Tolerância e autoreatividade

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Tolerância e autorreatividade
André Nicola
O que é tolerância?
Tolerância
• Capacidade do Sistema Imunitário de não responder a antígenos
contra os quais uma resposta não é necessária ou pode até mesmo
ser danosa.
• Antígenos próprios
• Microbiota normal
• Alimentos
• Substâncias inócuas
• Feto
Quais são os mecanismos de 
tolerância?
Tolerância central x periférica
Tolerância central
• Seleção negativa no timo: linfócitos T
• Morte por apoptose
• Formação de linfócitos Treg naturais (CD4+ CD25+ FoxP3+)
• Seleção negativa na medula: linfócitos B
• Morte por apoptose
• Edição do receptor
• Anergia
• Talvez o mecanismo mais importante
Falhas na tolerância central
• Síndrome poliglandular autoimune tipo 1
• Mutações no gene AIRE – muito rara
• Imunodeficiência leve – candidíase
• Autoimunidade nas paratireoides: hipoparatireoidismo
• Autoimunidade nas adrenais: síndrome de Addison
Tolerância periférica
• Ignorância
• Deleção clonal
• Anergia
• Supressão
Tolerância periférica
• Ignorância
• Deleção clonal
• Anergia
• Supressão
• Sítios imunologicamente
privilegiados
• Olhos
• SNC
• Testículos
• Placenta e útero (feto)
• Barreiras físicas (ex hemato‐
encefálica)
• Produção de citocinas anti‐
inflamatórias (ex TGF‐β)
• Baixa expressão de CPH I
• Expressão de receptores inibitórios 
para NK e complemento
Rojas – Inmunología, 2007
Falhas na tolerância periférica ‐ ignorância
Oftalmia simpática Encefalopatia experimental autoimune
Tolerância periférica
• Ignorância
• Deleção clonal
• Anergia
• Supressão
Rojas – Inmunología, 2007 Abbas– Cellular and Molecular immunology, 7th ed.
Falhas na tolerância periférica – deleção 
clonal
Síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS). Menino
com linfadenomegalia não maligna, esplenomegalia e
citopenia autoimune derivada de mutação no gene Fas.
Fonte:http://emedicine.medscape.com/article/1663330-
overview.
(Esquerda): Baço e linfonodos de camundongos lpr e
gld, deficientes Fas e Fas ligante, respectivamente.
(Direita). Baço e linfonodos de camundongos normais.
Fonte:http://www.iayork.com/MysteryRays/2008/11/06/
a-fine-and-private-place/.
Tolerância periférica
• Ignorância
• Deleção clonal
• Anergia
• Supressão
• Segundo sinal ausente ou 
inibitório (linfócitos T)
• Ausência de auxílio de células T 
CD4 (linfócitos B e T CD8)
Rojas – Inmunología, 2007
Falhas na tolerância periférica – anergia
• Mutações em CTLA‐4:
• Síndrome linfoproliferativa tipo IV
• Susceptibilidade a doença celíaca
• Diabetes tipo II
• Tireoidite de Hashimoto
• Lupus eritematoso sistêmico
• Doença de Graves
• Mutações em PD1/PDL1/PDL2
• Síndrome linfoproliferativa tipo IV
• Lupus eritematoso sistêmico
Tolerância periférica
• Ignorância
• Deleção clonal
• Anergia
• Supressão
• Linfócitos T regulatórios (Treg)
Rojas – Inmunología, 2007
Falhas na tolerância periférica – supressão
• Mutações em FoxP3
• IPEX
• Enteropatia
• Dermatite
• Distrofia ungueal
• Alopécia
• Penfigóide bolhoso
• Diabetes insulina‐
dependente
• Endocrinopatias
TA Chantila. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2005; 116:949-959
Disease manifestations of Foxp3 deficiency in human subjects. A, Eczema-like skin lesions on the face of a child
with IPEX. C, Enteritis-like picture in IPEX. Biopsy specimen of the sigmoid colon in a child with IPEX
showing a colitis-like picture with infiltration by a mixed cellular infiltrate (hematoxylin and eosin staining).
IPEX: Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy–X-linked
Linfócitos Treg
Linfócitos Treg
Naturais (nTreg)
• Desenvolvem‐se no timo 
durante seleção negativa
• Reconhece antígenos próprios 
com média afinidade
• Ativação requer CD28 (co‐
estimulação)
Induzidos (iTreg)
• Desenvolvem‐se na periferia a 
partir de linfócitos T CD4 virgens
• Reconhece Ag próprios, 
alérgenos, microbiota, Ag 
tumorais, aloantígenos...
• Ativação requer CTLA‐4 (co‐
inibição)
Linfócitos Treg ‐ funções
• Citocinas: IL‐10, TGF‐β
• Dependentes de contato: apoptose Fas/FasL, inibição de IL‐2 em 
linfócitos T, inibição de B7 em células apresentadoras de antígeno
Elsevier. Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology 6e. www.studentconsult.com.
Fatores que favorecem a tolerância para antígenos proteicos
Autorreatividade
Doenças autoimunes
• Prevalência
• Jacobson et al., 1997: 3,2%
• Cooper et al., 2009: 7,6 – 9,4%
Rojas – Inmunología, 2007
Doenças autoimunes
Órgão‐específicas
• Diabetes tipo 1
• Síndrome de Goodpasture
• Esclerose múltipla
• Doença de Crohn
• Psoríase
• Doença de Graves
• Tireoidite de Hashimoto
• Anemia hemolítica autoimune
• Vitiligo
• Miastenia gravis
Sistêmicas
• Artrite reumatoide
• Esclerodermia
• Lupus eritematoso sistêmico
• Síndrome de Sjögren
• Polimiosite
Autoimunidade
• Resposta imunitária excessiva ou inadequadamente regulada contra 
antígenos próprios
• Sempre patogênica?
• Eventos
• Predisposição genética
• Falhas na tolerância
• Iniciação da resposta autoimune
• Perpetuação da resposta autoimune