Farmacologia Cinética e Dinâmica

Prévia do material em texto

FARMACOCINETICA
Duas formas dos fármacos transitarem:
Fluxo de massa( corrente sanguíneo, liquor)
Difusão( entre células)
No fluxo de massa tanto faz as propriedades químicas
Na difusão entram fatores como:
Tamanho da molécula quanto menor mais rápido é a difusão
Lipossolubilidade
Considera o organismo como um único grande compartimento. Onde o fármaco esta uniformemente distribuído.
Moléculas pequenas podem atravessar barreiras através de
Difusão direta através da camada bifosfolipidica
Através do proteínas carreadoras
Por meio de aquaporinas muito pequenas
Pinocitose
Difusão lipídica
Moléculas lipídicas atravessam prontamente as membranas celulares
O numero de moléculas que passam por unidade de tempo é determinado pela concentração e pelo coeficiente de permeabilidade.
O coeficiente é definido pela solubilidade(facilidade de atravessar) e a difusibilidade (velocidade em que atravessa)
pH e Ionização
Fármacos que são ácidos ou bases fracas tem baixa lipossolubilidade quando ionizadas
Já as formas moleculares conseguem ter solubilidade suficiente para atravessar membranas
A diferença de pH de diferentes compartimentos faça com que a concentração de fármacos não seja uniforme gera partições
Haveria concentração de fármacos ácidos em pH altos. Pq ionizaria maior parte do ácido
Não é o principal fator que determina a absorção
As vilosidades do íleo aumentam a área de superfície e reduzem esse efeito
A alcalinização da urina diminui a excreção de bases e aumenta a de ácidos
A diminuição do pH da ruina diminui a excreção de ácidos e aumenta a de bases
Aumento do pH do plasma extrai ácidos do SNC. O inverno é verdadeiro causando neurotoxicidade.
Ligação a Proteínas Plasmáticas
No plasma mais de 90% dos fármacos se encontram na forma ligada
Albumina se liga a fármacos ácidos 
Beta-globulina e glicoproteína ácida se liga a bases
A quantidade dessa ligação depende de:
Concentração do fármaco
Afinidade do sitio de ligação
Concentração da proteína
Muitos fármacos precisam de muito menos do valor que saturariam os sítios de ligação das proteínas que o ligam. Assim estariam longe de saturar as mesmas. Logo normalmente a concentração do fármaco não interefere nesse ligação
Porém alguns precisam de doses que quase saturam as proteínas para que se torne farmacologicamente ativo
Farmacos que se ligam a mesma proteína podem competir deslocam algum dos fármacos para a forma livre (consegue atravessar barreiras) e assim causar efeitos nocivos
Partição gordura
Caso o coeficiente de partição óleo-agua seja alto pode haver um aprisionamento do fármaco em adipócitos
Alguns fármacos são lipossolúveis o suficiente para atravessar barreiras mas tem coeficiente de partição óleo-agua baixo e assim não são aprisionadosmorfina
O baixo aporte sanguíneo porem faz com que esses efeitos de aprisionamento sejam mais significativos com drogas lipossolúveis que ingeridas de forma crônica. Assim como toxinas, drogas e fármacos ingeridos cronicamente tendem a se acumular nos adipócitos
Não só na gordura se acumula fármacos:
Cloroquina tem afinidade por melanina e acaba se acumulando nos olhos
Tetraciclinas afinidade pelo cálcio e se acumulando em ossos e dentes.
Absorção
Passagem do fármaco do seu local de aplicação até o plasma
Importante para todas as vias exceto a intravenosa
Vias de administração
Oral
Retalefeito local
Intravenosa
Intratecal
Intravitrea
Intramuscular
Cutânea efeito local. Dificil de fazer efeito sistêmico pq a pele é muito impermeável quando intacta
Sublingual efeito rápido, evita a primeira passagem
Inalação
Fatores que alteram a absorção gastrointestinal
Alimentação quanto maior a quantidade de conteúdo menor a absorção de fármacos
Diminuição do esvaziamento gástrico diminui a absorção
Aumento da motilidade intestinal diminui
Tamanho da partícula se maior diminui
Formulação normalmente a formulação correta favorece a absorção
BIODISPONIBILIDADE
Fração do fármaco que fica disponível pra circulação sistemica
Não depende so do fármaco, mas também do estado fisiológico de cada individuo
Metabolismo hepático primeira passagem
Absorção gastrointestinal
Solubilidade do farmaco
Medida que negligencia o tempo de absorção
F= concentração/H
Distribuição
quatro recipientes de água a serem considerados
Agua plasmática
Liquido intersticial
Liquido transcelular
gordura
Entre esses recipientes os fármacos estão em equilíbrios entre suas formas ligadas, não ligadas, ionizadas, não ionizadas etc... Logo esse padrão de equilíbrio é definido por:
Partição pelo pH
Partição óleo-agua
Permeabilidade entre os compartimentos
Volume de distribuição aparente
Vd=Dose/F(biodisponibilidade)
Mede a quantidade de fármaco necessário para manter a concentração total do fármaco igual a concentração do mesmo no plasma
Alterações na distribuição
Algumas alterações podem fazer com que o equilíbrio entre fármacos ligados e não ligados seja desfeito
Interações farmacocinéticas podem fazer tal efeito
Pode causar toxicidade
Mudar as concentrações esperadas na formulação
Diminuir a eliminação do fármaco
Metabolismo
Reações derivados do processo evolutiva de desintoxicar o corpo de certas substancias estranhasxenobioticos
Reações que tem como função diminuir a lipossolubilidade dos fármacos para facilitar sua eliminação
Reações de fase 1
São reações catabólicas
Hidrolise
Oxidação
Reduçao
Deixam as moléculas com algum grupo funcional Funcionalização
Fato que pode deixar o fármaco mais toxico ou cancerígeno
Serve para criar um ponto de ataque para o sistema de conjugação
Isso faz com que normalmente a fase 1 preceda a fase 2
Para acontecer esse metabolismo é necessário atravessar membranas plasmáticas do fígado. Logo esse mecanismo é mais importante para moléculas lipossolúveis polares normalmente já são eliminadas na urina na forma inalterada
Mono-Oxigenase P450	
São enzimas do citocromo P450
Cada uma tem funções diferentes, substratos diferentes, graus diferentes de especificidade e velocidade, como também tem mais ou menos ligações com inibidores ou indutores
Basicamente pegam o farmarco FH e transformam em FOH ou seja, adicionam uma hidroxila, oxidando-a
A variação biológica da p450 é importante nos testes de carcinogenese em humanos alguns ratos sofrem com a toxicidade enquanto outros mamíferos não
Além disso, as variedades interdividuais da p450 são importantes na terapêutica
Alguns fatores ambientais e dietas também podem alterar o metabolismo de fármacos
Fumaça de cigarro aumenta a função da P450
Suco de toranja diminui sua função
*As reações de hidrólise não ocorrem de enzimas microssômicas, mas sim de enzimas solúveis no citosol toda ligação do tipo ester ou amida são suscetíveis a hidrólise
*redução é menos comum, mas algumas p450 também fazem esse papel
Reações de fase 2
Acontecem no fígado
Via de regra inativa as moléculas
Porém algumas se tornam mais ativas ou mudam seus efeitos
Ex morfina
Se a molécula tem algum grupo hidroxila, tiol ou animo ela é sucetivel a conjugação (substituição do grupo funcional) pode ser da molécula inalterada ou aquela que passou pela fase 1
Os grupos mais usados na substituição são os glicuronil, acetil e metil
A UDP- glicuronil transferase faz as reações que formaram os glicuronideos
Tem alta especificidade com muitos fármacos e substancias exógenas
A glutationa também consegue fazer conjugação
Caso do paracetamol
Nas acetilações e metilações a acetil-Coa e S-adenosil são doadores 
Estereoseletividade muitos fármacos são compostos de esteroisomeros que tem funções farmacológicas diferentes como também metabolismos diferentes. Alguns até mesmo interferem no metabolismo de outros, é o caso das interações medicamentosas. As vezes, a toxicidade de um fármaco esta ligada ao seu esteroisomero e não ao fármaco ativo
Inibidores de 450
Podem ser inibidores competitivos ou não competitivos
Podem ser inibidores que se ligam ao sitio ativo mesmo não sendo substratos
Alguns necessitamde uma oxidação pela p450 para fazer sua inibição
Gestodeno se liga a p450 é oxidado e causa destruição da proteína
Indução de enzimas microssômicas
É o efeito de aumentar a síntese de enzimas microssômicas ou retardar sua destruição
Pode aumentar a toxicidade ou carcinogenicidade por aumentar o numero de metabólicos principalmente de fase 1
Tem o mecanismo de se ligar a proteínas solúveis que vao ate o núcleo e ativam receptores nucleares
Esses aumentam a síntese como aumentam a estabilidade mRNA e proteínas p450
Metabolismo pre-sistemico
Primeira passagem hepática
Reduz a biodisponibilidade
A metabolização faz com que a concentração na circulação sistêmica seja consideravelmente menor que a concentração absorvida
Varia de pessoa pra pessoa devido as diferenças no metabolismo
É necessário uma dose maior do que aquela administrada na via paraenteral
Metabolitos farmacologicamente ativos
Alguns fármacos so se tornam ativos quando metabolizados pro fármacos
Essa alteração pode ser quantitativa (primeira passagem) e qualitativa mudando a função dos fármacos para que haja melhor sucesso na função desejada
Alguns metabolitos são tóxicos sendo que o tratamento para a toxicidade seja a inibição das proteínas metabolizadoras
Eliminação
Eliminação Biliar
Por mecanismos de transporte o fígado transfere a bile vários fármacos que serão concentrados e eliminados
Transportadores de Anios (OCT)
Transportadores de Catios (OAT)
Glicoproteina P
Alguns fármacos são serem despejados no TGI pelo suco biliar (principalmente os glicuronideos) são novamente hidrolisados e voltam a ser ativos.
Esses fármacos então são novamente reabsorvidos
Esse mecanismo é a circulação enterro-hepatica
Cria um reservatório do fármaco representa ate 20% da concentração do mesmo
Alguns fármacos são eliminados na bile na sua forma inalterada. Sendo prontamente excretados nas fezes
Eliminação Renal
Alguns são eliminados logo na primeira chegada nos rins outros demoram vários ciclos
Dependem da filtração, secreção tubular e difusão passiva 
Filtração importante para moléculas com peso molecular abaixo de 2000
Exclui da filtração aqueles fármacos que são predominante ligados a albumina
A maioria dos fármacos consegue ser filtrado
Secreção tubular apenas 20% é filtrado, os outros 80% do volume pode ser eliminado por esse processo
OAT Mecanismo ativo de secreção de ácidos contra o gradiente de concentração
OCT A favor do gradiente
É o mecanismo mais potente de eliminação de fármacos
Como transportadores podem ser saturados pode resultar em interações medicamentosas que dificultam a eliminação e favorecem efeitos colaterais
Difusão através do túbulo renal fármacos lipossolúveis são capazes de atravessar as paredes do túbulo e serem reabsorvidos
Já polares não tem permeabilidade e ficam na luz do túbulo importante saber para ministrar fármacos polares em pessoas que tem algum tipo de doença renal que diminuiria sua excreção
O efeito do PH também é importante urina alcalina faz com que ácidos fiquem aprisionados e sejam rapidamente eliminados. O inverso é valido
Depuração Renalquantificação da eliminação renal de substancias
Clerance =Concentração na urina x Volume Urinario/Concentração no plasma
Quanto maior melhor a eliminação