absorção e distribuição de medicamentos

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11/03/2017 
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Aula de: Claudine Cezário e Geórgia Sampaio 
Profa. Da disciplina: Geórgia 
Sampaio Fernandes 
Cavalcante 
Obs: Alguns fármacos de ação local não precisam chegar ao plasma. 
 Administração intravenosa e intra-arterial pulam essa etapa. 
Local de administração 
 
 
 
Sangue 
 Implica na passagem através das 
barreiras biológicas. 
Farmacocinética 
É o processo pelo qual o medicamento, principalmente administrado 
por via oral, intramuscular ou retal, chegam, sem sofrer alterações, ao 
meio tissular, de onde se distribuirão pelo corpo, em geral através do 
sangue. 
ABSORÇÃO 
O Fármaco move-se no 
organismo de duas maneiras: 
Fluxo de massas  
Corrente sanguínea 
Difusão  Molécula 
por molécula (curta 
distância) 
ABSORÇÃO 
Principal desafio: 
 
 
Atravessar as barreiras celulares (membranas) 
A velocidade e eficiência de absorção depende do ambiente em que o fármaco 
é absorvido. 
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 A matriz celular funciona como filtro permitindo a passagem de moléculas menores, 
barrando as maiores. 
Fármacos são moléculas de 
que dimensões? Como 
atravessam as membranas? 
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PRINCIPAIS MECANISMOS DE ABSORÇÃO 
 DIFUSÃO PASSIVA (Difusão direta através de 
lipídios) 
 
 DISSOLUÇÃO NA MEMBRANA LIPÍDICA 
 A FAVOR DE UM GRADIENTE DE CONCENTRAÇÃO 
 UTILIZADA POR MOLÉCULAS NÃO POLARES 
(Lipossolúveis) 
 Ex. Gases CO2 e O2 
 Sais / Alcalóides / Organofosforados 
 Anestésicos, Tranqüilizantes e Narcóticos 
 Sedativos / Antibióticos / Hormônios, Etc. 
Difusão passiva EX: Fármacos administrados por via 
Intramuscular e subcutânea 
Sistema não saturável 
Difusão direta através de lipídios 
Depende da: 
Solubilidade X Permeabilidade 
permeabilidade de uma molécula através de 
uma determinada membrana é seu 
coeficiente de partição lipídeo/água 
Hidrofílicas 
Grau de ionização 
Efeito do pH na difusão de fármacos 
 A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, 
podendo existir na forma ionizada ou não ionizada, 
variando a razão entre as duas formas com o pH. 
 
 Fármacos ácidos  Liberam prótons formando ânions 
HAH+ + A- 
 forma não-ionizada no estômago  melhor absorção 
 
 
 Fármacos básicos  BH +  B +H + 
 forma não-ionizada no intestino  melhor absorção 
 
 
 PKa  constante de dissociação 
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Difusão passiva - Fármacos não ionizados 
A relação das duas formas Depende: 
Do pH do local de absorção e pela força do ácido ou base fraco que é representada 
pela constante de dissociação o pKa. 
Valores de pKa 
pKa (constante de 
dissociação) é a medida 
da força da interação de 
um composto com um 
próton. Quanto mais 
baixo o valor do pKa de 
um fármaco mais forte é 
o ácido. Inversamente 
quanto mais alto o pKa, 
mais forte a base. 
DIFUSÃO PELOS POROS AQUOSOS – 
 
 Ocorre principalmente devido à presença de capilares 
fenestrados. 
 
 Substâncias hidrossolúveis e de pequeno tamanho (íons 
inorgânicos, uréia, metanol, água). Influenciado pelo diâmetro 
das frenetras. 
 
 Poros de 4 a 7 Å para a maioria das células e 
 cerca de 30 a 40 Å para as células endoteliais dos capilares. 
DIFUSÃO 
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MEDIADOS POR PROTEÍNAS CARREADORAS 
 
DIFUSÃO FACILITADA / TRANSPORTE ATIVO 
 Penicilinas, fluorouracil (antineoplásico semelhante a um 
metabólito normal). 
Substâncias hidrossolúveis 
Apolares e polares 
TGI, Túbulos renais, 
barreira hematoencefálica 
Poucos fármacos são transportados por esse sistema, pois poucos 
possui estrutura parecida com os metabólitos de ocorrência natural. 
 Envolve gasto de energia; 
 Ocorre contra um gradiente de concentração; 
 Saturáveis e seletivos; 
 
Transporte Ativo 
Endocitose PINOCITOSE – Transporte ativo 
 Processo de absorção na qual ocorre invaginação da membrana 
celular em torno de moléculas → vesículas intracelulares que se 
destacam da membrana, exigem gasto de energia e não requerem 
transportadores nas membranas celulares 
 
É o caso de moléculas grandes que são englobadas e internalizadas 
Ex.: Insulina 
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ABSORÇÃO 
Via de 
administração; 
Características 
físico-químicas dos 
fármacos; 
A forma 
farmacêutica; 
Motilidade 
gastrintestinal e taxa 
de esvaziamento 
gástrico 
Qualidade da 
formulação do 
produto. 
Este processo é dependente de: 
Solução > Suspensão > Cápsulas > Comprimido 
Forma farmacêutica 
 
 
 
LIGADOS AO MEDICAMENTO 
•Lipossolubilidade 
•Peso molecular 
•Grau de ionização 
•Concentração do fármaco no 
local de absorção. 
LIGADOS AO ORGANISMO 
•Vascularização do local 
•Superfície de absorção 
•Permeabilidade capilar 
FATORES ENVOLVIDOS NA 
ABSORÇÃO 
Formas de atravessar as membranas 
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Distribuição das drogas 
Fármaco 
 
 
 
 
Compartimentos do corpo 
DISTRIBUIÇÃO 
Imagem: (CHRISTOFF, 2013) 
DISTRIBUIÇÃO 
Distribuição das drogas 
Processo no qual a substância reversivelmente abandona a 
corrente sanguínea e passa para o interstício e/ou células 
ou tecidos 
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 FÁRMACO 
Administração Direta Absorção a partir do sítio 
de aplicação 
PLASMA 
Tecidos 
Suscetíveis 
Tecidos 
Ativos 
 
 
Emunctórios 
Tecidos 
Indiferentes 
metabolização reservatório elimininação 
DISTRIBUIÇÃO Distribuição dos fármacos nos diversos 
compartimentos depende de: 
Permeabilidade 
através das 
barreiras teciduais; 
Ligação dentro 
dos 
compartimentos e 
fármaco-proteína; 
Partição pelo pH; 
Partição óleo:água. Débito cardíaco; 
Fluxo sanguíneo 
regional; 
Volume de 
distribuição. 
Permeabilidade através das barreiras teciduais 
 Permeabilidade capilar – Vai depender da continuidade ou 
descontinuidade da membrana basal endotelial. 
 
 Natureza do química do fármaco  0s medicamentos atingem os 
diferentes tecidos com velocidades diferentes, dependendo de sua 
capacidade de atravessar membranas. 
 
 Medicamentos lipossolúveis atravessam as Memb. Cel. com mais 
rapidez que os hidrossolúveis 
 
 Os hidrossolúveis tendem a ficar no sangue (aquoso) 
 
 Outras se concentram em tecidos específicos: glândula tireóide, 
fígado, SNC e rins 
 
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 Barreiras anatômicas  entre sangue e tecidos 
 
 
 Barreira hematoencefálica: Presença de capilares não fenestrados. 
 
 Barreira placentária: Por ela passam somente drogas lipossolúveis 
 
 Barreira hematotesticular: Por ela só passam substâncias pouco polares 
Permeabilidade através das barreiras 
teciduais Barreira hemato-encefálica 
Consiste de uma camada contínua de células 
endoteliais unidas por zônulas de oclusão. 
 
 
Torna o cérebro inacessível a muitas drogas de 
ação sistêmica, incluindo agentes 
antineoplásicos e alguns antibióticos, como 
aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é 
insuficiente para permitir sua penetração na 
BHE. 
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Ligação dentro dos compartimentos 
Ligação a proteínas plasmáticas e teciduais 
FÁRMACO 
Forma Livre Forma Ligada 
Alfa- 
Glicoproteína 
Ácida 
 
ALBUMINA 
Lipoproteínas e 
Proteínas das Membranas 
Eritrócitos Leucócitos Plaquetas 
Beta- 
globulinas 
drogas de ácidas 
drogas de básicas 
drogas de básicas 
Ligação a proteínas plasmáticas 
• Alta ligação a proteínas → Baixa eliminação → Maior duração do efeito 
• Baixa ligação a proteínas → Alta eliminação → Menor duração do efeitoFármaco 
Livre 
Proteína + Complexo Fármaco-Proteína 
Com ação 
farmacológica 
Farmacologicamente 
Inerte 
Interferem na ligação fármaco-proteína plasmáticas 
• Concentração do fármaco livre no plasma 
• Concentração de proteínas no plasma 
• Afinidade pelos locais de ligação nas proteínas 
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 Saturação dos Sítios 
de ligação 
 Velhice 
( da capacidade de ligação)‏ 
 Gestação 
(hemodiluição)‏ 
 Competição entre 
fármacos AUMENTO 
DA 
FORMA LIVRE 
 Hipoalbuminemia 
( cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia)‏ 
 Ligação com a proteína plasmática pode variar: 
 
 15% ou menos de ligação  por exemplo: 
 
paracetamol(Tylenol®) e metronidazol(Flagyl®) . 
 
 95% ou mais de ligação  por exemplo: 
 
 diazepam (Valium®) e warfarina (Coumadin)® 
 
 
Maior possibilidade de interação com as drogas que se ligam 
mais às proteínas. 
 
Ligação a proteínas teciduais 
 Alguns tecidos funcionam como reservatórios do medicamento, 
prolongando a distribuição. 
 
• Tecido adiposo: Medicamentos de alta lipossolubilidade. 
 
Ex.: medicamentos que se acumulam no tecido adiposo, deixam esses 
tecidos lentamente e, em consequência, circulam pela corrente 
sanguínea durante vários dias após a administração. 
O DDT se acumula no tecido adiposo. 
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Ligação a proteínas teciduais 
 
• Ossos: Drogas que apresentam alta afinidade pelo cálcio. 
 Ex: Tetraciclinas, Flúor, chumbo. 
 
• Núcleo dos hepatócitos: Drogas que tem afinidade pelos ácidos 
nucléicos. 
 Ex: Mepacrina (droga antimalárica). 
 Se a droga permanece em uma grande proporção de formas ionizadas 
ela pode se confinar a locais como o plasma ou líquido intersticial 
Partição do pH (grau de ionização) 
Partição óleo: água (Lipofilicidade) 
Fármacos lipofílicos movem-se mais facilmente através das membranas e 
hidrofílicos precisam das fendas para penetrar. 
 
 
A lipossolubilidade quando excessiva pode prejudicar a distribuição 
fazendo com que a droga se restrinja a determinados locais como o 
tecido adiposo. 
 
Ex.: Anestésicos gerais barbitúricos. 
Coeficiente de partição óleo/água 
 É relativamente baixo para a maioria dos 
fármacos; 
 Quanto menor, menos é sequestrado pela 
gordura corporal; 
 Quanto mais próximo de 10, mais pode se 
acumular no tecido adiposo, limitando a utilização. 
 A um baixo suprimento sanguíneo (< de 2% do 
DC) os fármacos são levados lentamente para a 
gordura corporal. 
 Fármacos lipossolúveis administrados 
continuamente possuem acúmulo significativo no 
tecido adiposo. (exemplo xenobióticos – 
pesticidas) 
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Vascularização tecidual (Fluxo sanguíneo regional) 
Maior vascularização ↔ maior distribuição. 
 
Tecidos que recebem uma porcentagem maior do débito cardíaco 
tendem a receber concentrações maiores de um fármaco que se 
encontra dissolvido no sangue. 
Volume de distribuição 
Vd = Dose (mg) / Concentração Plasmática (mg/L) 
- Permite estimar a quantidade do fármaco disponível no sangue 
 
- Permite estimar a concentração ideal 
 
 Fatores q interferem no Vd: 
 1) Quanto  o Vd, significa que  a dose para atingir a 
concentração ideal