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Fisiologia do Ciclo menstrual Introdução Ciclo reprodutivo Ciclo menstrual Histologia do ovário Ciclo ovariano Ciclo endometrial Eixo hipotálamo-hipófise-ovário Conceitos Menstruação: Sangramento genital de origem intrauterina, periódico e temporário na mulher, que se manifesta aproximadamente a cada mês, se inicia com a menarca e termina com a menopausa. Menarca: Média = 11 aos 14 anos Aceitável = 9 aos 16 anos Menacme: período reprodutivo da mulher Inicia-se com o amadurecimento do eixo hipotálamo-hipófise-ovário – produção de LH em resposta ao estímulo gonadotrófico Níveis de estradiol > 200 ng/ml durante 24 a 36 horas → 1º pico de LH Climatério: Fase de transição entre o período reprodutivo e o período não-reprodutivo da vida da mulher, estendendo-se dos 35 aos 65 anos Perimenopausa: Fase da aproximação da última menstruação que marca o fim da vida reprodutiva da mulher e antecede a menopausa. ↓Produção de estrogênio Idade média = 50 anos Menopausa: Falência total da função ovariana e amenorreia permanente – que já ultrapassou o período de 12 meses Menopausa precoce: <40anos Média: 48 anos Menopausa tardia: >52 anos Perimenopausa é a fase que marca o fim da vida reprodutiva da mulher e antecede a menopausa. É a aproximação da última menstruação, por volta dos 50 anos, que acontece pela diminuição na produção de estrogênio 3 Características do ciclo menstrual 4 Histologia do ovário Histologia do ovário Organização histológica do ovário: Revestimento: mesótelio (epitélio simples pavimentoso à cúbico) Túnica albugínea (TCD não-modelado) Região cortical: Estroma (TCF) Folículos ovarianos (contendo ovócitos primários) Corpo lúteo/Corpo albicans Região medular: TCF, vasos sanguíneos, nervos e céls intersticiais. Folículos ovarianos: Ovócito envolvido por camada de céls da granulosa Lâmina basal – marca o limite entre o folículo e o estroma do conjuntivo adjacente Fases: Primordial Primário Secundário/Pré-antral Pré-ovulatório/de Graaf Corpo lúteo Ciclo ovariano Fase folicular Ciclo endometrial Fase proliferativa: Espessamento endometrial Transformação das glândulas endometriais: Estreitas e retas → Longas e tortuosas Fase secretora: Apresentação de arteríolas espiraladas ao longo do estroma Atividade máxima das glândulas endometriais Menstruação: Interrupção da secreção de glândulas endometriais Espasmos arteriolares → Isquemia → Descamação Eixo hipotálamo-hipófise-ovário Fase tônica: GnRH promove a liberação de FSH FSH promove o desenvolvimento dos folículos ovarianos Estrógeno inibe a liberação de GnRH Fase cíclica: GnRH promove a liberação de LH LH desencadeia a ovulação e é responsável pela manutenção do corpo lúteo Estrógeno estimula a liberação de GnRH Variação hormonal no ciclo Principais hormônios GnRH Teoria da 2 céls e 2 gonodotrofinas Fatores relacionados à secreção e atividade de FSH Outros hormônios Principais hormônios GnRH: Controla a liberação de FSH e LH pelas céls gonadotróficas basofílicas Núcleo arqueado: GnRH → Sistema porta-hipofisário → adeno-hipófise FSH: Crescimento folicular Céls da granulosa ↑Receptores de FSH e LH Estimula a atividade da aromatase ↑Síntese e liberação de inibina e ativina LH: Céls teca – síntese de andrógenos Céls da granulosa – síntese de progesterona Desencadeia a ovulação Manutenção do corpo lúteo Estrógeno: Produção: Células da granulosa Concentração máxima 2 dias antes da ovulação Determina a fase proliterativa do endométrio Promove hiperplasia do tecido conectivo e das glândulas endometriais Retrocontrole negativo sobre GnRH e FSH/LH Manutenção da atividade de FSH: ↑Receptores de FSH no primeiro pico Estimula a síntese de inibina na segunda metade do ciclo Síntese de receptores de progesterona em endométrio Progesterona: Produção: Céls da granulosa – especial// pelo corpo lúteo Determina a fase secretória do endométrio Regula a liberação de LH e de estrógeno Retrocontrole negativo da liberação de gonadotrofina A elevação dos níveis de progesterona depende que ocorra a ovulação Abortamento precoce: ↓quantidade de receptores de progesterona em endométrio 11 GnRH Secreção pulsátil Fase folicular: pulsos frequentes de pequena amplitude → ↑Frequência e ↑Amplitude Fase lútea: ↓Frequência e ↑Amplitude Análogos ao GnRH: Administração contínua → ↓Receptores sensíveis ao GnRH (down-regulation) Administração intermitente → ↑Receptores sensíveis ao GnRH (up-regulation) Inibição: Sistema límbico: Estresse, ansiedade/depressão, fobias Melatonina: Inibe o amadurecimento sexual Intensidade sobre a luz ambiente Meia-vida = 4 min 13 Teoria da 2 céls e 2 gonodotrofinas ↓Estrógeno e ↓Progesterona → Estimulação de GnRH em fase cíclica → ↑FSH → ↑Receptores de FSH e LH em céls da granulosa ↑FSH → Céls da granulosa: Produção de estrogênios a partir de androgênios – ação da aromatase ↑Estradiol → ↑receptores de FSH em céls granulosas e ↑receptores LH em céls tecais ↑LH: Céls tecais: Produção de androgênios a partir de colesterol Céls da granulosa: Produção de progesterona Progesterona pode difundir para céls tecais e servir de substrato para produção de androgênios 14 Fatores relacionados à secreção e atividade de FSH Inibinas Inibina A Produção: corpo lúteo Fase folicular: Níveis baixos → Elevação tardia → até o pico de LH Fase lútea: Efeito platô Níveis aumentados Fatores de crescimento Inibina B Produção: Céls da granulosa de folículos maduros Fase folicular: elevação Ovulação: Redução antes do pico LH Elevação 2 dias após ovulação Fase lútea: níveis baixos Menopausa: níveis baixos ↑Atividade de FSH: IGFs TGFβ FGF (fator de crescimento de fibroblastos) Ativina – produzida pelas céls da granulosa ↓Atividade de FSH e Atresia folicular: Inibinas EGF TGFα IGF-BP Inibinas não interferem na liberação de LH apenas de FSH 15 Fatores relacionados à secreção e atividade de FSH Inibinas Outros hormônios Hipotálamo: GnRH Ácido araquidônico e Prostaglandinas: Espasmo intenso e vigoroso da ML Miométrio: Cólicas menstruais Endométrio: Isquemia e Necrose → Descamação Substância P Relacionada aos impulsos dolorosos Sua elevação leva à hiperprolactinemia Dopamina: Inibe a síntese de prolactina TRH: Estimula a síntese de prolactina CRH (cortisol) e GHRH (GH) Adeno-hipófise: FSH e LH Prolactina: Estímulo para liberação: ADH, GABA, β-endorfina, VIP (peptídeo intestinal vasoativo), fator de crescimento epidérmico, angiotensina II e GnRH Hiperprolactinemia: Secreção acíclica de gonadotrofinas Galactorreia Anovulação Irregularidade menstrial TSH e ACTH Endorfinas: inibição de FSH e LH Fase lútea: Níveis máximos; Menstruação: Nível mínimo de endorfina TPM: disforia na fase pré-menstrual Amenorreia em mulheres atletas – exercício físico estimula secreção de endorfinas Ciclo ovariano Fase Folicular Fase Ovulatória Fase Lútea Fase folicular Características gerais: Período em que o folículo dominante é selecionado e desenvolvido Recrutamento folicular cursa com o ↑FSH ↓Progesterona, ↓Estradiol e ↓Inibina A ↑Receptores de FSH Céls da granulosa: Multiplicação das células cuboides da granulosa ↑Produção de Estradiol ← Ação da aromatase ← Androgênios Céls de teca: Diferenciação das células estromais em camadas concêntricas → Teca interna e Teca externa Céls de Teca → Androtenediona e testosterona Folículo dominante: ↑Nº de receptores de FSH ↑Atividade de aromatase (a partir da fase pré-antral) → ↑Produção de estradiol Expressão de receptores de LH nas céls da granulosa Aparece no 5º e 7º dia Favorecimento da vascularização na teca FSH e LH por meio da circulação conseguem chegar a esse folículo Atresia dos demais folículos: ↓Liberação de FSH Níveis elevados de androgênios no interior dos folículos superam a atividade da aromatase Fase folicular Folículos primários e secundários Folículo primordial Formado período fetal Não depende da regulação hormonal Organização: Ovócito primário (prófase I da meiose) Células granulosas ou foliculares achatadas (pavimentosas) Tecido conjuntivo do ovário Modificações: Células da granulosas passam para forma cuboide Surgimento de junções entre as céls da granulosa – troca de nutrientes Folículo pré-antral Estágio que pode ser interrompido Crescimento apenas na ↑FSH Camada granulosa: Céls cuboides Produção das 3 classes de esteroides: Estrogênios, Progesterona e Androgênios Modificações: Ovócito sofre aumento de volume Surgimento de zona pelúcida (glicoproteínas) Formação de lâminas de céls da granulosas – Estratificação Envoltório externo: Teca ↑Receptores de LH e FSH Teca: responsável pela transformação de colesterol em androgênios → Convertidos em estrona e estradiol pelas céls da granulosa pela ação da aromatase Folículo primário até folículo pré-ovulatório → Tempo = 85 dias 20 Folículo pré-ovulatório Organização: Presença de antro Reorganização das células granulosas que circundam o ovócito, corona radiata; Acúmulo de células granulosas cumulus oophorus Teca externa e teca interna O desenvolvimento folicular até a fase pré-ovulatória dura 85 dias O bloqueio de gonadotrofinas ou injeção exógena não altera o nº de folículos que iniciam o crescimento Participa efetivamente do ciclo menstrual os folículos pré-ovulatório e pós-ovulatórios Modificações: ↓Atividade mitótica das células granulosas Conclusão da meiose I, formando ovócito secundário e o corpúsculo polar. ↑Produção de estrogênio LH nas céls da teca → Androgênios (libido) LH nas céls da granulosa → Produção de progesterona Observações Folículo pré-ovulatório: ↑produção de líquido folicular → acumula-se nos espaços intercelulares da granulosa → se coalesce e forma uma cavidade líquida → antro folicular, rico em estrogênios 21 Fase Ovulatória Fase ovulatória Pico de LH: Marcador fisiológico que precede ovulação Estimulado com os níveis de estradiol > 200 pg/mL persistentes por 50h Pico ocorre 10 a 12h antes da ovulação Estimula Oócito a entrar na 2ª fase da meiose Estimula céls da granulosa → Produção de progesterona Oócito: Diplóteno da meiose I – prófase I → Metáfase I → Extrução do 1º corpúsculo polar – metáfase II Penetração do espermatozoide: extrução do 2º corpúsculo Liberação do líquido folicular e oócito p/ cavidade peritoneal: Progesterona → ↑Distensibilidade da parede folicular Lisossomos do líquido folicular: Prostaglandinas E e F e Fator ativador de plasminogênio → Plasminas e Proteases (Colagenase) Prostaglandinas E e F → Contração de ML da parede folicular ↑Fluxo sanguíneo local (ação do NO) Elevação de LH ocorre 32 a 36h antes da ovulação e seu pico dura até 50h 23 Fase lútea Corpo lúteo: Céls da granulosa hipertrofiadas Acúmulo de luteína (amarela) Angiogênese com ↑vascularização até a cavidade central Céls tecais ricas em colesterol Degenera na redução gradativa de LH – em 14 dias Progesterona: Mantém o endométrio adequado para receber o embrião Supressão de novos crescimentos foliculares Fase Folicular: 1º dia da menstruação até o pico de LH Fase Ovulatória: Do pico de LH até a rotura folicular com a liberação do óvulo Fase Lútea: Formação do corpo lúteo até o início da menstruação Corpo lúteo hemorrágico: emergência cirúrgica hCG produzido pelo trofoblasto impede a degeneração do corpo lúteo 24 Ciclos: endometrial, cervical e vaginal Ciclo endometrial Histologia do endométrio Organização histológica do endométrio: Epitélio cilíndrico simples Lâmina própria Glândulas endometriais Estroma composto por Tecido conectivo com fibras colágenas e elásticas Arteríolas espiraladas Decídua basal Arteríolas basais Glândulas endometriais: responsável pela nutrição do embrião nas primeiras 2 semanas 26 Ciclo endometrial Fase Proliferativa Fase pré-ovulatória Caracteriza-se pela atividade estrogênica Espessura do endométrio: 2mm → 10 mm Transformação das glândulas endometriais: Estreitas e retas → Longas e tortuosas Revestimento epitelial: ↑Céls ciliadas e de microvilosidades Fase Secretora Fase pós-ovulatória Caracteriza-se pela atividade progesterônica Apresentação das arteríolas espiraladas Gls endometriais: Dilatação e ↑Tortuosidade Formação de vacúolos contendo glicogênio Segunda metade da fase: Estroma edemaciado Máxima atividade secretora Ciclo endometrial Menstruação Término da vida funcional do corpo lúteo → ↓Estrogênio e ↓Progesterona Vasoconstrição prolongada + Colapso tecidual + Estase vascular + ↓Reparação induzida pelo estrogênio → Fluxo menstrual PGF2-α: Potente vasoconstritor → Espasmos vasculares → Isquemia Contração do miométrio Degradação da matriz extracelular: IGF, EGF, TFGα, TFGβ, Integrinas e Proteases Ciclo Cervical Histologia: Endocérvix: Epitélio cilíndrico simples Gls tubulares secretoras de muco cervical Ectocérvice: Epitélio escamoso estratificado não queratinizado Reveste também fundo do saco e vagina – junção escamo-colunar (JEC) Não apresenta gls Muco cervical: Fase folicular: abundante, alcalino e menos viscoso Após ovulação: perda da distensibilidade, denso e viscoso Capacidade elástica resultante da ação de estrogênio Período periovulatório ↑Mucina e ↑NaCl ← Estrogênio Período propício p/espermomigração 29 Ciclo vaginal Efeitos hormonais 1ª metade do ciclo: Predomínio de estrogênio Céls eosinofílicas isoladas – sem dobras em sua borda “Limpo” 2ª metade do ciclo: Predomínio de progesterona Céls basófilas em grupos – com dobras em sua borda “Sujo” – tem leucócitos Índice de Frost (maturação) nº células basais/nº células intermediá- rias/nº células superficiais Menacme = 0/20/80 Pós-menopausa = 100/0/0 Observações Curva térmica bifásica e monofásica Uso de ACO Resumo do ciclo Curva térmica bifásica Ação da progesterona em núcleos termorreguladores do hipotálamo ↑Temperatura basal = 0,3 a 0,5°C Sinal de fertilidade Curva térmica monofásica Ausência de ↑Progesterona Sinal de anuvolia Uso de pílula anticoncepcional Ciclo normal Uso de pílula Inibição da liberação de FSH e LH (estrógeno) Associação com progesterona: ↓Risco de tromboembolismo e hemorragia endometrial Inibição proliferação de tumores Ação sinérgica na inibição de gonodotrofinas Sinônimo de ciclos regulares e fertilidade
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