FARMACOLOGIA AULA 2

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Regulação dos níveis intracelulares de cálcio
• O cálcio se encontra concentrado dentro de organelas, como no retículo
sarcoplasmático e mitocôndrias;
• Sua concentração é mantida em baixos níveis no citoplasma e em outros
tecidos orgânicos;
•A regulação das concentrações orgânicas do cálcio depende de três
eventos:
• Controle da entrada do Ca2+;
• Controle da extrusão do Ca2+;
• Troca do Ca2+ entre o citossol e as reservas intracelulares.
•Setas pretas: rotas de entrada;
• Seta azuis: saída do citossol;
• Seta vermelhas: mecanismos 
reguladores.
Mecanismos de entrada de cálcio intracelular
Existem quatro vias principais pelas quais o Ca2+ penetra nas células através da 
membrana plasmática: 
• Canais de cálcio regulados por voltagem; 
• Canais de cálcio regulados por ligantes; 
• Canais de cálcio operados por reserva (SOC, store operated calcium channels)
• Troca de Na+-Ca2+
Canais de Cálcio regulados por voltagem
• Métodos aprimorados de fixação de voltagem (voltage clamp) revelaram que
as células de vertebrados são dotadas de canais de cálcio ativados por
voltagem, capazes de permitir a entrada de quantidades significativas de Ca2+
na célula, quando a membrana está despolarizada;
• Esses canais regulados por voltagem são altamente seletivos do Ca2+ e não
conduzindo o Na+ ou o K+.
• Existem 5 subtipos de canais de Ca2+ : L, T, N, P e R.
Canais regulados por ligantes
• Também conhecidos como receptores ionotrópicos, são canais ativados por
moléculas transmissoras que se ligam a sítios externos e são ativados por
neurotransmissores;
• Quando ativos são permeáveis a Na+, K+ e Cl-. Nesse aspecto, o elemento mais
importante é o receptor de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) , que
exibe permeabilidade particularmente alta ao Ca2+, constituindo um importante
fator para ocorrência de eventos como memória e crescimento dendrítico.
Canais de cálcio “operados por reserva”
• O cálcio é carreado por transporte ativo através de bomba
Ca+2/ATPase, semelhante à bomba Na+/K+/ATPase, colocando o Ca2+
contra o gradiente de concentração, gerando aumento nos estoques
de Ca2+ de reserva, para futuros eventos orgânicos;
• Esses canais operados por reserva, podem ser ativados por moléculas
de Trifosfato de Inositol (IP3) ou rianodina (RyR), muito importante
nos músculos esqueléticos liberando estoques de Ca2+ de reserva
para auxiliar na contração muscular.
Canais de cálcio “operados por reserva”
• Receptor de Rianodina (RyR, ryanodine receptor) bloqueado por alcaloide
vegetal rianodina. Ele é particularmente importante no músculo esquelético,
onde ocorre acoplamento direto entre os RyR do retículo sarcoplasmático e os
receptores de di-hidropiridina dos túbulos T. Este acoplamento determina a
liberação de Ca2+ após o potencial de ação na fibra muscular.
• Receptor de Inositol trifosfato é ativado pelo IP3, um segundo mensageiro
produzido pela ação de numerosos ligantes sobre receptores acoplados à
proteína G.
Mecanismo de Troca de Na+ -Ca²+
Células Excitáveis
• São capazes de gerar potenciais elétricos, caracterizados por alterações em
correntes iônicas, geradas pelo fluxo de íons Na+, K+ e Ca2+;
• A principal características das células excitáveis é a presença de canais
dependentes de voltagem, ocorrida tanto em neurônios, como quaisquer outro
tecido excitável.
Potencial de repouso
• O potencial de repouso é uma voltagem específica que cada célula possui,
quando não está recebendo nenhum estímulo;
• Esse potencial é intracelular negativo, em relação ao extracelular, ocorre devido
a uma grande concentração de proteínas aniônicas e íons fosfato no citoplasma;
• No repouso, temos um pequeno influxo de Na+ e uma quase proporcional saída
de K+;
• Esse potencial é mantido pela atividade da bomba Na+/K+ATPase, que retorna
com três íons Sódio para cada dois íons Potássio.
Potencial de repouso – Concentrações iônicas
A manutenção das concentrações iônicas é fundamental para a fisiologia celular, pois 
mantém a sobrevivência; 
O potencial de repouso é dependente da concentração iônica e suas alterações levam a 
modificações nas voltagens neuronais, tornando-os mais facilmente excitáveis ou 
parcialmente inibidos dificultando a ocorrência de disparos (potenciais de ação).
Potencial de Ação – Potencial Gerador
-Para que ocorra um potencial de ação, primeiramente, deve existir um estímulo gerador, 
que pode ser um som, uma imagem, um evento com temperatura elevada.
Esse evento deve estimular até atingir o limiar de excitabilidade, que é uma voltagem (40 à 
55mV), em que os canais dependentes de voltagem abrem (modificações conformacionais), 
possibilitando o fluxo (entrada ou saída) de íons. 
Propagação do Potencial de Ação
• A propagação do potencial de ação pode ocorrer tanto em células com
mielina como em células sem mielina;
• A mielina é um oligodrentrócito, da família de células gliais. Sua função é
dar rapidez na condução do impulso com menos perda de corrente elétrica;
• Em células mielinizadas, o impulso “salta” de nódulo em nódulo de Ranvier
(onde existem os canais iônicos), acelerando o impulso elétrico;
• A perda da mielina devido a doenças autoimunes como esclerose múltipla,
que atua em motoneurônios leva à perda da força motora.
Contração do músculo esquelético
• A ativação dos receptores colinérgicos nicotínicos para acetilcolina, possibilita
a entrada de Na+ despolarizando o músculo e ativando canais de Ca2+
dependentes de voltagem;
• A entrada de Ca2+ atua em receptores rianodínicos ou trifosfato de inositol
dependentes, liberando Ca2+ do reticulo sarcoplasmático;
• O Ca2+ liberado gera a ligação da miosina com a troponina C, produzindo as
pontes cruzadas, responsáveis pela mudança na conformação da cabeça e
miosina (90 para 15 graus), reduzindo o tamanho do sarcômero, contração
muscular.
Contração do músculo liso e cardíaco
• O músculo estriado e o músculo cardíaco diferem, principalmente, no
mecanismo pelo qual a despolarização da membrana está acoplada à liberação
de Ca2+;
• No músculo estriado, a membrana com túbulos T está estreitamente acoplada ao
retículo sarcoplasmático através do receptor de di-hidropiridina e receptor de
rianodina;
• No músculo cardíaco, a entrada de Ca2+ através dos canais de cálcio regulados
por voltagem, desencadeia uma liberação, através da ativação dos receptores de
rianodínicos sensíveis ao Ca2+;
• No músculo liso, a contração pode ser produzida pela entrada de Ca2+ através
dos canais de cálcio regulados por voltagem; regulados por ligantes; ou pela
liberação de Ca2+ mediada por IP3 a partir do retículo sarcoplasmático.
Liberação de neurotransmissor
A ocorrência do efeito orgânico depende da liberação da molécula transmissora e
sua ativação do receptor alvo;
A chegada do estímulo no botão sináptico, leva a um influxo de Ca2+ que libera as
vesículas contendo o neurotransmissor;
A vesícula se liga à membrana e, por exocitose, libera seu conteúdo na fenda
sináptica;
A molécula transmissora ativa receptores pós-sinápticos, gerando uma resposta da
célula adjacente;
Após efeito, a molécula transmissora é liberada do receptor, sendo recaptada,
voltando ao botão sináptico, onde será degradada ou armazenada em vesículas, para
novo ciclo.
PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação celular
• A proliferação celular está envolvida em numerosos processos fisiológicos e
patológicos, incluindo crescimento, cicatrização, reparo, hipertrofia,
hiperplasia, e desenvolvimento de tumores;
• As células em proliferação sofrem vários eventos que constituem o ciclo
celular, durante o qual a célula multiplica todos os seus componentes e, a
seguir, divide-seem duas células-filhas idênticas;
• Os componentes importantes das vias de sinalização, nas células em
proliferação, consistem nas tirosinaquinases receptoras ou quinases ligadas a
receptores e na cascata de quinases ativadas por mitógenos, que finalmente
levam à transcrição dos genes que controlam o ciclo celular.
 Diferenciação Celular: Especialização morfológica e funcional.
 Proliferação celular: capacidade da célula de se dividir e crescer.
Ciclo Celular
É uma série ordenada de eventos que consiste em várias fases sequenciais:
G1, S, G2 e M.
• M — refere-se à fase de mitose;
• S — é a fase de síntese de DNA;
• G1 — é o gap (intervalo) entre a mitose que deu origem à célula e a fase S;
durante a fase G1 a célula está se preparando para a síntese de DNA;
• G2 — é o gap (intervalo) entre a fase S e a mitose que dará origem a duas células-
filhas;
• Durante a fase G2, a célula está se preparando para a divisão mitótica em duas
células-filhas.
Apoptose
• A apoptose refere-se ao “suicídio” das células por um mecanismo autodestrutivo
interno; consiste em uma sequência geneticamente programada de eventos
bioquímicos;
• Difere da necrose, que consiste em uma desintegração desorganizada de células
lesadas, resultando em produtos que desencadeiam a resposta inflamatória;
• A apoptose é o mecanismo que, diariamente, remove de forma discreta 10
bilhões de células do corpo adulto. O processo de apoptose está envolvido na
descamação do revestimento interstinal, na regressão das células da glândula
mamária após a lactação e na morte dos neutrófilos;
As duas principais vias de sinalização na apoptose
• A via dos receptores de morte é ativada quando receptores de morte, como
membros da família do fator de necrose tumoral (TNF), são estimulados por
ligantes de morte específicos;
• Esse processo recruta proteínas adaptadoras que ativam as caspases iniciadoras e
efetoras, como a caspase 3;
• A via mitocondrial é ativada, levando à lesão de DNA que ativa a proteína p53;
• Ambas as vias convergem para a caspase efetora (por exemplo, caspase 3), que
leva à morte da célula;
Mecanismo da necrose
• A necrose é uma morte de um grupo de células, ocorrendo a perda da
semipermeabilidade ao Ca2+, ativando enzimas, resposta inflamatória e as células
ficam tumeficadas;
• A necrose é um processo patológico e desordenado de morte celular causado por
fatores que levam à lesão celular irreversível e consequente morte celular. Alguns
exemplos destes fatores são isquemia, hipóxia, agentes químicos tóxicos ou
agentes biológicos que causem dano direto ou desencadeiem resposta
imunológica danosa, como fungos, bactérias e vírus;
• A necrose pode ser diferenciada em vários tipos, e cada um está associado a
determinado agente lesivo e determinadas características teciduais após a
necrose. O aumento da concentração de Ca2+ intracelular, ativação do TNF,
capases como p53, ativação de genes da morte, levam à formação de bolhas na
membrana e sua ruptura, corpos apoptóticos e a ação de macrófagos.
Referências:
KATSUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2012.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2002.