3. Eixo somatotrófico A

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EIXO SOMATOTRÓFICO
Profa. Luciana Naves
Fisiologia Médica 2
Endocrinologia e Metabologia
Universidade de Brasilia
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Objetivos
Compreender mecanismos reguladores do eixo somatotrófico
Biorritmo do GH, proteínas transportadoras
Receptores envolvidos no eixo somatotrofico
Efeitos do metabólicos do GH e efeitos indiretos das IGFs
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–
+
GHRH
GH
IGF–I
SMS
+
Neurotransmissores
GH
IGF–I
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Controle do Eixo Somatotrófico
1- GHRH
Síntese no Núcleo Arqueado
Efeito- Estimula secreção GH
Peptídeo derivado de precursor 108 aa’s
Formas Moleculares:
1-44 NH2
1-40 OH
1-37 OH
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Receptor GHRH
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GHRH
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Growth or somatotrophic hormone: new perspectives in isolated GH deficiency after description of the mutation in the GHRH receptor gene in individuals of Itabaianinha county, Brazil
 
Manuel H. A.-Oliveira et al. 
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Mutações Gene Receptor GHRH
Oliveira HA, Salvatori R, Krauss MP, Oliveira CRP, Silva PRC, Aguiar-Oliveira MH. 
Magnetic resonance imaging study of pituitary morphology in subjects homozygous 
and heterozygous for a null mutation of the GHRH receptor gene. 
Eur J Endocrinol 2003;148:427-32. 
Aguiar-Oliveira MH, Gill MS, Barreto ESA, Alcântara MRS, Menezes CA,
Effect of severe growth hormone (GH) deficiency due to a mutation in the 
GH-releasing hormone receptor on insulin-like growth factors (IGF-1), 
IGF-binding proteins, and ternary complex formation throughout life. 
J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4118-25. 
Aguiar-Oliveira MH, Gill MS, Barreto ESA 
Growth or somatotrophic hormone: new perspectives in isolated GH deficiency 
after description of the mutation in the GHRH receptor gene 
in individuals of Itabaianinha county, Brazil. Arq Bras Endocrin, 2005
 
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Longevidade
JFJ 94 anos
PNJ 95 anos
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Controle do Eixo Somatotrófico
2-SOMATOSTATINA
Síntese no Núcleo Periventricular Pâncreas, TGI e Células C Tireóide
Efeito- Inibe a secreção GH, TSH
Peptídeo derivado de precursor 116 aa’s
Formas Moleculares:
SMS-14
SMS-28
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Receptores para Somatostatina
		
		SSTR 1
		SSTR 2
		SSTR 3
		SSTR 4
		SSTR 5 
		DISTRIBUIÇÃO
		SNC
Trato Digestivo
		SNC
Hipófise
Rins
		SNC
Ilhotas de langherhans
		SNC
Hipofise
Pulmões
		SNC
Hipófise
Pancreas
Músculos
		AFINIDADE (IC50)
SMS-14
SMS-28
Octreotide
Vapreotide
Lanreotide
		
1.1
2.2
>1000
>1000
>1000
		
1.3
4.1
2.1
5.4
1.8
		
1.6
6.1
4-35
30.9
43
		
0.5
1.1
>1000
45
66
		
0.9
0.07
5.6
0.7
0.6
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Família Mamosomatotrófica
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Hormônio de Crescimento-GH
Cromossomo 17
Estrutura Química:
191 aa’s, 2 pontes dissulfeto
Crescimento fetal: HLP, GHv
Isoformas Circulantes:
22 kd
20 kd
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Proteínas de Ligação
GHBP1:
61 Kd, afinidade pelo GH 22 Kd
Homologia com a porção extramembranária do receptor Jak-tir-kinase
GHBP2:
100 Kd, afinidade pelo GH 20 Kd
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Biorritmo de Secreção GH
-Secreção Pulsátil
-Maior pico de liberação no sono 
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Secreção de GH ao longo da vida
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Regulação da Secreção de GH
Sono: ondas lentas- receptores muscarínicos no hipotálamo inibem a Somatostatina, aumentando o GH
Exercícios: aumentam a amplitude dos pulsos de GH
Nutrição: 
	-Hiperglicemia: reduz o GH
	-Hipoglicemia: estimula agudamente o GH
	-Arginina: inibe a liberação de Somatostatina
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Regulação da Secreção de GH
Puberdade:
-Aumento da amplitude dos pulsos GH
-Estrogênio:estimula aprodução de GH e aumenta a responsividade ao GH
***Altas doses Estrogênio: inibe ação óssea do GH, aumenta maturação esquelética
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Estímulo para secreção de GH
GHRH, Grelina,Melatonina
Estrogênio, Testosterona em baixas doses
Sono fases III e IV
Exercícios
Aminoácidos
Estresse agudo
Hipoglicemia
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Estímulo Farmacológico GH
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Inibição da Secreção GH
Somatostatina, NPY, CRH
Sono REM
Hiperglicemia
Aumento de Ácidos Graxos
Cortisol
Hipotireoidismo
Privação Social
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Estímulo Patológico
TRH
GnRH
Glicose
Anorexia Nervosa
Insuficiência Renal
Insuficiência Hepática
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RECEPTOR JAK-Tir-Kinase
1 HORMÔNIO/ 2 RECEPTORES
Associação de Proteínas Homólogas de 2 Receptores
RECRUTAMENTO DE PROTEÍNAS ACESSÓRIAS JAK2
ALTERAÇÃO CONFORMACIONAL
ATIVIDADE CATALÍTICA TIROSINA KINASE
EFEITO BIOLÓGICO
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RECEPTOR JAK-Tir-Kinase
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hGH
hipofise
blood stream
liver
JAK2
STAT5
hGH
IGF-I
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Ações do GH
Diretas:
Aumenta lipólise, inibe lipase lipoproteica
Aumenta transporte de aminoácidos para síntese protéica- anabolismo
Indiretas- via Somatomedinas ou IGFs
Crescimento das epífises
Estimula osteoblastos e osteoclastos
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Somatomedinas: IGF-1 e IGF-2
IGF-1- 70 aa’s
IGF-2- 67 aa’s (expressa em tecidos fetais)
Transporte: IGFBPs 1 a 6
IGFBP3- maior afinidade pelo IGF-1
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Receptor Tirosina Kinase
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Receptor Tirosina Kinase
HORMÔNIO + RECEPTOR
AUTO-FOSFORILAÇÃO
Resíduos de Tirosina
Ligação de Proteínas Efetoras-SH2/GRB2
Ativação do complexo RAS/RAF
Ativação de Kinases MEK e MAP
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Receptor Tirosina kinase
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Patogenese da Acromegalia
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Acromegalia
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Agonistas Dopaminérgicos
Análogos Somatostatina
Antagonistas Receptor do GH
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Somatostatina e Análogos
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Somatopausa
Declínio fisiológico da secreção de GH
14% a cada década a partir dos 20 anos
Consequências:
	- Modificação da composição corporal
	- Perda óssea de cálcio
	- Variações do humor
	- Diminuição na renovação celular
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Somatopausa
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Reposição do GH:
Retarda o envelhecimento?
Efeitos indesejáveis:
Aumento da massa muscular (coração)
Intolerância a glicose
Hipertensão
Desenvolvimento de tumores?
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