Introdução a imunologia

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introdução à imunologia 
O sistema imunológico compreende todos os mecanismos pelos quais um organismo multicelular se defende de invasores internos, como bactérias, vírus ou parasitas.
Existem dois mecanismos de defesa: os inatos ou não específicos ,como a proteção da pele ,a acidez gástrica ,as glândulas fagocitarias ou a secreção de lagrimas ; e o sistema imunitário adaptativo (imunidade adquirida ) como a ação direcionada dos linfócitos e a sua produção de anticorpos específicos. 
Muco: é importante que leva quimicamente e biologicamente o patógeno, e pode levar a sua destruição .
Antígeno: é toda partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune
Sinapse imunológica é a região em que a interação célula - célula com troca de sinais, que vai alterar atividade dessas células.
Exemplo clinico da ativação do sistema imune : Na sepsia, o cara começa em uma condição que por algum motivo você não controla o agente infeccioso, e ele se multiplica rapidamente. Aí você fica puto da vida e tenta matar aquele agente e você ativa tanto seu sistema imune que você detona o agente e não consegue desligar mais, mantendo a intensidade máxima .
O sistema imune tenta controlar, mas entende que se ele detonar mais que precisa, causa dano tecidual.
Proteção cruzada: uma proteção que se é dado se você expor ao agente etiológico da varíola bovina e fica agora protegido para o desenvolvimento da varíola humana . Porque? Devido ao compartilhamento de biomoléculas que existem entre esses patógenos . Existem grupos de patógenos que tem biomoléculas compartilhadas entre eles , então se eu tenho características semelhantes, o sistema de um, me ajuda a defender-me do outro também.
Células de defesa :São os leucócitos (glóbulos brancos), linfócitos . Dentro dos leucócitos temos vários subtipos :neutrófilos (bactérias),eosinófilos (alergia),...
Além das células de defesa, temos o baço, timo, medula ósseo, que estão associadas ao maturação ou produção de células .
E por ultimo, moléculas, que são mediadores solúveis, ( citocinas ) , que podem ter ações na própria célula ou em células mais distantes.
 Temos os anticorpos que são produzidos pelas linfócitos B.
Esses leucócitos surgem de onde? Progenitor comum que vem ao nível da medula óssea. Esse progenitor dará origem à dois progenitores, que é progenitor linfoide e o progenitor mieloide .O progenitor linfoide dará origem ao linfócito e o mieloide todo o resto (eritrócitos, glóbulos vermelhos, plaquetas e leucócitos ).O conjunto de mediadores que estão disponíveis naquele ambiente, citocinas, que sinalizam em quem aquele progenitor vai se especializar. Os órgãos linfoides são os primários - síntese ou maturação das células de defesa ou secundários – locais de retenção das células de defesa já formadas (centrais ou periféricos).
Orgãos primarios 
Os órgãos primários são medula óssea e timo. 
Na medula óssea ocorre a síntese dessa células, onde sofrem maturação e especiação no timo , e se especializo em linfócito T. 
Se essa célula sai da medula e vai para outro osso onde eu tenho a medula óssea, eu vou ter maturação em linfócito B. 
E essas células vão se especializando eu vou modificando essa expressão. Algumas células hipoexpressam e outras hipoexpressam e algumas passam a expressar biomoléculas, exemplo, no caso do linfócito T, nível do timo, eu passo a expressar o CD3,categorizando agora como linfócito T ( serve como um marcador/ assinatura imunológica dessa célula). E esse linfócito T ainda tem subtipos, e por exemplo, algumas podem expressar CD4, CD8,tendo fenótipos diferentes e funções diferentes.
As células interagem via recepção de sinais. TCR – receptor de célula T / BCR- receptor de célula B - recebe ao ponto de maturação 
Intolerância central: Essa célula é exposta a antígenos próprios, e se elas destruírem a as próprias células, ela é rapidamente eliminada.
Nicho imunológico: espaço homeostático do organismo responsável por albergar o espectro/leque de células imunológicos que nós temos. Por exemplo, se um linfócito é ativado por um peptídeo, a primeira reação após a apresentação é a expansão clonal. Se existe um espaço físico reservado e se ele se expande, é gerada uma competição. Além do sinal do antígeno, os linfócitos dependem de citocinas e fatores de crescimento para sobreviverem. Fazendo uma analogia com alimentação, os fatores de crescimento são limitados. Quando o número de clones for maior do que a capacidade dessa população de ter acesso a essa comida, esses fatores de crescimento, começam as mortes. Por esse motivo, “Você perde memória toda vez que você ganha memória”. A tendência é que os linfócitos que sejam apresentados a antígenos agora recebam mais fatores de crescimento. Você vai deletando clones de memórias anteriores. “É a Guerra dos Clones”.
Então, ao longo da vida, nós temos um compartimento fixo que fica mudando constantemente.
A “comida” do linfócito é IL-2. Os linfócitos que estão expandindo produzem IL-2. Caso as células de memória estejam próximas dos linfócitos em expansão, eles sobrevivem. Caso estejam distantes, morrem por inanição. 
Esse fenômeno explica o porquê algumas vacinas necessitam de alguns boosts ao longo da vida – duas explicações:
Ou a expansão clonal não foi tão forte o suficiente para aquele antígeno
Ou a dinâmica do nicho imunológico favorece que essa memória se perca por algum motivo (existe outra população que tem melhor acesso a IL-2).
É por esse motivo também que os idosos apresentam a condição chamada de senescência imunológica.
“Quanto mais velho você fica, a mais coisas você foi exposto ao longo da vida, mais clones você ativa e mais competição você gera em cima do sistema “. Repertório imunológico está exausto e muito se perde. 
Secundários 
É o linfonodo e o baço.
Os linfonodos vai estar relacionado a capitação quando ocorre no sistema linfáticos. Se os antígenos tiverem no sangue, são levados para o baço, porque existe o sistema reticulo endotelial que tem células de defesa, que pode levar a destruir corpos estranhos.
Célula efetora :que vai para o combate e morre ao terminar 
Células apresentadoras de antígenos : são residentes daquele local de inflamação, saem correndo para apresenta o corpo estranho aos órgãos (órgãos periféricos secundários) que começam a se armar e proliferar, e assim voltar para o local de combate .
APCs: macrófagos, células dendríticas e linfócito T
resposta imune inata 
Inata: Conjunto de células de defesa que são a primeira linha de defesa do seu organismo – nascem com você; tem baixa 
É uma imunidade nativa, natural e inespecífica
Os microrganismos apresentam estruturas comuns entre eles dominadas de PAMPs, de modo que é por meio desses padrões que as células do sistema imune inata os reconhece .E por isso não há diferença de especificidade, já que são comum a todos os microrganismos.
 A imunidade inata é capaz de diferenciar as células do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as células do primeiro não são reconhecidas.
Barreiras: camadas epiteliais, defensivas, mucosa, fagócitos ,microbiota
Cada bactéria nasce em um nicho diferente – se eu faço translocação microbiana, pode levar a manifestação clínica.
PRR (reconhecido PAMP)-receptor de reconhecimento padrão estará relacionado a PAMp (padrão molecular associado a patógeno )
Os PRR tem várias classes ,pois para cada padrão , tenho um receptor diferentes.
Temos receptores dentro das vesículas , onde os receptores podem estra presentes- ou seja, mesmo se o patógeno invadir a célula, ele ainda pode ser reconhecido no meio intracelular.
Macrófago (núcleo pequeno e aumento de citoplasma) é uma célula tecidual e vem do monócito (sangue) / Quando vai para sítios diferentes , eles Podem receber nomes específicos: Glia , kpliller, osteoclasto- célula sentinela 
Gram negativa -LPS
Células efetoras circulantes: Neutrófilos, Macrófagos e NK
Dependendo dos receptores ativados, eu posso ter ações sinérgicas ou antagonistas.
Mimetismo molecular- antígeno começaa apresentar moléculas/proteínas parecidas com o das outras células.
Algumas bactérias estimulam a entrada do macrófago, mas inibe a ação do mesmo (oxido nítrico e espece reativa de oxigênio ) .
O macrófago reconhece o patógeno e começa a produzir citocinas, para ativar novas células e recruta-las ( ILbeta, tnf alfa e il6)
As células do tecido, faz com que diminua o fluxo sanguíneo, as células que passam pelo centro do seu vaso é atraídas para a periferia (quimiocinas), onde abre uma permeabilidade através do afrouxamento das junções intercomunicantes , e vai até a região do tecido para ajudar no combate da célula infectada. 
Diapedese- passagem de células do seu sangue para o tecido
Diminuir a velocidade- vasodilatação 
Aderência- selectinas e integrinas – baixa afinidade, o que promove o rolamento.
Infecção bacteriana será neutrófilos que faz diapedese .
resposta imune ADAPTATIVA 
Se adquire com o contato com patógenos
É especifica.
Se divide em dois subtipos de resposta: humoral (extracelular) e celular (intracelular).
A resposta imune adquirida pode ser dividida em três fases: o reconhecimento do antígeno, a ativação de linfócitos e a fase efetora. 
Reconhecimento dos antígenos por meio do MHC
Linfócito T
Ativação dos linfócitos : Síntese de novas proteínas/ Proliferação celular (expansão clonal)/ diferenciação das células efetoras (as efetoras tem a função de eliminar o antígeno. As células T auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras células ).
Uma célula virgem, é posta em contato com a célula apresentadora de antígeno, e começa a sofrer uma expansão clonal, diferenciação (memoria e efetora), volta e vai para o local de inflamação. Acaba a guerra, e acontece uma retração clonal , e no final do processo, a quantidade daquelas células é maior do que você tinha antes, ou seja, a retração não é total.
Resumo :Reconhecimento do antígeno
Linfócito virgem ou naive -> apresentado -> Expansão clonal
Ativação de linfócito
Diferenciação em células efetoras
Eliminação dos antígenos
Imunidade humoral e imunidade adquirida
Células efetoras entram em ação
Contração (homeostasia) 
Apoptose (redução do “boom”, contração da expansão clonal, do pool de células)
Memória
Mecanismos efetores 
O progenitor comum, ele surge na medula óssea, e dá origem a dois outros progenitores : mieloide e linfoide . Esse progenitor linfoide dá origem a esses linfócitos , e quando vai para a medula se chama linfócito B , e pro timo, se diferencia em linfócito T. 
A novidade é que esse linfócito T pode se dividir em Tcd4 e Tcd8. (CD4/CD8- agregado de proteínas/característica fenótipo ).
 Essas células recebem nomes especiais, a Tcd4 é chamado de Linfocito T auxiliar/ help/Th. 
TCD8 pode ser chamado de T cito lítico/ T Citotóxico .
O T citotóxico tem a capacidade de promover ação sobre peptídeos intracelulares ,uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas , que perfuram a membrana do APC para liberar nela outras enzimas presente em seu citoplasma chamada de granzimas.
Esses linfócitos auxiliar irão auxiliar no sentido potencializar a resposta. Por exemplo: Vem um macrófago com um patógeno dentro, e não consegue destruir esse patógeno, então ele ativa Tcd4 que é um auxiliar e o mesmo vai auxiliar esse macrófago a destruir o patógeno . Como? O ativando cada vez mais, até ele conseguir destruí-lo. 
O TCD8 ,ele destrói a célula infectada , destruindo para não causar um dano maior. 
 A célula TCD8 e NK, vão ter mecanismos semelhantes de morte – pois leva a destruição da célula infectada.
E por último o linfócito B , reconhece o patógeno estranho, e produz anticorpos.
As APCS principais são as células dendríticas, linfócitos B ,macrófagos. Neles temos uma célula apresentadora de antígeno, com seu PRr ( receptor de reconhecimento padrão- que estão geralmente na membrana da célula ) que reconhece os Pamps (padrão molecular associado a patógeno ).
As respostas se diferem, tanto por causa do tipo do patógeno tanto pela célula que está apresentando .
Quando estudamos maturação do Timo, estudamos que os linfócitos T, além de Cd3, Cd4, Cd8 , ele começa a expressar TCR. Esse TCR do linfócito CD8 vai reconhecer uma molécula que é chamada de MHC classe I , enquanto o CD4 vai reconhecer uma molécula que é chamada de MHC de classe II.
Se o patógeno é extracelular, é necessário alguma célula primeiro para fazer o mecanismo de fagocitose ou pelo menos adentrar esse patógeno no citoplasma – que serão as APCs. Então MHC de classe II , só estará presente nas APCS, que vão englobar esse patógeno extracelular e apresentar para o linfócito Tcd4.
Se for intracelular, ele vai ser apresentado via MHC de classe I , que estão presentes em todas as células.
No momento temos um reconhecimento de um pelo APC, essa interação do peptídeo do patógeno com o mesmo, eu passo para a etapa de transdução de sinal ( ou seja, ativa vários sinais até chegar a ativar fatores de transcrição, que vão levar a produção de citocinas pelo linfócito ,e uma das mais cruciais nesse processo, é a chamada interleucina 2 -il2-essa interleucina dois, quando começa a ser sintetizada, ela é liberada para o meio externo, podendo ir pra outros locais ou ficar ao redor da célula, fazendo com que o IL-2 seja capitada pelos receptores da própria célula. Quando ela capta, ela começa a proliferar, pois o mesmo estimula a proliferação – replicação-. Gerando uma cascata de amplificação. Todavia, se acontece muita ativação, e não consigo parar de produzir IL-2, eu passo a ativar outras células que não tem nada a ver, ficando em um estado de ativação crônica.
Essas células então ativadas, podem desencadear uma resposta- células efetoras. Já nesse processo de divisão, podem formar células de memória, onde quando ele encontra um patógeno, ela tem intensa capacidade de proliferação, diferente da célula efetora.
Após todo processo de estimulação pelo próprio IL2, eu posso passar a ter células de perfis diferentes, que passam a produzir determinados agregados de citocinas .Por exemplo, eu tenho perfil X, que produz interferon gama (IFNy),que é uma citocina, que tem uma ação distinta, que é ativação de macrófagos. O outro perfil que surge , é perfil y(IL2,IL4,IL5,IFNy), que produz um novo perfil que ativa linfócitos B, um outro perfil, é o perfil Z (IL2, IFNy), que já vai ativar TCD8.
O número total de especificidade antigênica dos linfócitos em um indivíduo, chamado de repertório dos linfócitos, é extremamente grande. São responsáveis por discriminar determinantes antigênicos distintos. Esta habilidade do repertório de linfócitos em reconhecer um grande número de antígenos é o resultado da variabilidade nas estruturas dos locais de ligação do antígeno de receptores de linfócitos para antígenos, que se chama diversidade. Em outras palavras, existem muitos clones de linfócitos que diferem nas estruturas de seus receptores de antígenos e, assim, nas suas especificidades para antígenos, contribuindo para o repertório total que é extremamente diverso. A expressão de diferentes receptores para antígenos em distintos clones de células T e B é a razão pela qual esses receptores são considerados clonalmente distribuídos.
Expansão clonal. Linfócitos específicos para um antígeno se submetem a considerável proliferação após a exposição a um antígeno. O termo expansão clonal se refere a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o antígeno e, assim, pertencem a um clone.
linfocito Thelp
O linfócito Thelp, ou TCD4, ele se subdivide novamente em Th1, Th2.
 O th1, ele está associado com resposta celular, ou seja , mecanismos intracelulares.
Já do perfil Th2, está relacionado a resposta humoral, estimulando o linfócito B a produzir anticorpos, ou seja, quando é extracelular (são maiores).
resposta inata 
celulas efetoras
A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez especifica por antígenos, tem capacidade de fagocita-los , produzir citosinas, além de apresentar esses antígenos , ativando o sistema imune adaptativo
Macrófagos: São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo , ricos em lisossomos, que fagocitam elementos estranhos do corpo. Possuem duas grandes funções na resposta imunitária : fagocitose e destruição do microrganismo e apresentação de antígenos a linfócitos T.
Neutrófilos :São da classe de células sanguíneas leucocitárias , que fazem parte do sistema imunitário do corpo humano. Tem como funções :
Fagocitose : ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas hidroliticas e de espécie reativa de oxigênio.
Secreção de citocinas e mediadores 
Degranulação 
Células Nk: São ativadas em resposta a diferentes estímulos, nomeadamente por citocinas produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por estimulação FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição das células Nk.
Nk quando estimuladas por IL-12 ,passa a produzir IFN-Y
Os macrófagos normais expressam um MHC de receptor de células próprias . A célula Nk apresenta dois receptores : um receptor que ativa e outro que ativa a sua ação. Quando ocorre a ligação NK-macrófago, o receptor ativante se liga com o MHC especifico do macrófago e o receptor inativo se liga com o MHC da classe I próprio. Agindo simultaneamente , o receptor inibitório e predomina, realizando a remoção do fosfato de NK, induzindo a inibição.
Macrófagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento inibitório pela NK, ativando sua ação citotóxica.
MACROFAGOS 
Os macrófagos estão associados a processos fagocitários - são capazes de emitir pseudópodes, prolongamentos que englobam o patógeno. Seus citoplasmas são gigantes, ricamente preenchidos por vesículas (lipídios bioativos, enzimas líticas...), que por sua vez dizem respeito a etapa seguinte de digestão (mecanismo efetor primordial envolve produção de radicais livres, óxido nítrico e baixo pH), degradação do material endocitado. Histologicamente, nas lâminas de esfregaço sanguíneos identificamos macrófagos como células com núcleos de morfologia que se assemelha a um rim, um feijão. 
Caso haja invasão celular antes do processo de reconhecimento e transdução de sinal para ativação da célula, o patógeno ganhou a guerra. Pensando nisso, existem também TLR (toll) dentro de vesículas, capazes de fazer o reconhecimento intracitoplasmático.
OBS.: Um único aviso isolado por vezes é ignorado por não ser muito confiável, o sistema reconhece como “alarme falso”.
A migração e a circulação de linfócitos dependem de citocinas, mais especificamente de quimiocinas, que aderem a receptores, fazem transdução de sinal
Mediadores como IL-1β, TNF-alfa (caquexina) e IL-6 (principais) são benéficos no contexto inicial da inflamação, porém se produzidos em demasiada quantidade provocam efeitos deletérios sistêmicos.
A função do macrófago não se limita a aprestar o patógeno aos órgãos linfoides secundários, mas também recrutar outras células da resposta imune inata, para que unam forças na batalha. Os macrófagos também sintetizam leucotrienos, prostaglandinas, fator de ativação plaquetária e lipoxinas, contribuindo para o estabelecimento de diversos processos imunoinflamatórios. Quimiocinas auxiliam no processo de migração de leucócitos por seu poder de atração – células que seguiam o rápido fluxo laminar no sangue são sinalizadas. Fisiologicamente, as células têm a tendência de correr no centro do vaso, longe do contato direto com o endotélio. No momento em que há um “boom” de quimiocinas, ocorre um estímulo ao aumento da permeabilidade vascular, as células endoteliais se afastam. Mastócitos costumam encontrar-se na região perivascular e produzem ainda mais substâncias vasodilatadoras. A vasodilatação promove um distúrbio, turbilhonamento no fluxo laminar, e então temos uma relativa estase sanguínea, redução da velocidade que o sangue passa no capilar. Isto auxilia com que os leucócitos sejam jogados contra o endotélio participem da interação com proteínas selectinas e, em seguida, integrinas que estão nas paredes. Ligantes e receptores tem contato e se inicia o processo de rolamento – no começo a ligação é de baixa intensidade, fazendo com que seja possível esta movimentação, até que seja mais forte e neste momento o leucócito atravessa a parede vascular, indo para nível tecidual. Este fenômeno é conhecido como diapedese ou transmigração. As primeiras células a chegarem nestes locais são os macrófagos e neutrófilos (a nível de livro didático, artigos já demonstram que linhagens de monócitos podem chegar ainda antes dos neutrófilos). Sinais cardinais ou patognomônicos de inflamação aguda: edema, congestão vascular e achado de neutrófilos. O edema que acompanha processos inflamatórios advém do conhecimento que proteínas são muito menores em dimensão do que células - se permeabilidade dos capilares permitem a passagem de células, proteínas então passam em grande quantidade, o que cria um gradiente oncótico elevado no tecido que por pressão coloidosmótica carreia muita água. A nível generalizado podemos observar declínio da pressão arterial. Pode provocar, ainda, resistência à insulina e lesão vascular (trombos, coagulação intravascular disseminada -> sangramentos -> falência renal, respiratória, de múltiplos órgãos). 
Resumo: Fase de rolamento-E-selectina e L-selectina
Adesão celular- integrinas
Diapedese-quimiocinas
OBS.: A alta intensidade de produção destes mediadores pode outorgar respostas sistêmicas como a ativação do centro pirogênico no bulbo, causando febre. Outro quadro é a vasodilatação sistêmica que acontece na sepse, há um colapso inflamatório no qual a resistência vascular periférica despenca, que repercute em um aumento desesperado do débito cardíaco na tentativa de manter a pressão arterial (que está muito diminuída) em níveis aceitáveis. Estudo dos tecidos de pessoas que morrem de sepse evidenciam dois achados: Congestão vascular e leucócitos margeando o tecido. 
Como todo este fenômeno é decorrente de uma cascata de amplificação, em que até mesmo quando a erradicação do patógeno/elemento causador é completa, é possível observarmos a resposta inflamatória é mantida, como acontece por exemplo na SARA (Síndrome da Angústia Respiratória do Adulto), aumento da permeabilidade dos vasos das paredes dos alvéolos, extravasamento de plasma para o interior dos alvéolos, alvéolos preenchidos por líquido. 
A ligação da célula NK com macrófago é fundamental: o macrófago pode ativar a célula NK e a célula NK pode otimizar e estimular a ação dos macrófagos, é uma via da mão dupla, um mecanismo de feedback positivo – Cooperação celular.
As células NK (natural killer) têm mecanismos de ação semelhantes aos linfócitos citotóxicos, os TCD8+, reconhecem principalmente células infectadas por vírus ou estressadas (falta de nutriente – inanição, processos físicos como radiação, substâncias químicas, neoplásicas...). A célula NK precisa estar sendo constantemente inibida para não matar – caso não esteja recebendo sinal de inibição ela mata. O sinal é o MHC. Elas, portanto, matam as células que apresentam menos MHC de classe I (quantidade. Células NK se ligam a alguns receptores de ativação e outros de inibição. Se o de ativação superar o de inibição, a célula é ativada, é um gradiente, um balanço).
TNf alfa e il6 causa resistência a insulina.
Tnf altera a permeabilidade-vasodilatação -aumento do debito cardíaco lesão do tecido- formação de coagulo -pode quebrar , e ser levado para onde o calibre é menor, causando trombose.
Eu posso ter sepse sem o patógeno, pois a negativação demora. O estimulo constante sem o patógeno ainda leva a sepse.
sistema complemento
Há muito é conhecido como elemento básico para a citólise imunológica. Na realidade, é um conjunto complexo de proteínas plasmáticas que interagem entre si, sempre em determinada sequência (reação em cascata) queinduz e influencia reações imunológicas (lise celular, fagocitose, liberação de substâncias etc.). São mediadores solúveis, proteínas sintetizadas de forma inativa, como pró-proteínas ou pró-enzimas (zimogênios). Essas proteínas que atuam em conjunto podem ser ativadas por 3 vias diferentes: Via Clássica, Via Alternativa e Via da Lectina, estas três convergem para uma comum -> Ativação do C5. De C5 a C9 é uma zona de convergência (redundância). A morte de patógenos ocorre por meio de: influxo de cálcio faz polimerização de proteínas que forma o MAC (Complexo de ataque à membrana) (porção 3b do complexo 3), um poro na membrana do patógeno, que por sua vez perde a seletividade -> morte por desequilíbrio hidroeletrolítico, patógeno fica intumescido e morre. Promove, ainda um auxílio na opsonização: Opsoninas, proteínas do sistema complemento recobrem, envolvem o patógeno e facilitam o reconhecimento deste invasor (non self) por outras células (tem potencial quimiotático) (opsonização da resposta imune inata. Existe também a opsonização da resposta imune adaptativa em que anticorpos circundam o patógeno). A resposta Humoral como um todo apresenta, então células e moléculas sentinelas que otimizam a reação. Podemos medir a atividade inflamatória também quantificando as proteínas do complemento, comum no acompanhamento do Lúpus (quantificação de C3. Se muito consumido a doença está em atividade). O C1 é clivado e se torna ativo, começa a clivar outras proteínas como a C4. C4b se liga, C4a é liberado no plasma. C2 é clivado, C2a se liga, e assim a cascata continua, C3 é clivado em C3b e C3a (este último é liberado) e o resultado é ativação de C5... Os complexos Ag-Ac (antígeno-anticorpo) ativam a cascata clássica do complemento. A cascata alternativa ocorre sem a participação de anticorpos.
As proteínas do sistema complemento, são proteases que se tornam ativas na presença do microrganismo e passam a atuar em cascata e culminam com a lise do mesmo,formando uma estrutura proteica chamada MAC. Tendo como umas das suas funções: lise celular, opsonização, o desenvolvimenro do processo inflamatório e a retirada de complexos imunes da circulação.
A ativação das moléculas do sistema,pode ocorrer pela via clássica ,via alternativa e via da lectina. A ativação da alternativa ( sem presença de anticorpo/inespecífica) ocorre porque, há sempre uma concentração de C3 , protease que na forma integra ,fica inativa, sendo classificada como uma pró enzima.Ao dar-se inicio na via alternativa, ocorre hidrolise da C3,qubrando em duas proteases:C3b e C3a. A primeira é responsável por se deposritar na membrana da bactéria ,com função de opsonização e fagocitose. A segunda, está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3B se associa a membrana do microrganismo, esta se liga e ativa proteína C5 convertase, que cliva outra protease C5 em C5a l, formando um poro na membrana levando a lise de forma similar a via clássica.
resposta ADAPTATIVA 
Linfócitos t cd4- t auxiliar ou helper
É um grande comunicador -> Citocinas transmitem mensagens de forma a otimizar a resposta de outras células
Ativação de macrófagos
Inflamação
Ativação (proliferação e diferenciação de linfócitos T e B)
Linfócitos t cd8- tcitolitico ou killer
Destruição de células nossas infectadas
Linfócitos t regulador 
Suprimem outras células T
Controlam o sistema imunológico 
Ajudam a garantir que ele não responda aos auto-antígenos (auto-verificação)
Previne reações imunes excessivas e reduz a doença auto-imune.
Linfócitos b ativados = plasmocitos= produção de anticorpos
Neutralização de micro-organismos, fagocitose (opsonização), ativação do complemento via clássica
nk
Destruição de células infectadas (mecanismos semelhantes aos do linfócito CTL)
DETERMINAÇÃO DA CÉLULA (“Que tipo de linfócito vai ver o invasor”)
Complexo principal de histocompatibilidade (MHC ou HLA) determina o perfil de resposta
1. RECONHECIMENTO DO PATÓGENO
Vão reconhecer os patógenos através dos PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos).
Receptor toll like, receptor scavanger, receptor pra manose (reconhecem os patógenos através da manose, substância que está no patógeno), receptor pra porção fc do anticorpo
2. FAGOCITOSE PROPRIAMENTE DITA
 (1) fagocitose por APCs; (2) formação do fagossomo; (3) fagossomo se liga ao lisossomo e (4) formação do fagolisossomo.
3. DESTRUIÇÃO DO PATÓGENO
As enzimas lisossômicas e as espécies reativas do oxigênio (peroxido de hidrogênio, óxido nítrico, superóxido) irão causar a destruição do patógeno, degradação em porções menores.
4. EXPRESSÃO DO MHC
“Pedaços” destes antígenos são levados à superfície e se fincam na membrana celular
Linfócito reconhece porções, peptídeos deste antígeno
Via do MHC de Classe I
Todas as células NUCLEADAS
É um marcador de células próprias (organismo self). 
FAZ APRESENTAÇÃO DE QUALQUER ANTÍGENO INTRACELULAR
Reconhecimento pelo TCR do linfócito TCD+
Ex.: Patógeno viral, intracelular obrigatório
Via do MHC de Classe II
Células APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS PROFISSIONAIS FAZ APRESENTAÇÃO DE QUALQUER ANTÍGENO EXTRACELULAR, captação externa (macrófagos, células dentríticas...)
APCs profissionais: dedríticas, macrófagos, linfócitos B (captam antígenos solúveis)
Ex.: helminto, macroscópico, necessariamente extracelular
Linfócitos TCD4+ apresentam TCR que reconhecem MHC de Classe II
Mecanismos:
Ativação do Linfócito T virgem (naive): Expansão clonal e diferenciação em linfócito T efetor
Ativação do Linfócito T efetor: 
Ativação de macrófagos
Ativação de célula B e produção de anticorpos (imunidade humoral)
OBS.: A não ativação/resposta é um processo imunológico ativo com participação dos Linfócitos T regulatórios. Ex.: Doença de Crohn ou Retocolite ulcerativa
FASE EFETORA LTh
Secreção de citocinas (Como a IL-2, fundamental para o processo proliferativo. Tem ação parácrina e até mesmo autócrina)
Ação sobre Macrófagos
Troca de isotipos (Imunoglobulinas A, M, G, D E)
Auxílio aos CD8+
ATENÇÃO: A SOPA DE CITOCINA DETERMINA A ATIVAÇÃO DE DETERMINADO PERFIL DE CÉLULA
APC apresenta a Linfócito naive -> Produção de IL-2 -> Linfócito T CD4+. A partir deste momento podemos seguir por 3 vias:
Linfócito T CD4+ -> IFN- γ -> Ativação de macrófagos
Linfócito T CD4+ -> IL-2, IL-4, IFN- γ, IL-5 -> Linfócitos B -> Secreção de anticorpos
Linfócitos TCD4 + -> Ativação de T CD8+ -> Diferenciação dos CTL
SUBPOPULAÇÕES DOS LINFÓCITOS T CD4+
Th1 e Th2
Dicotomia, não são excludentes, porém um é mais preponderante sobre o outro
Importante em contextos de coinfecção (Ex.: HTLV + estrongiloidíase -> como falta proteção contra helmintos, a infecção é mais grave)
Secreção diferencial de citocinas
Th1 relacionada com ativação da resposta celular
Th2 relacionada com ativação de resposta humoral
Importante em respostas contra helmintos
Th17
Relacionada com auto-imunidade
Pró-inflamatória
Treg
Regulatórias
Modulação da resposta
OBS.: Imunoterapia no tratamento de câncer
ATIVIDADE EFETORA DE L Th1
Produção e secreção de IFN- γ e TNF
Perfil de reposta celular contra patógenos intracelulares
Importante em infecções bacterianas e virais
Ativação de macrófagos e neutrófilos
ATIVIDADE EFETORA DE LTh2
Produção e secreção de IL-4, IL-5 e IL-13
Supressão de macrófagos
Mastócitos e eosinófilos em maior grau
Produção de IgG e IgE
Importante respostas contra helmintos, vermes intestinais
Serão fragmentados em pedaços menores para que o processo de clearance aconteça
ATUAÇÃO DO LINFÓCITO TCD8 E CÉLULA NK
DOIS MECANISMOS:
MCH classe I + TCD8+ = sinapse imunológica -> liberação de grânulos (contendo principalmente granzimas e perforinas. As granzimas entram pelos poros da perforina -> ativação das caspases -> Apoptose de células-alvo)
FasL no CTL interage com o Fas nas células-alvo -> Apoptose
OBS.: Já foram descritos alguns linfócitos T regulatórios que da mesma forma atuam por meio destes mecanismos
MODELO DO PRÓPRIO PERDIDO
Dois sinais para ativaçãode NK por MHC classe I
Um positivo e outro negativo para a ação citotóxica. É uma balança. Se há mais estimulos positivo a célula é ativada; se há mais negativo, célula inibida
Cenários em que células perdem expressão de MHC classe I são algumas infecções virais (vírus interferem em rotas metabólicas da célula hospedeira, reduzindo a expressão do MHC) e neoplasias (células tumorais perdem a sociabilidade)
FUNÇÕES EFETORAS DE LB
Neutralização
O Ac se liga ao micro-organismo (Fab) inibindo de forma física a ligação deste em receptores celulares e impedem a infecção
Fundamental na imunidade de mucosas e “vacinas passivas” (soros)
Opsonização
Patógeno recoberto pelos anticorpos são mais atrativos aos macrófagos
Fab se liga ao antígeno = opsonização
Fc se liga ao receptor = fagocitose
Ativação do sistema do complemento
ADCC (CITOTOXICIDADE DEPENDENTE DE ANTICORPO)
Célula NK reconhece o patógeno indiretamente por um processo mediado por anticorpos
Célula infectada (antígenos na superfície)
Participação de células NK (grânulos citotóxicos)
Granzimas e perforinas
Receptores da porção Fc dos anticorpos
Helmintos (micro-organismos complexos e grandes)
Os eosinófilos podem participar
Grânulos: toxicidade e inflamação
Limiar de ativação por ligação de alta afinidade com dois anticorpos
citocinas 
Th1- IL-12/IFN-y
Th17-TGF´b/IL-6, IL-23.
Treg- TGF-b/
Th2-IL-4/IL-25/TSLP
Um único patógeno dependendo pode ser apresentado para tcd4, quanto para tcd8, pois um patógeno extracelular pode se tornar um patógeno intracelular, ao conseguir destruir o fagossomo.
O Tcd4 é muito mais para patógeno intracelular. 
Quando o Interferon em excesso está relacionado a resposta do perfil Th1. O interferon vai ativar o macrófago, que vai ser potencializado, e destruir o patógeno. 
O interferon pode ativar também Tcd8, células NK,como podem ativar também linfócitos B a produzirem anticorpos. 
Teremos a produção também de IL-1 e TNF-alfa (que é fator de necrose tumoral alfa), que é muito importante para o processo de ativação dessas células , ajudando no processo de destruição do patógeno. 
O interferon gama está altamente envolvido com a ativação de macrófagos. 
Temos a produção também de imunoglobulina G (Ig) que são anticorpos e eu vou ter o recrutamento de neutrófilos que estão diretamente envolvidos no processo de inflamação . Então, eu ativo macrófagos e neutrofagos, dois tipos de células essências para patógenos intracelulares .
Olha só o Th2 eu tenho muito mais a produção de L4, L5 e L13.Essas citocinas estão diretamente envolvidas com linfócito B, ou seja , a ativação de linfócitos B em mudança de isotipo, ou seja, as citocinas vão culminar na ativação de linfócitos , na proliferação desses linfócitos B, eles viram clasmocitos e começam a secretar tipos específicos de imunoglobulina ( que vão ter atividade inibidora)
Então essas citocinas podem estimular esses linfócitos na produção de anticorpos ,mas nós teremos também o estimulo para você ter a proliferação das células do perfil Th2. Então , se no inicio eu tenho a produção de células Th2, ou proliferação , essas células proliferam em excesso, liberam essas citocinas, que vão estimular os linfócitos B, mas acabam estimulando outras células a polarizar também , que é o Th2.(tipo , voltar do local que sair, para estimular as mesmas a irem ). Teremos a produção de IGg, e Ige, devido a ativação de mastócitos e eosinófilos , que são células essenciais no contexto de defesa contra vermes. Algumas citocinas além de ativar determinado perfil, elas podem ainda inibir células do outro perfil, e por isso que temos esse balanço,-inibe a capacidade do macrófago e muda a programação do mesmo.
T citotóxico : É aquele que quer destruir tudo.Ele faz o reconhecimento do Mhc de classe I. Então o Mhc classe I vai reconhecer via Mhc tcr, esse linfócito vai acabar liberando grânulos, que vai acabar na destruição da célula alvo. Dentre as coisas que estão dentro desses grânulos, temos a granzima B e a perforina. A perforina ela quando estiver presente com influxo de cálcio,vai fazer com que essa serina protease,elas começem a polimerizar, formando poros na membrana. Depois disso essas granzimas disponíveis nas sinapses começam a entrar,elas passam a ativar as caspases , e indo para a vida da apoptose .
Um outro mecanismo é a expressão de receptores , como o FasL- Fas. É expresso em linfócitos, aumento a expressão do fas, e do fasl na célula alvo, e acontece uma transdução de sinais, que no final , leva a morte celular.
 
Agora meu linfócito, que reconhece agora via mhc de classe I, é apresentada a um patógeno. O problema agora é : se eu diminuir a expressão de mhc de classe I, eu diminuo a possibilidade do T citotoxico reconhecer .- o chamado mecanismo de evadir, correr, fugir do sistema imunológico . Graças a Deus, temos a célula MK, que é uma matadora natural, que tem o mecanismo parecido ao Ctl. O MHC de classe I ,é útil também para o processo de ativação da célula Mk, mas é um processo contrario. Como assim? A célula mk tem vários receptores que são de ativação e vários receptores que são de inibição. Se eu me ligo com o receptor de ativação, eu sou ativada, já se me ligo com o receptor de inibição eu so inibida. Mas a questão não é só apenas a ligação, e sim o quantitativo. Se eu tenho 2 de inibição e um de ativação, eu sou inibido. Mas se eu tenho 20 de ativação e 10 de inibição , eu seria ativado. Ou seja , um balanço. Aí que vem o MHC de classe I, pois o mesmo é um dos ligantes que está relacionado com a inibição .Porém se o mesmo é infectado, ele é morto,pois existe uma menor quantidade de mhc de classe I, e aumento receptores de ativação da NK.
Quando o NK é ativado, ele produz também citocinas, como interferon gama, pode ter ativação de outras células como TCD4 E TCD8. Ou seja, inflamação crônica. Porque linfócitos T só reconhece peptídeo, mas subpopulações de NK, começam a reconhecem glicosídicos .
Linfocito B – sua função efetora depende de anticorpos., que pode fazer a opsonização , recobrindo o patógeno para facilitar a fagocitose. Mas se eu recubro um patógeno , isso pode ser neutralização, ou seja, eu neutralizo a capacidade daquele patógeno interagir com o tecido e causar danos.
Além desses , eu faço ADCC, que é cito toxidade dependente de anticorpo, que é a destruição de outra célula dependente de anticorpo, ou seja , o anticorpo se liga a célula alvo, e o NK reconhece esse anticorpo promovendo a ativação e a destruição dessa célula. O anticorpo também é importante na resposta humoral.
E além disso, eu tenho a ativação do sistema complemento, favorecendo a fagocitose, pois o sistema é um de proteínas, que tem como função a lise do patógeno, mas algumas proteínas pode atuar como os anticorpos, realizando a opsonização ou até mesmo, recrutar células, ajudando na inflamação.
Aquela porção de proteína, que é reconhecida de fato pelo sistema imunologico, é chamada de determinante antigênico ou epipito. Na vacina , eu uso as porções que vão ser vista pela sistema imune.
O linfócito B então, surge por meio de um precursor linfoide, só que ele não fica maduro de uma única, vez , já que vai passando pela medula óssea, e vai amadurecendo. E começa a expressar O BCR, que são anticorpos , que são produzido e expressos na membranas – imuno glubulina M e D (sempre preso na membrana), que vão funcionar como receptor
No momento do reconhecimento, eu tenho transdução, o linfócito B se ativa, e se transforma em plasmócito, que degrada alguns BcR e secreta citocinas e anticorpos.
imunoglobulinas 
Teremos a IGa,IGb,IGc, IGe e IGm
 Isotipos- são diferentes classes de anticorpos dentro do seu corpo
Já alotipos são espécies diferentes ou indivíduos diferentes.
Porção Fab , que é uma porção variável, pois reconhece antígenos diferentes.
 E tem a porção Fc, que é uma porção conservada, que vai ser reconhecida pela sua célula de defesa. Se eu tenho anticorpos diferentes a porção Fc é diferentes,nos alótipos.
Idiotipo são alteraçõesdos domínios dentro do seu próprio corpo
A imunoglobulina encontrada em maior quantidade IGg.
O mais difundido no seu corpo é o IGg.É O CARA.
Encontramos o IGA, está encontrada nas mucosas, ou seja, em contato com o ambiente externo.
O IGg neutraliza toxinas, promovendo a ADCC, faz opsonização e ativa o sistema complemento/ atravessa o feto.- loc plasma
O igM, ele é produzido na célula aguda. Biomarcador de infeção. Vai funcionar como bcr no linfócito B,e depois da ativação vou neutralizar toxinas e ativar o sistema complemento. Lo: plasma e membrana das cel B.
IgA, é imunidade de mucosa. Neutralização de toxinas e de microrganismos. Loc- secreções/ fazem dímeros / está no leite materno
IgD, é encontrado na membrana da célula b- atua como Bcr.
IgE- faz a adcc com eosinófilos na imunidade de helmintos loc: membranos nos basófilos e mastócitos 
No primeiro contato com o patógeno, eu produzo em maior quantidade o IGm, mas produzo também IGg, no segundo contato eu produzo bem mais IGg, do que IGm.
Imunidade passiva e ativa (gera células de memória, especifico).