Aula 5 GRANULÓCITOS

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GRANULÓCITOS: PRODUÇÃO E FUNÇÃO
MONÓCITOS E MACRÓFAGOS: SISTEMA FAGOCÍTICO MONONUCLEAR
Leucócitos
(glóbulos brancos)
Fagócitos
Imunócitos
Granulócitos
(polimofornucleares)
Macrófagos
Neutrófilos
Eosinófilos
Basófilos
LEUCOGRAMA: série branca
LEUCÓCITO
	FAGÓCITOS
GRANULÓCITOS: neutrófilos, eosinófilos e basófilos
MACRÓFAGOS: monócitos e macrófagos
	IMUNÓCITOS
 Linfócitos e plasmócitos
Os linfócitos vão maturar para um célula produtora de anticorpo que são os plasmócitos.
Os granulócitos são células que tem grânulos.
O monócito quando migra para o tecido vira macrófago.
A aula de hoje será um pouco sobre a imunidade inata. Então, o contato com bactéria ou parasita a gente vai tentar fagocitar, destruir essas células através dessas células de defesa.
Na parte dos linfócitos iremos falar na próxima aula sobre a imunidade adaptativa.
Célula dentritica comunica a imunidade adaptativa e inata. (falaremos mais a frente)
O macrófago é uma célula grande, é a forma como o monócito fica quando ele vai para o tecido. A principal função dele é a fagocitose e ativação de mecanismo bactericidas. E ele vai funcionar para apresentar antígenos para a imunidade adaptativa(da próxima aula).
A célula dendrítica pega os antígenos na periferia e levar para apresentar o antígeno no linfonodo.
Os neutrófilos também tem função de fagocitose. Os grânulos tem mecanismo bactericidas
Os eosinófilos principalmente combate a parasitas
Basófilos participam de respostas alérgicas, produzem imunidade antiparasitária.
Mastócitos tem participação na resposta alérgica.
O progenitor mielóide comum (CMP), que veio da CT.
PROGENITOR MIELÓIDEPROGENITOR GRANULOMONOCÍTICO
As duas linhagem da aula de hoje vem do mesmo progenitor.
MIELOBLASTO(Não consegue dizer de qual célula é, é uma célula indiferencianda)PROMIELÓCITOMIELÓCITOMETAMIELÓCITOBASTÕESNEUTRÓFILO
PROMIELÓCITO: célula com o núcleo grande, cromatina mais imatura e citoplasma cheio de grânulos.
MIELÓCITO: grânulos vão se tornando mais circular, e começa a ter dois tipos de grânulos na célula (primário e secundário).
METAMIELÓCITO: o núcleo que era circular vai se tornar uma faixa na célula.
BASTÃO: Quando o núcleo se dobrar e a distância dessa ferradura ocupar 1/3 mais ou menos (quando não dobrou totalmente ele ainda é metamielócito).
Depois de segmentar é chamado de NEUTRÓFILO.
Dipirona proibida nos EUAdá agranulocitose
AGRANULOCITOSE
O paciente ao invés de ter os 3.000 de neutrófilos ele chega ao pronto socorro com 0 ou 100, sem alteração nas outras células. Qualquer infecção, se a pessoa não tem defesa, dissemina muito rápido e pode morrer em questão de duas horas, principalmente se tiver febre associada. 
A medula de um paciente com agranulocitose tem parada no promielócito. A célula não consegue maturar por contar da medicação. Tratamento: administrar granulokine (fator de crescimento), tratar e infecção e esperar passar o efeito tóxico da medicação.
Do bastão para frente já está presente no sangue periférico.
Se tiver as células mais jovens no sangue periférico é sinal de algo errado, mesmo raciocínio da série vermelha. 
Podem ser encontradas no sangue periférico:
 Infecção grave (jogar células para fora mais rapidamente), 
MO infiltrada com alguma neoplasia (sem espaço para ela na MO, passam a ser produzidas fora), 
Anemia hemolítica ou hereditária (com o tempo você não consegue compensar a hematopoiese e começa a hematopoiese fora da MO).
Células imaturas fora da MO é sinal para investigar, pode ter uma doença de base por trás e as vezes até um tumor.
A série do basófilo e das outras séries passam por esses mesmos passos, mas estão em pequenas quantidades na MO que não é possível ver essa divisão tão rica como os granulócitos e neutrófilos. Saem da MO e vão para o sangue e tecidos conforme vão sendo requisitados.
Progenitor comumprogenitor granulomonocitico progenitor para a linhagem de monócito e célula dendritica.
Nos monócitos
MONOBLASTOPROMONÓCITOMONÓCITOsanguetecidos ou para aquelas células especializadas dos tecidos, como por exemplo as células de Kuffer...no tecido vira macrófago.
Uma mutação no gene que transforma promieloblasto em promonócito faz ter o acumulo de blastos vira um clone de células neoplásicasé uma leucemia.
Consequência: não consegue ter neutrófilo para fazer a defesa e a MO desse paciente só tem blastos, células imaturas.
Pode acontecer em todas as séries (leucemia de linfócitos, promielóciticas, granulocítica...) e como não tem defesa o paciente é mais suscetível à infeções, além disso, ocupando a MO com essas blastos não tem espaços para as demais, o que causa anemia...
Vários genes são pedidos na clínica para saber onde está o problema de maturação.
GATA ligadodesvio para formar a célula eritroide.
O PU1 é importante para que o progenitor desvie para a formação da série granulocítica.
Dentro de progenitor granulomonocitico vai ser importante a ativação de outros genes: PU1; C/EBP ALFA 
PROGENITOR MIELOIDE COMUMPROGENITOR GRANULOMONOCITICO: P.U.1
PROGENITOR GRANULOMONOCITICOMACRÓFAGO: P.U.1, C/EBFbeta, Egr
PROGENITOR GRANULOMONOCITICONEUTRÓFILO: C/EBFα, P.U.1, GfI-1
PROGENITOR GRANULOMONOCITICOEOSINÓFILO: C/EBFα, C/EBFε, P.U.1, GATA-1
PROGENITOR GRANULOMONOCITICOBASÓFILO: P.U.1, GATA-1
Se o C/EBPα for ativado com o Gfi-1, ele vai diferenciar em neutrófilo, e ao menos tempo p Egr/Nab vai ser inibido para não formar monócito. E vice e versa.
Tudo orquestrado pelo o nossos genes.
GM-CSF: fator estimulador de monócito e granulócito	Comment by Lorena: LEUCÓCITO	FAGÓCITOSGRANULÓCITOS: neutrófilos, eosinófilos e basófilosMACRÓFAGOS: monócitos e macrófagos	IMUNÓCITOS Linfócitos e plasmócitos
MCSF: diferencia para a série monócitica (monócito: fagocitose, citotoxidase, produção de citocinas)
GCSF: diferencia para a série granulocitica (fagocitose)
IL-5: diferencia em eosinófilo 
IL-3, IL4 e SCF: diferencia em basófilo.
	Os eosinófilos são estimulados por IL-5 e alguns tumores podem produzir a IL-5 e estimula a produção de eosinófilo. 
Eosinófilo normal: 0,5 mil/mmᵌ
80.000 eosinófilos eosinofilia
É importante saber isso para saber diferenciar uma verminose, alergia de um possível tumor. (Obviamente que os valores de eosinófilos são diferentes para um tumor e uma verminose)
Nosso organismo produz IL-5 normalmente, mas o excesso provoca esses picos anormais e tumores.
Basófilos não tem o mesmo caminho que os outros, ainda é pouco conhecido. Eles também vão se diferenciar através das IL-3, IL4 e SCF. 
RESPOSTA À INFECÇÃO	
Estamos diante de uma bactéria que está secretando uma IL-5
O monócito vai secretar fatores de crescimento
OBS: IL-6: interleucina da inflamação, importância dela na hepcidina 
E fatores de crescimento de granulocitos, monócitos, granulocitosmonocitos.
Secreta TNFα e IL-1
Isso faz com que as células do tecido também estimulem fatores de crescimento.
A nossa células do organismo frente a estímulos externos secretam fatores de crescimento ↑ leucopoiese
A leucocitose pode ser uma resposta à um estimulo externo ou uma mutação da CT.
USO CLINICO DOS FATORES DE CRESIMENTO
Apresentações do GCSF:
Granulokine® (filgrastim)
Neulastim® (pegfilgrastim)
1. Pós-quimioterapia, radioterapia ou transplante de medula óssea: 
G-CSF acelera a recuperação hematopoiética, encurta o período de neutropenia
Redução no tempo de internação, no uso de antibióticos e freqüência de infecções
2. LMA (LEUCEMIA MIEOLOIDE AGUDA) CHEIA DE BLASTOS DA LINHAGEM MIELOIDE
Evita-se dar no período de neutropenia (“estimularia blastos...”)
Protocolo de quimioterapia na indução dado para mobilizar blastos para o ciclo celular aumentar sensibilidade à quimioterapia
3. LLA 
Reduzir gravidade de neutropenia
4. Mielodisplasia
G-CSF ± EPO
5. Neutropenia grave, congênita ou adquirida, cíclica ou induzida por drogas resposta
6. Mobilização para transplante de medula óssea
Fator de crescimento pós quimio:
Quimiointerrompe temporariamentea MO 500 neutrofilos para não atrasar uma nova sessão de quimio é dado fator de crescimento (o paciente não está com febre) estimula a maturação dos granulocitosrecupera os neutrófilos pode ser dado a próxima quimio
Fator de crescimento na leucemia mieloide aguda(cheia de blasto da linhgem mieloide, da linhagem granulocítica):
Fator de crescimento para o blasto é pior mais blasto só que ao dar uma quimio em cima quimio destroi essas células que estão se dividindo e a quimio penetra melhor.
Fator de crescimento para leucemia linfoide:
A leucemia linfoide não responde a fatores de crescimento de granulocitos (nºao existe fator de estimulação para linfocitos) dar essa medicação para melhorar a imunidade para aguentar a quimio que é para outra linhagem.
MATURAÇÃO
	MIELOBLASTOPROMIELÓCITOMIELÓCITOMETAMIELÓCITOBASTÕESNEUTRÓFILO
PROMIELÓCITO: célula com o núcleo grande, cromatina mais imatura e citoplasma cheio de grânulos.
MIELÓCITO: grânulos vão se tornando mais circular, e começa a ter dois tipos de grânulos na célula (primário e secundário).
METAMIELÓCITO: o núcleo que era circular vai se tornar uma faixa na célula.
BASTÃO: Quando o núcleo se dobrar e a distância dessa ferradura ocupar 1/3 mais ou menos (quando não dobrou totalmente ele ainda é metamielócito).
Depois de segmentar é chamado de NEUTRÓFILO.
 
MEDULA OSSEA:
MIELOBLASTO
PROMIELÓCITO
MIELÓCITO
METAMIELÓCITO
SANGUE PERIFERICO: 
BASTÕES
NEUTRÓFILO 
CITOMETRIA DE FLUXO: coloca um antígeno 
MIELO/MONOBLASTO: CD34, CD117, HLD-DR, CD13, CD33
PROMIELOBLASTO: CD117, CD13, CD33, CD15
MIELOCITO: CD13, CD33, CD15, CD11b
METAMIELOCITO: CD13, CD33, CD15, CD11b, CD16
NEUTROFILO: CD13, CD33, CD15, CD11b, CD16
MATURA PARA A DIRETA
Uma leucemia acumula só as células precursoras no gráfico de citometria e as células mais maduras estarão ausentes ou amputadas do gráfico.
LEUCEMIA PROMIELOCITICA (LMA M3) A ÚNICA QUE ELA REALMENTE QUER QUE A GENTE SAI CLINICA (ELA FALOU CLÍNICA) SABENDO.
Nasceu nos promielócitos (complexos de golgi e grânulos primários)
Clones de promielócitos anômalos (não tem a maturação para a direita)
É chamado de anômalos porque ele tem muito e não é possível mais ver a linha do núcleo.
O grânulos primário tem mieloperoxidase, então a coloração mieloperoxidase marca esse grânulos para ter a certeza que ele é mieloide ou pela coloração Suddan black.
Nessa leucemia, os grânulos sofrem uma mutação e formam bastões: BASTONETES DE AUER. (SEMPRE QUE TIVER UMA LAMINA COM BASTONETES DE AUER ELA É DA LINHAGEM MIELOIDE)
OS BASTONETES DE AUER tem várias células dentro que são as células de FAGOTT.
90% de mortalidade se não cuidada a tempo
Maturação do promielócito dentro da célula:
Gene RARα: responsável pela maturação do promielocito dentro da célulaAtivado para que seja feita a diferenciação para as outras células da linhagem. 
Para a sua maturação é preciso que ac. Retinóico(bolinha vermelha do esquema) esteja ligado ao gene RARα o ac. retinoico permite o deslocamento do Cofator repressor de genese liga ao Cofator ativadorsinalcélula consegue maturar.
Nessa leucemia, há uma mutação do gene PML RARE(oncogene)se deposita em cima do genenão consigo por níveis fisiológicos de ac. Retinoico retirar o Cofator repressor e não ativar o geneparada na maturaçãoacúmulo de promielocitos. 
Essa leucemia promielocitica aguda ativa a coagulação mais do que as outras leucemias, as plaquetas são rapidamente consumidas, grande chance de morrer sangrando ou com uma trombose. (tem que tranfundir plaquetas e fibrinogenio)
Esse gene PML RARE: translocação 15-17forma esse oncogene. (pede a mutação e confirma se ele tem essa leucemia)
O inicio do tratamento é com comprimido de ácido transretinoico (ATRA)eleva os niveis de ac. Retinoicos suprafisiologicosconsegue empurrar o Cofator repressor e fazer com que o gene volte a funcionarsai da fase de promielocitopaciente volta a ter neutrofilo no sangue periferico (célula volta a maturar normalmente).
Leucemia é mutaçao genica ou cromossomica.
Técnica FISH: olha os cromossomos atraves de uma sonda que marca o PML(vermelha) e o RARα(verde) se tiver os dois ela brilha em amarelo.
Para identificar: Biologia molecular (vendo o gene especificamente) ou por citogenetica (FISH) 
	Agranulocitose: normalmente é toxico. Pode ser confundido com a LMA M3, mas o promielocito da agranulocitose é mais `bonitinho` e não tem bastonete de auer. 
 
DESVIO DO LEUCOGRAMA
AUMENTOS (LEUCOCITOSE) OU DIMINUIÇÕES (LEUCOPENIA)
DENTRO DA LEUCOCITOSE QUEM ESTÁ AUMENTADO OU DIMINUIDO? 
LEUCOPENIA NÃO DIZ NADA (está baixo porque o neutrofilo está baixo?)
O paciente tem neutrofilo normal no limite inferior, eosinofilo normal no limite inferior,basofilo, monocito, linfocito somando dá os leucocitos. Não adianta olhar os leucicitos sozinhos.
Desvio à esquerda
Células mais imaturas para fora. Células jovens no sangue. 
Desvio à direita 
Aumenta o número de neutrófilos hipersegmentados. (Deficiência de B12 ou ácido fólico).
Reação leucemóide: >50.000 leucócitos com desvio à esquerda
Reação leucoeritroblástica: ↑precursoras vermelhas+↑precursoras e da linhagem dos neutrófilos. (Pode ser significado de infiltrado medular-tumor dentro da MO jogando as células para fora- ou pode ser reacional-inflamação, infecção o defeito de CT-leucemia mieloide crônica(LMC): a CT se divide sem parar produz as linhagens todas, linhagens granulocíticas)
Mutação do gene BCR ABL (cromossomo 22 e 9 respectivamente formação do cromossomo filadélfia) para diferenciar infecção de uma mieloplasia para saber se não é uma LMC (leucemia mieloide crônica). Se não for LMC é feita uma biopsia para saber se tem infiltrado.
CINÉTICA DOS NEUTRÓFILOS
Dentro da MO tem vários compartimentos: de CT (que a células fica na forma de mieloblasto por umas 15 horas), de células progenitoras, mitótico proliferativo com mieloblastos, promonocitos..., pós mitótico (metamielócito, bastão e neutrófilo segmentado).
Dentro do compartimento pós mitótico tem um compartimento de reserva, que a equivale de 10 a 15 vezes o número de células no sangue periférico. 
No sague periférico tem dois compartimentos:
Marginal: células que estão grudadas no vaso
Circulante: é o quantificado quando o sangue é aspirado no hemograma.
Normalmente, são 50 % e 50% desses compartimento. 
Em raças negras normalmente, tem neutropenia, mas nunca teve infecção. Isso ocorre pelo o aumento do compartimento marginal e diminuição do compartimento circulante. Então, a dosagem do neutrófilo está baixo, porque ele está no vaso, mas se ele precisar de neutrófilos por uma infecção ele desloca os do vasos e vai para o sangue periféricoNeutropenia constitucional benigna (sem repercussão clínica nenhuma).
Para o combate de uma infecção: joga o compartimento de reserva para dentro do sangue e desvio o compartimento marginal. Depois, do da margem do sangue e vai para p tecido ele combate a infecção naquele local e uns 4 ou 5 dias depois ele morre. 
Quais são situações que usa o compartimento?
Compartimento pós mitótico na circulação: frente à endotoxinas bacterianas, ao uso de glicocorticoides e outros fatores. Ocorre de 4 a 5 horas. Por exemplo, quando usa o granulokine.
Compartimento marginal para a circulação: em casos de estresse, adrenalina, exercício físico. Por isso a coleta do hemograma deve ser em repouso, pois depois de uma atividade virá com um leucocitose.
Compartimento circulante para o marginal: por meio de endotoxinas, com algumas hemolisinas,
Aumento de produção: frente a infecção ou doenças mieloproliferativas (LMC)
Diminuir a saída para os tecidos: pelo uso de glicocorticoides
Reduzir a apoptose: pelo o glicocorticoides a alguns fatores de crescimento.
O corticoides tem várias ações sobre os leucócitos. Ele não deixa o neutrófilo funcionar direito, por isso é imunossupressor, aumenta apenas no sangue periférico. Apesar dele aumentar o número de neutrófilos, esse neutrófilo não funciona direito, não consegue ir direito protecido.
Como eles morrem?
Sai da circulação aleatória fica senescente volta a expressar a CXCR4(conduz de volta MO) o macrófago identifica que ele está morrendo e como o neutrófilo senescente.
As várias no número de neutrófilo varia pela idade, raça, nível de estresse, atividade física, altitude, adrenalina, gestação.
MIGRAÇÃO DOS NEUTROFILOS PARA OS TECIDOS
QUAIS SÃO AS QUIMIOCINAS QUE VÃO ATRAIR DO SANGUE PARA O TECIDO EM LOCAIS DE LESÃO/INFLAMAÇÃO?
IL-8: Participa da adesão e migração dos neutrófilos e ativação do efetor
MCP-1 (CCL2) e MCP-1α: ativação dos monócitos 
MCP-1α, eotaxina e RANTES: ativação de eosinófilos 
MCP-1, RANTES, PAF, prostaglandina E: Vasodilatação(chega mais sangue e mais células para o local) e aumento da permeabilidade vascular.
COMO É FEITA ESSA MIGRAÇÃO?
4 ETAPAS:
Adesão primária (attachment, roling ou tethering): Colamento sobre o vaso (não fica fixamente parado sobre o vaso) através das L-seletinas, que se ligam ao CD34 e GlyCAM-1 no endotélio. L seletinas + CD34 + glicanas= gruda e desgruda e vai rolando sobre o vaso.
Tb a CD52 se liga na P-seletinavai ser estimulados por moléculas do processos de inflamação(leucotrieno B4, C5a, ou histamina (mastócitos + C5a), TNF-α ou LPS (lipopolisacaries).
Adesão secundária: A IL-8 faz com que haja receptor dentro dos neutrófilosexpõe as integrinas que vão ser capazes de ligar na ICAM. (essa é a adesão fixa da parede).
Diapedese ou transmigração: passar entre o endotélio em direção ao tecido. Para esse processo é importante a CD31(tanto o endotélio quanto o neutrófilo tem) + actina e miosina. E o neutrófilo tem a região de uropódio, onde ele vai ficar polarizado. O uropório desgruda para que ele possa passar pra frente. O neutrófilo vai caminhando para o tecido. Vai secretando uma enzima metaloproteinase que vai degradando a matriz e abrindo caminho para ir em direção ao tecido lesado.
Migração no tecido sob quimiotaxia:
Os macrófagos do tecidos secretam IL-8 que vai atrair os neutrófiloscomeça a ter secreção do CNP1**(naõ tenho certeza)mais monócitos para virar macrófago.
Outras células vao sendo atraídas (eosinofilos, plaquetas,...) por outras IL secretadas ao longo do processo. 
NEUTRÓFILOS
Leucócitos mais numerosos no SP
Núcleo condensado
2-4 lóbulos (*)
Citoplasma pálido
Grânulos:
1º ou azurófilos (rosa-azulado)
Grosseiros
Tem Mieloperixidase (MPO), Fosfatase ácida
2º ou específicos (cinza-azulado)
Tem Lactoferrina, Lisozima
3º ou de gelatinase
4º vesículas secretórias
Meia vida no sangue periférico: 6-10h (média 7h)
Grânulos primários 
Mieloperixidase (MPO): o que é mieloperoxidase positiva costuma dizer que é da linhagem neutrofílicaformação de radicais livres que combatem bactérias.
Defensiva: rica em arginina e cisteinas rica em microbicidaforma poros nas membranas das bactérias para tentar matar as bactérias
Lizozima: digerem os carboidratos da parede bacteriana.
Grânulos secundários 
Lactoferrina: rouba o Fe que é necessário para o crescimento das bactérias e metabolismo próprio.
Grânulos terciário:
Gelatinase: funciona como metaloproteinases para degradar a matriz extracelular, favorecendo a migração do neutrófilo.
Vesiculas secretinas
Integrinas: para expulsar e facilitar a adesão ao endotélio.
FUNÇAO DO NEUTROFILO
Fagocitose e destruição intracelular das bactérias
Ativação da peroxidação
 Uso de proteínas de seus grânulos e citoplasma:
 *Lisozimas, defensinas e proteínas catiônicas...
Imunidade inata:
Receptores de complemento: reconhece microorganismo opsonizado (ajuda o neutrófilo a agir)
Receptores de reconhecimento padrão: reconhece direto
Imunidade adaptativa:
Receptor de Ig
Bactéria pode ser englobada pelo neutrófilo que a reconhecer ou pode ser englobada por anticorpos que se ligam a receptores do neutrófilo, mas não precisa dos anticorpos para agir, por isso é uma imunidade inata.
Bactéria fagocitadase liga no fagossomosofre ação dos grânulos primáriossecundários...para tentar destruir a bactéria e expulsa a parte residual.
PATOLOGIAS
DEFEITOS DE ADESÃO
LAD: as pessoas tem maior risco de infecções bacterianas
DEFEITOS DE FAGOCITOSE
Doença granulomatosa crônica: mais suscetível a esse tipos de infecção e os neutrófilos não vão trabalhar adequadamente.
DEEITOS DE QUIMITAXIA
Corticoides (os neutrófilos ficam aumentados nos vasos e não nos tecidos)
Doença da MO (apesar de ter 100.000 leucocitos neutrofiloseles não vão funcionar adeuadamente)
FALTA DE OPSONIZAÇÃO (opsonizar= é o processo que facilita a ação do sistema imunológico por fixar opsoninas ou fragmentos do complemento na superfície bacteriana, permitindo a fagocitose) 
NÃO ELIMINAÇÃO DE MICROORGANISMOS 
Não consegue transporta, fundir os lisossomoscursa pro albinismo e infecção secundária.
Chediak-Higashi (Síndrome de Chediak-Higashi: autossômica recessiva (gene regulador do transporte lisossomal - LYST), neutropenia, plaquetopenia, hepatoesplenomegalia, albinismo)
ANOMALIAS SEM REPERCUSSÃO
Anomalia de Pelger-Huët: autossômica dominante
Anomalia de May-Hegglin: autossômica dominante, plaquetopenia leve com plaquetas gigantes (gene MYH9 – miosina)
 
Outros achados morfológicos
Consegue diferenciar em homem e mulher pela lamina dos neutrófilos, pelo corpúsculos de Barr
Granulações toxicas 
Corpúsculos de Dohle (infecções graves dentro dos neutrófilos)
MONÓCITOS 
Monoblasto Promonócito monócito vai para o tecido e vira macrófago(lixeiro do nosso organismo).
Fator de crescimento: SCF, IL-3 e GM-CSF
Fator de crescimento do monócito: M-CSF
A medida que o monócito se diferencia ele passa 60 horas na MO pode ir para o tecidos virar macrófago. A medida que matura ↓ proliferação ↑ capacidade funcional.
Tem receptor para Ig e complemento que ajuda a fagocitar as células 
Os tecidos específicos podem formam macrófagos especializados (ex: no cérebro a micróglia, células de Kuffer, macrófagos alveolares,...) 
Citometria de fluxo: baseada nos antígenos na superfície da célula
O marcador mais especifico de macrófago é o HLA-DR
A medida que matura adquire o CD14
Pelo o gráfico consegue ver a maturação e se há alguma parada na maturação.
 Os monócitos
Tem o núcleo irregular (parece um chiclete)
Presença de vacúolos no citoplasma e grânulos citoplasmáticos 
Participam da fagocitose primária`imunidade inata e também atua sozinho e via receptores como nos neutrófilos).
Vão eliminar patógenos infectados em resposta imune adaptativasmostra o linfócito Torquestrar a resposta do anticorpo
Participam o mecanismo de inflamação
Lixeiros do corpo
VÁRIOS RECEPTORES QUE AJUDAM NA FAGOCITOSE
TNFα: Pode gerar febre
IL6: pode gerar febre
CXCL8 e IL8: atrai os neutrófilos para o local da inflamação 
IL12: age sobre os linfócitos 
PAPEL DOS MACRÓFAGOS
Fagocitose de bactérias extracelulares
1ª linha de defesa contra parasitas intra-celulares:
* Mycobacterium tuberculosis
* Mycobacterium leprae
* Pneumocystis carinii
* Salmonela
* Brucela
* Listeria
* Cryptococcus
 * Toxoplasma
* Paracoccidiosis brasiliensis
* Malária
**TEM QUE SABER O PAPEL DOS MACROFAGOS NA FORMAÇÃO DOS GRANULOMAS
GRANULOMA: 
Os linfócitos e os monócitos vão participar de duas vias importantes de resposta inflamatória no organismo.
Via Th1
Secretar INF-γ ativar o macrófagoos macrófagos se fundem em células gigantes
Via Th2 (efeito oposto de tentar limitar a ação dos macrófagoslimitar o granuloma)
O macrófago infectado tem a bactéria intracelular mecanismo de fagocitose para destruir essa bactéria intracelular
Alguns bactérias podem escapar dos mecanismos normais dos macrófagos 
Expor esse antígeno na superfície via CXCL2
Linfocto T reconhece secreta INFγ(ativa o macrófago) expõe CD40Segundo estimulo para superativar o macrófagoO macrófagos vira um supermacrofago e o lisossomo um super lisossomo.
Destroi a a bactéria com ajuda do estimulo do linfócito T , que ele não tava conseguindo destruir sozinho.
Granuloma: Paredão de célula para tentar isolar a bactériaNo paciente HIV, que tem deficiência de linfócito T não consegue formar granuloma, por é comum o paciente ter tuberculose disseminada e não em bolota como normalmente.
DOENÇA DOS MACRÓFAGOS
Doença de Gaucher
 Doença de depósito lisossomal, defeito genético que leva à deficiência de glucocerebrosidase, com acúmulo de glucocerebrosídeo nos macrófagos 
Doença de Niemann-Pick
Doença de depósito por deficiência de esfingomielinase 
Hemocromatose
Macrófagos com acúmulo de ferro 
Síndrome dos histiócitos azul-marinhos
Intensa produção e destruição (lipidose)
LEUCEMIA MONOCITICA AGUDA (LMA M5)
Mutação na maturação dos monócitos 
SINDROME HEMOFAGOCÍTICA
Hereditária (autos. reces.)
Associação com infecções (vírus, fungos, bactérias...) e linfomas e outras neoplasias
Disfunção de LT Ativação macrofágica na medula óssea ingere eritrócitos, leucócitos e plaquetas
Febre, pancitopenia e disfunção de múltiplos órgãos fatal 
Hepatoesplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, doença do SNC (convulsões e encefalopatia), ↓NK, hiperferritinemia, ↑receptor solúvel da IL-2