capla91io pelos macr6l"agos (FAVARATO e LUZ, 1998).
Os pacienlcs diabeticos possucm ainda a vasodilatac;ao cndotelio-dcpendcntc
prejudicada, aprescntam uma hipcrcoagulac;ao c aumcnlo dos nivcis do inibidor do
ativador do plasminogcnio (PAl-I) na parcde arterial. Com a fibrin61isc prcjudicada,
26
ocorre uma diminuiyao da sintesc de oxido nitrico e urn aumenlo da endotclina-l,
responsavei por exercer urn cfcito vasoconstritor .c prom over 0 crescimento do tecido
conjuntivo inchistico na parede vascular. As plaquetas sao maiores, com urn numcro
aumentado de receptores na membrana c sao hiperativas, com uma sintese realyada de
tromboxana-A2 (ALTMAN, 2003).
Comparando pacientes diabeticos com nao diabeticos com ou scm hist6ria
previa de eventos cardiovasculares, Haffner el 01. (1998), mostraram que apcs um
estudo de sete aIlOS, a mortalidadc em pacicnlcs diabcticos era mais elevada do que em
pacientes naD diabeticos, e que os pacientes diabeticos sem his16ria de lAM,
apresentavam risco de infarto similar aquele dos pacientes nao diabeticos com hist6ria
previa.
5.20BESIDADE
A obesidade nao somentc prcdisp5cm a resistencia it insulina e diabetes, mas
tambcm contribui para a dislipidemia aterogcnica. 0 tecido adiposo pode tam bern
sintetizar citocinas como 0 TNF-a e a IL-6. Destc modo, a obcsidadcpromove a
in[lamayaO e potencializa a aterogenese indcpcndente dos efcitos da resistcncia
insulinica ou lipoproteinas (LIBBY, RTDKER e MASERJ, 2002).
5.3 H1PERTENSA.O
Aumentos de evidcncias suportam a visao de que, como a pr6pria
aleroscierose, a inflama,ilo pode parlicipar da hipertensilo prevendo a patotisiologia
entre as duas doenyas. A angiotensina 11 (AIl), alem de suas propriedades
27
vasoconslritoras, pode promover a inl1amac;ao na intima arterial. Por excmplo, a AJ I
pode aUlllcntar a exprcssao de citocinas pr6-inOamat6rias, como a IL-6 e MCP-J
atravcs das ccluias museu lares lisas, c da VCAM-I em cclulas cndoteliais (LIBBY,
RIDKER e MASERI, 2002).
5.4 TABAG1SMO
Nao obstante a forte relac;ao comprovada entre llimo e dOCI1r.;:3 cardiovascular,
ainda nao sc conhece os mccanismos dessa 3950. Alguns dos mccallismos sugcridos
sao elevClc;ao da concenlrac:;:ii.o sanguinca de ribrinogcnio, aumcnto da rcatividade
plaquctaria c aumcnto da viscosidadc sanguinca par policitcmia. Qutros seriam
ailerac;ocs da rcatividade vascular par disfuOI;ao cndoLclial, au aU1l1cnlO do tonus
vascular induzidos pela nicotina. 0 fumo ainda rcduz as nivcis de I-IDL-colesterol e
promove a oxida.;ao da LDL; essa ultima caracteristica e considerada 0 principal
mccanismo descncadcante e mantcnedor da placa ateroscler6tica pe\a resposLa
inOamatoria dcsencadeada por sua prcscn9<1na intima (FA VARATO e LUZ, 1998).
Em UI11 eSludo rcalizado par Mazzone el al. (2001), aumentos significativos da
ICAM-I e VCAM-I foram demonstrados cm rumantes, enquanto os metabolitos do
oxido nitrico cncontravam-sc diminuidos signif"icativamente.
5.5 INFECCAO E ATEROSCLEROSE,
INSTABILlZACAO DA DOENCA
ACELERACAO E
MuilOSestudos sorocpidcmiol6gicos sugcrcm uma rela9ao entre a infecc;ao c a
pa\onsiologia da doen,a isqucmica e severidadc da a\erosclcrose (ALTMAN, 2003).
28
A Chlamydia pneuf11oniae, 0 Cytomegalovirus e 0 Helicobacler pylori foram
associ ados com as Ics5cs ateroscler6ticas. Alem disso, as proteinas virais e bacterianas
podcrn induzir a produyuo de anticorpos anti-fosfoljpidios nos seres humanos, que
poderiam alaear 0 endolClio (ALTMAN, 2003),
Destes organisrnos, a Chlamydia pneuf110niae parece estar rnais envoi vida na
doenya coronariana alravcs de mecanismos difcrcntcs. A Chlamydia pode soffer
repiicayao e se manter em macr6fagos e celulas endoteliais. Assim, pode participar do
processo coronariano aguda, corn efeito direto no ateroma, iniciando 0 processo
inflamat6rio au pode remanescer latentc no atcroma, sendo ativado durante a
inOamay30 exacerbando a rcsposta. Alternativamcntc, 0 atcroma pode ser colonizado
por Chlamydia pneumoniae durante a inflamac;:ao da placa, contribuindo para 0
rompimenlO da mesma (ALTMAN, 2003).
Segundo um cstudo realizado por Higuchi et al. (2003), em placas com ruptura
de segmentos arteria is de pacienles falccidos por infarto agudo do miocardio, detectou-
se co-infec<;:ao por Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae rna is
exuberante quando comparado com outros segmcntos sem roptura da placa,
cardiomiopatia nao-ateroscler6tica ou morte na~ por iniarto, sugerindo que
aterosclerose e roptura da placa possam ser complica<;:oes infecciosas da parede
vascular e na~ processos puramentc degenerativos. Neste estudo, obscrvou-se a
correla<;:ao entre 0 numero de Chlamydia pneumoniae e de cclulas inOamat6rias.
Parece haver ativa participa<;:uo de micoplasmas nas placas vulneraveis que, ao
penetrarcm no cspa<;:osubcndotelial, criariam eondi<;:5espropicias para 0 acumulo de
gordura, para a disfun<;:ao da resposta imunol6gica e endotelial, proliferayuo de
29
clamidias, inna111a~aO c para 0 aumento de apoptosc, ingredicntes fundamcntais que
conduzcm it ruptura da placa.
30
6 NOVOS MARCADORES
CARDIOVASCULAR
LABORA TORlAIS DO RISCO
Atualmentc, novos marcadorcs de risco lem prenunciado sua eGciencia na
dClccc;:ao e prevcJlryao da atcrosclcrosc. Estes Ycm determinar aqueles casas on de
pacicntes, aparcntementc scm risco, acabam por dcsenvolver placa de alcroma c
posterior even los coronarianos. A idcntificac;ao de novos marcadorcs, que silo
intimamcnte rclacionados a gcnctica, ao metabolismo lipfdico, aos falores de
coagulac;ao e a inllamac;ao e que, possiveimcnte, aumentam 0 risco da docllc;:a
aterosclcr6tica, pode expandir nossa cntendimento sabre os mecanismos
fisiopatol6gicos desta doem;a c possibilitar 0 desenvolvimento de novas medidas
preventivas ou lcrapeULicas. Os principais "novas" marcadorcs laboratoriais do risco
da aterosclerose encontram-se na label a I (ARQ. BRAS. CARDIOLOGIA, 200 I).
A compreensao de que a inllama~ao exerce um papel principal no
desenvolvimcnto da aterosclerose, Icvantou 0 interesse de se encontrar marcadores
facilmcnte mcdidos, que podcm avaliar a carga da innallla~ao. Alem disso, urn nurnero
signilicativo dc evcntos rniociJ.rdicos ocoree em individuos com niveis nonnais de
LDL-C, U111 marcador que podcria identificar individuos com risco para eventos
coronarianos (SHJSHEHBOR e BI-IAIT. 2004).
6.1 LI POPROTEiNA (a)
A lipoproteina (a) [Lp (a)l C scmelhanle il LDL, porem contcm uma
glicoproteina adicional, denominada apoliprotcina (a) [apo (a)l, acoplada a apoB por
31
pontes dissulfclO (Figura 5). Aparcntcmcnte, a Lp(a) nao lcm ncnhuma fUIl.yao no
transportc de lipidios, portanto, sua 311scncia nao acarrcla translomos metabolicos.
Pelo cOnlr<irio,diversos estudos, tern dcmonstrado que a Lp (a) representa um {atar de
risco indcpendente para a atcrosclerosc coronariana e de arterias ccrebrais nas rU9as
branca c amareia. Na ra.;a negra, a concentrac;ao plasmMica dcssa lipoprolcfna e
elevada, scm que haja correla<;ao com a alcrosclerosc (ARQ. BRAS. CARDIOLOGlA,
2001).
o conhecimento de que a Lp(a) e lima varianlc do LDL-C, com uma
scmclhan9a cstrutural ao plasminogenio, conduziu a sugesHio que a Lp(a) possui
potenciais atcrogcnicos c trombogenicos. Urn efcito pr6-tromb6tico e sugerido atravcs
de cstudos in vitro, mostrando que a Lp(a) retarda 0 processo de conversao do
plasminogenio a plasmina, rcsultando em uma diminuiyao da fibrin6lise.
Rccentcmcntc, Buechler et al. (200 I), infonnaram que a Lp(a) regula a expressao do
inibidor do ativador do plasminogenio (PAl-2), em individuos com nivcis clcvados da
lipoprotein a e doenc;a arterial coronariana. Entre ou1ros mecanismos sugcridos, a
Lp(a), via apo(a), tcm side rcspons3vei por induzir a quimiocina ]-309, a principal
quimioalruliva dos mon6cilos (MORRlSE·IT, 2000).
A concentrac;ao plasmaliea da Lp(a) e determinada pelo gene da apo(a)
localizado no eromossomo 6. Varios estudos rnostraram uma correla~ao signilicante
entre os niveis da Lp(a) no soro e a extensao da docn~a arterial coronariana (DAC),
documentado pela angiogratia coronariana. Eleva~ao dos niveis da Lp(a) sao
particularmcnte pronunciados em pacientes com hipcrcolcstcrolcmia familiar (HF)
(MORRJSErr, 2000). Real el al. (1999), moslraram que em 60 pacientes com HI',
32
mas scm DAC, 0 nivel medio da Lp(a) era de 22,3mg/dL em conlraste a 12,5mg/dL
em pacientes nOfmolipemicos. A porcentagcm de HF com nivel de Lp(a) aeima de
20mgldL era signincativ<lmCnlc maior (47%) que aqueles com baixo nivel (21%). Estc
cstucio ap6ia a visao que a eleva~ao dos nivcis do LDL-C aumcnta a forma~ao e a
concenlra9ilo da Lp(a) no soro (MORRISETT, 2000).
Segundo as III Diretrizcs de Dislipidcmias c Prevem;ao cia Alerosclerosc, as
numcrosos polimorlisll1os cia apoproteina (a) e a metodologia utilizada para sua
dosagcm, ainda nao sao suficientementc validadas, inviabilizam sua dctcrminm;:ao
rOLincira, e nao hit provas de que a rcdu<;ao dos seus nivcis diminua 0 risco de
aterosclerose (ARQ. BRAS. CARDIOLOGIA, 2001).
6.2 HOMOCISTEiNA
Emhora a litcraturanao seja conclusiva sabre 0 fata cia homocistcina ser
considcrada Fator de risco indcpendentc, a clcva9ao desle aminoacido pode ser um
possivei marcador para 0 desenvolvimcnto de doenc;a vascular c para um pior
progllostico dos individliOS com alerosclerose (ARQ. BRAS. CARDIOLOGIA, 2001).
A homocistcina c Fonnada atravcs do mClabolismo da melionina, scndo que a
interprelac;ao dos seus valores plasmaticos deve ser realizada com cautela,
considerando-sc que {blores como baixos nivcis plasmaticos de vilaminas 812. 86 e
acido f6lico, podem, respeclivamentc intcrfcrir na sua dosagem ou provocar a sua
elcvac;ao no plasma. Portanlo, a elcvac;ao da homocisteina podcria scr apenas um
illdicador de deficiencia nlilricional (ARQ. BRAS. CARDIOLOGIA, 2001).
33
Em um estudo rcalizado por Hannaml et al. (200 I), ralas scm a apoE,
SlIsccptivcis a alcroscicrosc, foram analisados atravcs dos niveis da homocistcina,
scguindo lima dicta rica em mClionina, mas iscnla de i'olato, vitamina B6 e vitamina
B 12. Neste estudo, a induc;ao cia hiperhomocistcincmia roi associada com um aumenLO
de 200% de lesuo aterosclcr6tica, quando com parada com anilnais de controlc.
Muitos dos cfcitos prejudiciais cia homocisteina plasmatica sao mcdiados
pelas SUllS propriedades atcrogenicas e pr6-tromb6ticas. Estes incluclll lipoperoxidac;ao
da LDL colestcrol COm fonnac;ao de peroxido de hidrogenio; lcsao das cclulas
cndotcliais da parcde arterial com estimulo da rcsposla de macr6fagos c acclcra<;:ao da
atcrosclcrose; inibi~ao oa sfntese de heparan sulfato e trombomodulina pel as celulas
cndotcliais, lunda menta is para a atividadc anticoagulante; diminui.;:ao da atividade
tccidllal do plasminogenio, reduzindo a atividade antitromb6tica do cndolclio;
diminuiyao da sfntese de cclulas endoteliais pelo estimulo il prolifercwao das celulas
musculares lisas da parcde arterial; cstimulo da cxprcssao do fator V c rator lissular c
inibiyao da libera.;:ao de oxido nitrico como ralOr de relaxamcnto c antiagregantc
plaquetario da parede vascular (GABRlEL el a/., 2005).
Outras deficicncias tcm sido associadas com a eleva.;:ao dos niveis da
homocisteina, como a redu~ao da atividadc da MTHRF (mctilenolctrahidrofolato
rcdulasc), que participa da convcrsao da homocistcina a mctionina nos tccidos cxtra-
hcpMicos. Mutayoes geneticas envolvem csta cnzima c tcrn sido associadas com 0
aumcnto para 0 risco cardiovascular. Estudos in vitro c in vivo tern demonstrado que a
prodllyao de espceies realivas do oxigenio e associada com a redllyuo secllndaria da
34
gcrac;ao do oxido nitrico c pode ser responsavci peJa injuria cardiovascular associada
com a hipcrhomocistcincmia (rARMER e TORRE-AMI ONE, 2002).
Os metodos de eslimac;ao dos nivcis plastlHlticos lOlais ou sericos da
hOlllocislcina comcc;aram a scrcm descnvolvidos em mcados da dccada de 80 mediante
lecnicas relativamcntc complexas e custosas, como a cromatogralia liquida de alta
resolu~iio (GABRlEL el al., 2005).
Segundo as ILl Dirctrizcs de Dislipidcmias e Prevenyao da Alcroscicrose, nao
rccomcndada a delerminayao rotincira da homocitcfna (ARQ. BRAS.
CARDIOLOGIA,2001).
6.3 FIBRJNOGENlO
o fibrinogenio e 0 determinantc principal da agregac;ao plaquctaria c da
viscosidade sanguinea (MARESCA el al., 1999).
Maresca el al. (1999), realizaram urn cstudo com 0 intuito de detcnninar 0
valor prcditivo do fibrinogcnio no plasma com respeito ao risco cardiovascular. Nesta
an{llise, a cSlimativa total do risco de cvcntos cardiovasculares em individllos com
Iliveis de fibrinogcnio no tertii mais alto, era d1l3S vezes mais elcvada do que em
individuos no tcrtil mais baixo. Assim, os niveis de fibrinogenio cram associados com
a aumento do risco de docn~a cardiovascular Lantoem individuos saudaveis, como em
individuos de aUo risco.
Segundo Eriksson el 01. (1999), 0 ~ibrinogcnio e urn falor de risco
indcpcndentc para a docn~a arterial coronariana em homens, cntrelanto seu papel em
mulhcres cst{1 mcnos esclarccido. Em urn estudo com mulheres de 65 anos
35
hospilalizadas ap6s urn even to coronariano agudo, ande 0 fibrinogenio roi mensurado
ap6s 3 a 6 rncscs it hospitalizac;ao, 0 risco para um novo evcnto coronariano era scis
vczes mais elevado em mulhcres no quartil mais alto do fibrinogenio, comparado com
mulheres no quartil mais baixo.
Porcm, de acordo com as III Dirctrizes Brasileiras de Dislipidemias c
Prevcnc;ao da Atcrosclerose, devido a sua alta variabilidadc biol6gica, falta de
camprovac;ao de valor aditivo aos marcadorcs convcncionais como 0 LDL-C c
allsencia de comprovac;ao de que intervcnc;ocs cspeciricas diminuam 0 risco
cardiovascular, nao se rccomcnda a detenninac;aa rotineira do fibrinogcnio (ARQ.
BRAS. CARDIOLOGIA, 2001).
6.4 MOLECULAS DE ADESAo E ClTOClNAS
Lcvando em conta a papel central das molcculas de adesao no rccrulamcnto
das celulas inOamat6rias para a local de desenvolvimcnto do alcroma, eslas podem ser
utilizadas para dcterminar a inl"1ama~aovascular (BLAKE c RIDKER, 2002).
Alguns estlldos tern rclacionado os nivcis da moiecuia de adcsao intcrcelular
(ICAM-I) com a risco cardiovascular futuro (BLAKE c RJDKER, 2002).
Segundo urn estudo rcalizado par Ridkcr el at. (1998), as nivcis da ICAM-I
cram l11aiselevados entre homens que subseqUentcmente sofreram infarto aguda do
miocardia (lAM), do que aqueles que nao a tiveram. 0 risco de LAM associ ado com
conccntrac;6cs elevadas da ICAM-l aumentou com 0 dccorrer do tempo de avaliac;ao
destes pacientes, urn ereilO consistente com 0 papel desta molccula no processo da
aterogenese.
36
Segundo Ridkcr et al. (2001), 0 risco de cvcnlos cardiovascularcs futuros entre
mulhcres no quartil mais elevado da P-sclectina (oulra molecula de adcsao que
parLicipa da aterosclcrose). era duas vezes maLs clcvado que aquclas com nivcis no
quarlil mais baixo, urn CreilO que era indcpcndcntc de fatorcs lTadicionais.
Quiros cstudos sugerem que niveis elevados da lL-6 tambem predizem
evclllos eoronarianos (BLAKE e R1DKER, 200 I). Segundo urn estudo realizado por
Ridker et al. (2000), os nivcis da IL-6 cram mai5 elevados em hom ens aparcntcmcntc
saudaveis que subscqUcntcmente sofreram lAM. 0 risco de lAM futuro era aumcntado
com quarLis crcsccnlcs da IL-6, tal que homcns no quartil mais elcvado tiveram um
risco relativo duas vczcs mais elevado do que aqueles no quartil mais baixo.
Porcm, muilos dos cnsaios comcrciais sao projclados para medir
concentrar;oes elevadas das citocinas, encolllradas em processo inllmnat6rios agudos, e
assim nao podcm quallliJicar nivcis dentro da cscala de referencia em individuos
aparentemente saudaveis. Em relayao as molcculas de adesao, pcJas mesmas raz6es
das citocinas, estao impossibilitadas para 0 lISO rotinciro no laborat6rio clinico como
mareadores da inOmnal'iio (MYERS e/ al., 2004).
6.5 PROTEiNA C REATIV A
Dois pesquisadores, Tillet e francis dcscobriram em 1929 uma frar;ao do soro
de pacientes com pneulllonia que possuia a capacidade de precipitar 0 polissacarideo-
C cia parede celular do pneumococo. Quando a proleina responsavcl pela rear;ao roi
identHicada, roi denominada proteina-C-rcativa (PCR) e classiDcada como a primeira
"protein a de fase aguda" (YEI-I c PALUSINSKI, 2003).
37
Por muitas decadas, a peR roi usada principahncntc como um rnarcador da
inflamac;ao sistemica causada por infecc;ao, docnc;as auto-imunes ou dinccr. 0 usa
clinico da peR era limitado dcvido seu baixo valor prcditivo no diagnostico clfnico.
Com 0 advcnto de cnsaios de aha sensibilidadc, a posic;ao da peR como preditor
elinica, especiaimentc em evcnLos cardiovasculares. cresceu firmemcntc c tem sido
promovida ,i "rainha" dos marcadores inllamat6rios (YEI-I e PALUSINSKl, 2003).
A peR consistc em cinco subunidades idenlicas, arranjadassimctricamcnte ao
redor de lim poro central. 0 Lerma pcntraxina roi lIsado para dcscrcver a l~ullilia das
proteinas relacionadas com csta cstrulura. Cada prolomero possui uma rcgiao que
reconhcce cspecilicamcntc a fosfocolina. A face oposta do pcntiimero Ca facc cfclora,
onde se liga ao componentc C Iq do sistema complemento (Figura 6) (BLACK,
KUSHNER e SAMOLS, 2004).
A peR c sintctizada principaiTncnte por hepat6citos em resposla a cilocinas
pr6-innamat6rias e it 11...-6,assim como it IL-I ~ e 0 TNF-a, que potcllcializam 0 efeilo
da 11...-6.Sobre circunsUincias fisio!6gicas narmais, a peR c sintctizada em laxas
rclativamente baixas, e e ret ida em sua grande parte no reticula cndoplasmfllico scm
ser degradada. Os individuos saudaveis tem somentc tra~os da peR no sanguc,
geralmente abaixo de Iflglrnl. Durante a resposla de rase aguda, a peR pre-formada e
sccrelada rapidamente, e seu nive! no sangue pode clevar-sc ale mil vezcs a valor de
referencia, dentro de dcz horas, declinando para seu valor de base em urn pcriodo de 7
a 12 dias. Entrelanlo, os nivcis podem permanecer elevadas por period os muilo longos
se a inllama~ao persistir (YEI-I e PALUSINSKI, 2003).
38
6.5.1 A PCR COMO MEDfADORA NA ATEROGENESE
As conccntrac;6cs da peR conhccidas par predizcr a doenc;a vascular,
promovem uma Illultidao de efeitos na biologia endotclial, favorccendo um fcn6tipo
pr6-inOamat6rio c pr6-atcrosclcr6tico (VERMA, SZMJTKO e YEI-I, 2004).
Expcrimcntos in vitro, rcvelam que a peR desrcgula a transcric;ao cia eNOS
(cnzima oxido nitrico sintase), dcsestabilizando 0 RNAm, resultando em uma
diminuic;ao da libcrac;ao basal do NO (6xido nilrico), rator respons3vcl pelo
rclaxamcnto do cndotelio. Atraves da inibic;ao da produc;ao do NO, a peR facilita a
apoptosc das celulas cndoteliais c blogueia a angiogcnese (VERMA, SZMITKO e
YEI-I,2004).
A peR lambem c capaz de estimular a cndotclina-I e a IL-6, libcradas pelas
cclulas cndoteliais, induzir a expressao das moleculas de adesao, lais como a VCAM-
1, ICAM-l e a E-selectina e esLimular a Iibcra9ao da protein a quimioatraLiva dos
mon6citos (MCP-I) (VERMA, SZMJTKO e YEI-I, 2004).
A PCR tambcm exerce eCeitos pr6-aterogcnicos direlos nas cclulas musculares
lisas. Evidencia rccentc sugerc que a peR in vivo cstimula a migrayao, proliferayao c
forma9iio das celulas museu lares lisas (VERMA, SZMITKO e YEH, 2004).
Por outro Jado, a PCR lambcm aprcsenla a930 amiinnamat6ria ao inibir a
adcsao de neutr61ilos as celulas endoteliais atravcs da inibic;ao da cxprcssao da L-
selcctina e ao inibir a produc;ao de super6xido pc10s ncutr6fi1os c estimular a sintesc do
antagonista do receptor da IL-I pclos mon6citos (SANTOS e/ 01., 2003). Tudo isso
sugcrc que 0 balanc;o dos cfeitos pr6-atcrogenicos e anti-aterogcnicos da peR no vasa
39
tem sido imporlante para 0 dcscnvolvimcnto da atcrosclcrose (VERMA, SZMITKO c
YEI-I,2004).
A peR possui um grande numcro de caracteristicas que [azcm dela um
marcador dcscjilvcl na pnltica c1inica. 1550porque, as niveis da peR nao sao afetados
pela alimental;ao, nao cxibe variac;ao circadiana, sendo que 0 teste pode ser realizado
scm considcrac;ao de hora. IS10sc deve it sua estrutura pentraxina, que faz com que
seus nivcis no plasma permancc;am constantes por lango periodo de tempo, com mcia-
vida de 18 a 20 hams, seodo que sua dctcrminac;ao pode ser rcalizada com 0 plasma
fresco au congclado, scm procedimcnlos cspeciais de coleta. t\lcm disso, apesar de scr
um reagenlc de rase aguda, sellS niveis exibcm um baixo grau de variabilidade inlra-
individual cm pacientes com clinica cstavel (RIDKER, BASSUK c TOTH, 2003). Em
um esluda rcali7...•:'ldopar Ridker el al..(1999), a eorrcla\,=aoentre duas medidas da PCR-
us em uma amostra de sangue, em um intervalo de cinco anos, roi de 0..6, um valor
similar ao observado para 0 colesterol e outros parametros lipidicos ..
As primciras delermina\,=oes da peR cram rcalizadas por soroaglulinaryao cm
parlicuias de latcx em lamina, sendo 0 rcsuilado expresso scmi-quanlitativamcntc em
cruzes, a parLir de uma interpretary50 subjctiva. Posteriormcnte, foi passive I a
determinaryao quantitativa da conecntraryao serica da peR atraves de
imunoturbidimetria e neFelomctria, cxprcssando-se os resultados em mgldL.
Entretanto, csses melodos tem scnsibilidade reduzida para dClccc;aode baixos niveis de
inflama<;ao. A scnsibilidade imunonefclomctrica c insuficiente em 30% dos casos,
segundo Haverkate e cols .. (1997), Conccntrac;ocs scricas, a partir de O,072mgldL, ja
confcrcm risco aumentado de cvcntos cardiovasculares ao individuo .. Atualmente, a
40
imunonefclomctria hipcrsensivcl, tambcm denominada de alta sensibilidadc au ullra-
sensivcl (peR-us), co metoda de escolha para dctcnnina¥ao da conccntrac;ao serica da
proteina-C-rcativa. Diversos cstudos prospeclivQs c casos-controles tern sido
publicados com a uliliza<;ao desse metoda (SANTOS ef a/., 2003). Estes novas cnsaios
podcm dClcctar concenlrac;oes exatas e reprodutiveis abaixo de O.3mglL (MYERS el
01.,2004).
A hipOlcsc que 0 teste da peR poderia tCT utilidade no prognoslico de
pacicntcs com lAM, data de 1940, quando as J1iveis da peR foram observados por
aurncntar em parLe a rcsposla de fase aguda associ ada com a isqucmia. Porem, ensaios
padrao para a peR ncccssitavam de sensibilidadc, c assim a utilidade clinica de
avaliacrao da peR padrao para delcccrao do risco vascular era extremamenlc limilada
(RJDKER, 200 I).
Mais reccntcmcnle, com a disponibilidade de ensaios ahamente scnsivcis,
niveis da PCR abaixo da gama normal foram achados para se ler um valor predilivo
para individuos hospilalizados com isqucmia aguda. Entrclmllo, a intcrprctacrao era
complcxa, dado que a isquemia aguda par si mesma pode ativar uma resposla
inOamat6ria. Assim, a aplica~ao do teste da PCR-us como ierramenta para a predicrao
do risco coronariano dcpcndia de cstudos provenicntes de individuos aparenlcmcnte
saudiivcis, nos quais os niveis poderiam ser rclacionados com 0 risco futuro de eventos
cardiovasculares (RIDKER, 2001).
Varios eSludos, realizados nos ESlados Unidos c Europa, indicaram que niveis
elcvados da peR entre homens e mulhercs saudilvcis sao um forte preditor de evenlos
cardiovasculares (RIDKER, 200 I).
41
Embora os cstudos cpidemiol6gicos dcmonSlraram uma associac;ao enlre a
inflamac;ao C 0 risco vascular, a aplicac;ao do teste da peR-us na pralica clinica
necessilava de cSlimalivas de risco alravcs dos nivcis da peR-us. Assim, Ridker
(2001), dividiu os valores da peR-us dentro de uma populac;ao. bascada em quintis. A
tabela 2 aprcsenta a distribuil;ao da peR-us bascada em uma analise de mais de cinco
mil americanos scm doenc;a cardiovascular.
TABELA 2 - DISTRIBUICAO DA peR-us ENTRE 1-I0MENS E MULI-IERES
APARENTEMENTE SAUD}, VEIS.
Quintil Risco cstimudoLimite.
rngldL
0.01-0.07
0.07-0.11
0.12-0.19
0.20-0.38
0.38-1.50
Ilaixo
Modcradamcntc baixo
Modcr.ado
Alto
Muitoalto
(FONTE. RIDKER. 2001).
o nivcl media da peR-us fai de O.16mgJdL c a c1assiticac;:ao do risco do nivel
mais baixo (quinlil I) para 0 mais allO (quinlil 5) foi de 0.01 a 0.069, 0.07 a 0.11,0.12
a 0.19, 0.20 a 0.38 c > 0.38mgldL. Como as cstimativas de risco sao Jineares, os
quintis seqUenciais podcm ser considcrados na clfnica para reprcsenlar individuos com
risco relativo baixo, modcradamcnte baixo, moderado, alto e muito alto,
rcspeclivamcnte, de aprescnlarem uma docnc;a cardiovascular flltura (RIDKER, 2001).
42
o risco estimado roi bascado em uma analise realizada em homcns c mulhcres
americanas aparcntcmente saudflveis. No total, para cada aumenta do quintil da PCR-
us, 0 risco relativo ajustado, de aprcscntar um evenlo cardiovascular futuro, aumentou
26% parahomens e 33% para mulheres (RIDKER, 200 I),
Porem, 0 Centro de Controle e Preven~ao de Doenyas e a Associayao
Americana do Cora~iio (CDC/AHA - Cenlers for Disease Control and
Prevention/American Hearth Association), prcconizam que em base it dislribuiyao da
peR na populacrao, as scguintcs tcrtis sao rccomcndados para caracterizayao dos
pacientes: baixo risco <I.OmglL, risco media de 1.0 a 3.0mglL c alto risco> 3.0mglL
(MYERS el al., 2004).
6.5.2 PCR-us, ESCORE DE RISCO DE FRAMINGHAM E LDL-
COLESTEROL
A idcntil-icacrao de individuos que possucm urn alto risco para dcsenvolver a
doenc;a cardiovascular, mas que nao possuem sintomas, c uma quesUio critica da
prevenc;ao primaria. Por mais de 30 anos, a predic;ao do risco cardiovascular era
baseada na pressao sanguinca, fumo, hiperlipidcmia e diabetes. Estes fazem parte dos
fatores de risco tradieionais para a doenc;a cardiovascular e dcrrame, derivados em
grande parte do Framingham Health Study, quc proveu a base conceitual para os
fatorcs de risco antes de 1960. Com a colaborayao de cvidencias para melhorar a
performance dos cstudos de corte em todo 0 mundo, esses fatores de risco e a intcrayao
destcs com a idadc e sexo fomlalmente fizeram parte do Escore de Risco de
Framingham (RIDKER, 2003).
43
Apcsar do succsso do Escore do Risco de Framingham, ha limitac;ocs para cst a
abordagcm. Primeiro, 6 reconhccido que um quinto de ladas os cVCnlOS
cardiovasculares acontccem entre individuos em que as fatares de risco tradicionais
nao Coram idcI1tificados. Multiplos cSludos con(irmam que a maioria dos eventos
acontccc entre individuos scm evidencia de niveis clevados de colcstcrol c que, 0
grupo com risco intcrmcdiario e grande c hClerogenco. Por essas razoes, hOllve 0
interesse de novos ratorcs que podcriam mclhorar a prcdic;ao do risco global
(RJDKER,2003).
Varios estudos dcmonstraram que a peR-us soma infonnac;ocs de progn6s1ico,
indcpcndcntc dos niveis do LDL-C e dos niveis do risco de Framingham (RIDKER.
WILSON e GRUNDY, 2004). Ridker el 01. (2002), compararam os niveis da peR-us e
do LDL-C, em tnulhcrcs para vcrilicar a habilidadc de ambos prcdizcrcm
primeiramcntc 0 LAM, dcrramc isqucmico, rcvasculariza~ao coronariana ou marte
cardiovascular. 0 risco rclativo, ajustado a idade, de qualqucr even to cardiovascular de
acordo com 0 quintil da peR-us C 0 LDL-C na popula9ao cstudada, c mostrada no
grafico I (RIDKER, 2003).
Dc acordo com os graficos, 0 risco de urn primeiro evenlo aumentau com lim
quinlil para ambos. Os riscos relativos para um evento vascular, ajustado de acordo
com a idadc, furno, diabetes, prcssao sanguinea e usa de tcrapia de rcposic;ao
honnonal, foram de 1.0, 1.4, 1.6, 2.0 c 2.3 para a peR-us, comparado com os riscos
relativos do LDL-C de 1.0, 0.9, 1.1, 1.3 e 1.5. De todos os cvcntos quc acontcccram
duranle 0 acompanhamento, 77% acontcceram cm participanlcs com niveis dc LDL-C
de 160mgldL, com 46% aCOnlecendo com nivcis de 130mgldL (abaixo da mela para
44
prcvcnc;ao primaria na populuyuo). DeSla maneira, as dados cstabelcceram que a peR-
us e 0 melhor prcditor de cvcntos cardiovasculares, quando comparado com 0 LDL-C
(RIDKER,2003).
A peR-us pcrmancceu como forte prcditor de risco ap6s 0 ajuste para 0
Escore do Risco de Framingham. Apos Icvar em conta todos as componcntcs de
Framingham, os riscos rclativos cram de 1.0, 1.3, 1.4. 1.7 e 1.9 para todos as
participantcs e l.O, 1.5, 1.6, 1.8 c 2.2 para as mulhercs scm usa da terapia de reposiyuo
hormonal (RlDKER, 2003).
Em urn estudo realizado por Ridkcr e/ 01. (2002), a peR-us proveu
qualitativamcnte infonna<;ocs importantes sabre 0 risco em todos as niveis do risco
estimados em 10 anos baseado no est-udo de Framingham (Gnitico 2). Esta an;:ilise
cslava baseada nos nivcis de peR-us <I, 1 a 3 c >3mglL, sugeridos pelas diretrizes do
Centro de Controle e Prevenyao de Doenc;as c da Associac;ao Americana do Corac;ao
(CDC/AI-IA - Centers for Disease Control and Prevention/American Hearth
Associcllion) (RlDKER, WILSON e GRUNDY, 2004).
Ao menos cinco estudos prospectivos tcm sido publicados associando a
cleva~iio da peR com 0 aumenlo do risco cardiovascular (ALBERT, 2000).
Kuller el al. (1996), examinaram a relac;ao entre a PCR-us e evcntos
coronarianos em homcns com risco elevado, durante um periodo de 17 anos, e
Cllcontraram uma associac;uo positiva para participantcs no quartil mais elevado da
peR.
45
Tracy eJ al. (1997), tambem moniloraram urn grupo de risco e1cvado de
pacientcs idosos c dcmonstraram lima associucrao entre niveis clcvados de peR-us e
eventos cardiovasculares.
Em conlraste. Ridkcr el al. (1997), examinaram lim grupo de baixo risco
rcialivamclltc saudftvel, mas tambcm percebcram que as participantes no quartil mais
elcvado da peR-us tivcram tres vezcs maior risco de lAM comparado com aquclcs no
quartil mais baixo. Esta associal;ao da peR com 0 lAM nao mudou apos 0 ajustc de
acordo com 0 indice de massa corp6rea «(Me). diabetes, hiperlensao ou hist6ria
rami liar de doenc;a arterial coronariana.
Na Europa, lim cstudo de moniloramcnlo de doenc;as cardiovascularcs
(MONICA - Monitoring o/Cardiovascular diseases), eolaborou para os resultados do
estudo eitado aeima, Illostrando uma forte associavao entre os niveis elevados da peR
e 0 risco cardiovascular entre hOl11cnssaud(iveis, onde havia UI11aUl11cntode 19% no
risco de cvcntos coronariunos futures (ALBERT, 2000).
Ridker el al. (1998), demonstraram ainda resultados similarcs el11l11ufhcres,
sendo que as l11ulheres quc eslavam no quartil mais elcvado cram oito vezes mais
propensas ao lAM ou derramc.
Segundo Liuzzo el al. (1996), pacicnles com in[arto agudo do miocardio
mostraram uma cleva<;iio da peR-us dentro de seis horas do inicio dos simomas,
sugcrindo que cssa eleva9ao pode ser sccundaria a um cSlado pr6-inOamalorio
subjaccnte, antes que a propria necrose do miocardio. Alem disso, em varios eSludos, a
peR-us Levevalor prognoslico ate mesmo entre pacicntes com sindromcs eoronarianus
46
agudas scm cvidencia de necrose do miocardia. como comprovado pelos nivcis
normais da lroponina (J3LAKE c RlDKER, 200 I).
V,irios cstudos 1em avaliado a curto e 10ngo prazo 0 valor prognostico c
diagn6stico da peR em pacicntes com angina cSlavel c insLil.vel (LIBBY, RiDKER e
MASERI,2002).
Liuzza el al. (1994), demonslraram rcccntemcnlc em um cstudo que I1lctade
dos pacicnlcs com sindromc coronariana aguda aprescnlavam nlveis de peR
persistcntemcntc elevados, urn achado associ ado com cpis6dios recorrcnLes de
inslabilidadc c infarto. Pacientcs com angina vari{lvc! c isquemia au angina est{lvcl c
doen~a arterial coronariana severa, tivcram urna baixa incidcncia de elcva~ao da peR,
afirmando a cspecif-icidade da innama~ao sisternica dctectavcl na sindrome
coronariana aguda. Somcnle aproximadamente 20% dos pacicntes com angina cstavel
cr6nica c com uma prevalencia alta de docm;as multi-vasculares apresentaram peR
elevada em compararyao com 70% dos pacientes com angina instavcl. 0 mcsmo cstlldo
dcmonstrou que pacientcs que apresentavam angina instavel com niveis de peR-us>
3mglL, tivcram uma taxa mais elevada de morte e infarto agudo do miocardio com
nccessidade de procedimentos de rcvascularizac;ao, comparados com pacientes com
nivcis de PCR-us < 3mglL.
Em um estlldo rcalizado par rerreiros el al. (1999), pacientcs com angina
inSli:ivel e nivcis de PCR> 15mglL, apresentaram urn aumento de morte, lAM ou
angina refral<iria, comparados com pacicntes com niveis de PCR<15mglL.
Biasucci el al. (1996), dctcrminaram que J1ivcisclcvados de IL-6 cram comuns
em pacienles com angina instavel e tarnbern cstavam corrclacionados com 0
47
progn6stico. Este achado fortalcccu a doutrina da produc;ao citocina-induzida dasprotcinas de fase aguda, como a peR.
o valor progn6stico do fibrinogcnio c da peR-us em pacicntcs com angina
instavel ou lAM lem sido confirmado em varios cSludos. Em urn ensaio realizado por
Toss e/ al. (1997), onde se avaliou 0 efeito da heparin a de baixo peso molecular em
pacicntcs com angina instavel ou com lAM, para cada tertii da peR, as taxas de
mortalidadc cram de 2.2%, 3.6% e 7.5%, rcspectivamcntc. Durante urn periodo de
acompanhamcnto mais longo, as laxas de morle por DAC foram de 5.7% entre os
individuos com niveis de PCR< 2mglL, 7.8% entre indivfduos com nfveis de peR de 2
a IOmglL, c 16.5% entre individuos com niveis de PCR> IOmglL
Embora ern alguns estudos os niveis da peR sao preditivos do efeilo
cardiovascular advcrso cm curto c longo prazo, a habilidade da PCR em predizer
riscos em curto tempo em pacientes com sindrome coronariana aguda, nao C obscrvada
sempre (SHISHEHBOR e BHATT, 2004).
6.5.3 PCR-us E OUTROS MARCADORES
Dados dirctos que comparam 0 valor preditivo de difcrentes marcadorcs
inilamat6rios sao relativamente poueos. Em um estudo rcalizado por Ridker et al.
(2000), niveis basais da PCR-us, Proteina serica amil6ide A (SAA), IL-6 e lCAM-1
cram significativamentc elevados entrc mulheres aparenlemente saudaveis, que
subscqUcntemcnlc desenvolvcram lAM, dcrramc, doenr;a cardiovascular ou a
necessidade de revaseulariza9ao coronariana. Como esperado, nivcis basais do
colesLerol LoLal(CT), LDL colesterol c a rcia,ao CT:HDL-colesterol foram tambem
48
significativamente elevados entre mulhcres com subsequcntes eventos. De todes os
panimetros inOamat6rios c lipidicos, a peR foi 0 prcditor mais intenso, com uma
vantagem de 4.4 para 0 quartil mais alto, comparado com 0 quartil mais baixo da peR,
como moslrado no gnifico 3. Apos 0 ajusle para as fatores de risco lradicionais, 0
unico preditor significante foi a rela~ao da peR + CT: HOL. De interesse clfnico
pOlencial, a cOl11bina~ao dos marcadores inOamat6rios (peR, SAA, 1CAM-\ aU lL-6)
com 0 teste lipidico mclhorou a prcdh;ao de risco do teste lipidico sozinho.
Um eSludo que avaliou a associa'Yao de anticorpos anti-LDL oxidada, peR,
1L-6 c molCculas de adesao em pacicnlcs com angina instavel, demonstrou que os
nivcis de Ac anti-LDL oxidada sao correlacionados signit-icativamenlc com os niveis
da PCR e moleculas de adesao, espccialmente a ICAM-J, c estes niveis no soro podem
predizer a probabilidade de even los cardiacos em pacicnles com angina instavcl (DOO
el 01.•2004).
6.5.4 PCR E OS FATORES DE RJSCO
Varios ihtores de risco cardiovaseularcs (ful11o, hiperlipidcmia, diabetcs
mellitus. obcsidadc c tcrapia de reposi~ao honnonal) sao associados com niveis
elevados de librinogcnio c peR-us, c podc conlundir 0 signilicado clinico baseado nas
medidas desles marcadores para eslratilicm;:iio do risco cardiovascular (Tabela 3)
(ROSENSON c KOENIG, 2003).
49
TABELA 3 - ASSOC1ACAO ENTRE OS FATORES DE RISCO E OS
MARCADORES DA INFLAMAcAO.
Fatores de Risco Associaf;ao com marcarlores
Fumantes Concentrac;ao duas vezes maior do fibrinogenio e da
peR-us em compara~aoa na~ rumanles.
Obcsos, acima do peso Nivcis da peR-us significativamentc maiores que em
individuos com peso normal.
Resistencia it insulina Corrclacionado com a peR-us e 0 fibrinogcnio.
FONTE: (ROSENSON e KOENIG, 2003).
Sindrome metab61ica Relac;ao linear com a peR-us.
Diabetes tipo 2 A peR-lis prcdiz sell descnvolvimento.
o fumo c um forte cstimulador para a prodm;ao da peR e tibrinogenio.
Fumanlcs norlllalmcntc possucm conccntrac;oes duas vezes mais elevadas de
r,brinogenio c PCR comparados com nao-fumantes (ROSENSON e KOENIG, 2003).
as niveis da peR sao relacionados it adiposidade abdominal (massa gorda).
No Exame Nacional de Saude e Nutriyuo III (NHANES 111- Third National Health and
NllIrilion Examination Survey), adultos-jovens com idadc entre 17-39 anos, que
cslavam acima do peso (lMC~25 a 29,9kglm2) e obesos (LMC2:30Kglm' ), possuiam
niveis de PCR significativamente elevados, comparados com adultos de peso normal
(lMC<25kgl m2 ). Uma evidencia substancial c de que os niveis da PCR sejam
aumentados na obesidade, e que esta possa scr parcialmente mediada pela produyao
aumentada de IL-6, proveniente do aumenlo da massa do tecido adiposo. Desla
maneira, se a lL-6 proveniente do tecido adiposo e 0 indutor principal da PCR, enta~ a
50
perda de peso deveria reduzir ambos, a IL-6 c a peR, mas a evidencia nao c
intciramcntc consistcntc, embora a perda de peso diminua invariavelmcntc a peR
(ROSENSON e KOENlG, 2003).
Niveis clcvados da peR tambem predizem 0 desenvolvimento de diabetes tipo
2. Em uma analise realizada por Pradhan et 01. (2001), 0 risco relativo para 0
desenvolvimento de diabetes tipo 2 era elevado em qualro anos em mulheres com
niveis >6.1 mg/L versus niveis <1.0mg/L, apos 0 ajuste para IMC, historia familiar de
diabetes, [umo, exercicio, usa de alcool e tcrapia de reposi<;ao hormonal. Em urn
estudo realizado par Barzilay e{ at. (200 I), individuos com rnais de 65 anos, com
nivcis clcvados de peR (2.86mglL) versus (0.82mglL), liveram um risco duas vczcs
maior de desenvolver diabetes tipo 2 durante tres a quatro anos de acompanhamento.
Varios estudos associaram a terapia de reposic;ao hormonal (TRH) com uma
elevac;ao na concentrac;ao da PCR. Ridker et at. (1999), avaliaram mulheres na
menopausa, saudaveis, onde se determinou que a TRH aumentou duas vezes os nivcis
da PCR, em comparac;ao com mulheres que nao faziam 0 uso da TRH. Alem disso,
aquelas com nivcis clevados da PCR, que apresentaram esse aumento devido a TRH,
tiveram urn risco elevado para a doenc;a cardiovascular. Ainda, Cushman ef al. (1999),
propos que a TRH pode estimular a inflamac;ao, que aumcnta a instabilidade da placa
na aterosclerose.
51
7 TRATANDO A INFLAMACXO
7.1 INTERVENC;:OES CLiNICAS PARA PACIENTES COM NivEIS
ELEV ADOS DE PCR
Dcvido os nivcis da peR prcdizcr evcnlos cardiovascularcs futuros, cslratcgias
tcm sido estudadas para rcduzir seu nivel (YEH c PALUSINSKI, 2003). Segundo
Tchcmof el al. (2002), a concentrm:;ao da peR pode ser reduzida em aproximadamenlc
30% do valor inicial pela perda de peso (14kg), significativo em mulhcres obcsas.
A atividadc fisica tmnbcm parece ser bcncIica em termos de rerluyao dos
marcadorcs int-lamatorios (YEH e PALUSINSKI, 2003). Em urn cstudo realizado por
Gcflkcn el 0/. (200 I), na populac;:fio idosa, aquelcs que rclataram exerccrCI11 atividade
fisica constantementc, tivcram os nfveis da peR reduzidos em ate 19%, em
companu;flo com individuos com vida sedcntaria.
Para a maioria dos individuos com baixo-risco, a modificac.:ao dos falorcs de
risco podcria ser suficicnle para reduzir a rcac.:ao inflamaloria, assim como os niveis da
PCR. Entrelunto, pacicntes com alto-risco, especialmcnte aqucies com hist6ria familiar
de doenlfa cardiovascular e LDL-C elevado, reqllcrem inlervenc.:ao fannacol6gica
(YEH e PALUSINSKI, 2003).
52
7.2 lNTERVEN<;:OES FARMACOLOGICAS
7.2.1 INIBIDORES DA COX-2
No proccsso da atcroscicrosc, sao gcrados varias produtos que cxercem urn
papel fundamental na inOamay8.o e que podem ser alvos da terapclItica. Entre elcs, a
cnzima cicloxigenasc (COX-2), que pode contribuir para a aterosclcrose induzindo as
melaioproleinases, sendo que sua inibiyao selctiva pode ler efeitos antiinnamat6rios
WILLERSON e RIDKER, 2004).
Atraves da diminuiyao da inl"1amayuo vascular, podc-se rcduzir potcncialmcllLc
a intiltrar;ao das cclulas mononucicarcs, mclhorar a disponibilidadc do NO c aumcntar
a eSlabilidade da placa (WILLERSON e R1DKER, 2004).
Em um cSLudopiloto com 0 mcioxicam (urn inibidor da COX-2), por Altman
eJ al. (2002), relatou-se a diminuiyao da acorrcncia de angina e revascuiarizac;ao em
pacicntes comsindromc coronariana aguda e que fizeram 0 uso dcsta medica~ao.
7.2.2 ASPIRlNA
A aspirina modula a rcsposta illf-lamat6ria no risco cardiovascular
(ROSENSON e KOENIG, 2003). Ridker e/ al. (1997), delerminaram que os beneficios
da aspirilla (325mg) cram maiores em illdividuos com nivcis de peR no quartil mais
alto (2: 2,11mg/L), resultando em uma redu~ao do risco relativo de quase 60%,
considcrando que no mais baixo quanil « 0,55mglL), nao foram observados
beneficios signiticanles com a lerapia da aspirina.
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De acordo com urn estudo duplo-cego realizado par Ikonomidis el al. (1999),
ondc 40 pacicntcs usaram 300mgldia de aspirina ou placebo, a peR era reduzida em
29% c a IL-6 em 37% em indivfduos traladas com a aspirina.
7.2.3 ESTATINAS
As primeiras eSlatinas foram lanyadas no final dos anos de 1980, e sao
medicamentos que inibem a prodw;ao de uma enzima responsavei pela sintese do
colcstcrol no organisIno, a HMO-eoA - rcdutasc, c assim reduzem a quanti dade de
substrata disponivel para a oxida<;ao, e podem regular diretamente a expressao da
enzima oxido nrtrico sintase in vitro (BLAKE e RIDKER, 2000).
Em urn estudo realizado por O'Driscoll el al. (1997) um aumento signilicalivo
oa vasodilatac;ao endotelio-dependente em pacientes com hipercoiesterolemia fbi
observado ap6s quatro semanas de tratamento com a sinvastatina.
As estatinas tambcm apresentam efeitos potenciais favoraveis no perfil da
coagulayao. As estatinas aumentam os niveis do ativador do plasminogenio (PA-I) e
causam uma queda concomitante na atividade do inibidor do ativador do
piasminogenio (PAl-I). Outro efeito in vivo comum das eslatinas inclui a reduyao da
agrega/Yao plaquetaria. A sinvastatina e a pravastatina tern sido responsaveis pela
reduyao da [ormayao de lrombos e pela inibiyao da gera/yao da trombina. A
sinvastatina e a lluvastatina foram demonstradas por diminufrem a expressao do falor
teeidual c a atividade em eultura de maer6fagos humanos (BLAKE e IUDKER, 2000).
Em cstudos recenles, 0 uso das eslalinas fhi responsavel por modular os niveis
das moleculas de adesao. A tluvastatina reduziu os niveis da teAM-I, P-sclectina e E-
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selectina em 12 seman as em pacientcs com hipcrlipidcmia tipo Ila. Entretanto, naa h{1
dados dos efeitos das estalinas em molcculas de adcsao em lango prazo (CASE c
BALLANTYNE, 2002).
Em um pequeno eSludo rcalizado par Musial el al. (200 I), os nivcis do TNF-
n, assim como os niveis da peR, diminuiram apos 3 meses de lralamento com a
sinvastatina em homens com hipcrco\csterolemia c em individuos com DAC e
hipcrlipidcmia modcrada.
Em urn estudo rcalizado por Ridker el al. (1999), incluindo pacientcs com
historia previa de lAM, que reccberam diariamente 40mg de pravaslalina ou placebo, a
associac;:uoentre a innamac;:ao e 0 risco era significativQ entre aquclcs que recebcram 0
placebo (Risco Relativo=2.11), mas toi atenuada c nae fbi significativa entre aqucles
com uso da pravastatina (Risco Relativo=1.29). A propon;:ao de eventos cardiacas
impedidas pela pravastatina era de 54% entre aquelcs pacienlcs com evidencia
persistente de innamayaa (pela clevayao dos nivcis da PCR c SAA no sora),
comparado com 25% entre aquclcs scm innamayao. Esta difercm;a no beneficia fai
observada apesar dos niveis identicos da LDL-C nos dais grupos. ESle estudo sllgere
que alcm dc reduzir os niveis do LDL-C, a pravastatina pode ter prapriedadcs
antiinnamat6rias imporlantes.
Em lima outra analise rcalizada par Ridkcr e( al. (200 I). a populayao de
estudo fai dividida em quatro grupos de acordo com as niveis medianos do LDL-C
(149mgldL) e PCR-us (0, I6mgldL), scndo que individuos com LDL-C clevada
(> 149mg/dL) tiveram um aumento do risco futuro de eventas e se beneficiaram
sub5tancialmente COIll a lova5tatina. Individuos COIll baixo LDL-C e baixa PCR
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apresenlaram urn baixo risco e nao sc beneliciaram da lerapia com a lovaslatina. Em
contrastc, aquclcs com baixo LDL-C, mas peR elevada, aprescntaram urn risco
notavc!mcntc elevado (scmclhantc ao obscrvado com LDL> I49mgldL), C liveram U111
beneficia significativQ com a lovastatina.
Estes dad as sugcrcm que 0 teste da peR pode identiricar !TIuitos individuos
com nivcis de LDL-C baixo, mas que possucm um risco alto de aprcscnlar cvcntos
cardiovascularcs futuros c podcm bcneficiar-se da lcrapia com cstatinas (BLAKE e
RlDKER,2002).
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8 RECOMENDA(OES CLiNICAS
o teste da peR-us deve ocorrcr simuitancamenlc com a avalia~:1o do
colcstcrol para facilitar 0 usa dos rcsuhados para a avalial;ao do risco global. Para as
pcssoas cujo nivel do LDL-C cslii acima de 160 mgldL, urn nlvel clcvado de peR deve
forncccr urn dado adicional para os medicos e os pacientcs, ou melhorar a
conformidade COI11 a lerapia farmaco16gica. Para pcssoas com nivel de LDL-C entre
130 c 160 mgldL, 0 cnconlro de uma PCR elevada confirma urn risco elevado, que
deva conduzir para mclhorar a tcrapia. Para pcssoas com nivcis de LDL-C abaixo de
130 mg/dL, 0 cncontro de uma peR clcvada implica em urn risco substancialmcntc
mais e1cvado do que 0 predito somente pcla dosagem do colcstcrol. Os pacicnlcs com
eSle fenotipo lem as estimativas do risco lao clcvadas quanto individuos com
hipcrlipidemia e devcm, conseqUentcmenLc, scguir as mesmas inlerven~oes (RIDKER.
BASS UK e TOTH, 2003).
Uma aproxima~ao mais eonservadora cntre os testes, endossada pelo Centro
de Controle e Prevcnc;ao de Docnc;as c a Assoeiac;ao Americana do Corac;ao
(CDC/AHA - Centers for Disease Control/American Hearl Association), diz que a
PCR-us e um marcador indcpcndente de risco quc pode ser usado pela clinica em
pacientes julgados peln avaliac;ao do risco global por estarcm no risco inlermediario
(lOa 20% de uma docnc;a coronariana em 10 anos. segundo a contagem do risco dc
framingham). Apcsar da apelmrao epidemiologica, esta estralcgia rcqucr uma segunda
avaliac;ao, torn ando muitas vczes menos eficicntc cm tcrmos de custos. A potencial
utilidade do teste da PCR na prcvcm;ao sccundaria e menos evidenle, porque as
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tcrapias agrcssivas ja cstao iniciadas c a avalia~ao do LDL-C fornecc meios mais
eficienles para avaliar a ene{,eia das eSlalinas (RlDKER, BASSUR c TOTH, 2003).
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CONCLUSAO
Diantc dos achados da bibliografia levantada, pode $C chegar a conclusao de
que a aterosclerose nao e simplcsmcntc urn processo ondc Deorre a acumulavao de
gordura, mas cnvolve urn complexo mecanismo intlarnatorio. Oeste mecanismo,
surgcm varios marcadorcs, sen do que a protefna C reativa ultra-sensivel e a que rnais
se destaca segundo as estudos apresentados no trabalho.
A peR-us e urn marcador independente do risco cardiovascular, e pode samar
infonnm;ocs prognosticas juntamcnte com a dosagcm do colestcrol, jii. que cstc, muitas
vezes nao identifica indivfduos em risco de desenvolver urn evcnto coronariano.
Parem, apcsar de !TIllitos cstudos aprcsentados indicarcm a peR-LIs como urn
marcador segura, outros marcadores, como 0 LDL-C, LIDL-C, triglicerideos,
marcadores intlamatorias (como a fibrinagenio) devcm ser consideradas junlamente
com a PCR-us para um diagnostica segura e bem sucedida e no acampanhamento dos
disturbios cardiacos.
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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
ALBERT, M.A. The Role of C-Reactive Protein in Cardiovascular Disease Risk.
Current Cardiology Reports, Boston, n. 2, p. 274 - 279, 2000.
ALTMAN R. el alii. Efficacy assessment of melox.icam, a preferential
cyclooxygcnasc-2 inhibitor, in acute coronary syndromes without ST-segment
elevation: the Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Unstable Angina Trcatment-2
(NUT-2) pilot study. Circulation, n. 106, p. 191-195,2002.
ALTMAN, R. Risk flIctors in coronary atherosclerosis athcro - inHammation, the
meeting point. Thrombosis journal, Argentina,