02 Mecanismo de Ação dos Antibacterianos

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Por Mateus de Grise – Com grande auxílio de Vi
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tor Seiji e Allan Meneze
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Professor – Nilson BezerraMecanismos de Ação dos Antibacterianos
INTRODUÇÃO
A antibioticoterapia teve seu início em ampla escala a partir da 2ª Guerra Mundial. Ela se baseia no conceito de Toxicidade Seletiva → Esta é a capacidade de atuar de maneira seletiva sobre o microorganismo sem causar danos ao hospedeiro. Seu principal efeito colateral é a seleção de mutantes resistentes.
Quanto ao índice terapêutico, destaca-se a relação B/A, sendo B a dose tóxica e A a dose terapêutica. Quanto aos conceitos básicos, tem-se:
Antibiótico: Produtos microbianos de metabolismo secundário (fase estacionária), não essenciais e síntese dependente do ambiente. Ex: Penicilina, advém do fungo pinicillium.
Quimioterápico: Agente sintético, com ação similar a de um antibiótico. Logo, tanto antibióticos quanto quimioterápicos são denominados de antibacterianos.
Espectro de Ação: Diversidade de organismos afetados pelo agente. 
		> Largo espectro de ação (clorofenicol: Gram+ e Gram-). 
		> Estreito espectro de ação (riflanpcinas: contra o Microbacterium tuberculosis).
* Geralmente, começa-se um tratamento entrando com uma droga de pequeno espectro de ação. Pois utilizando uma droga de largo espectro, corre-se o risco de afetar a flora bacteriana do paciente.
* Por meio de um teste de Gram, sabe-se, mais ou menos, qual a droga de pequeno espectro que se deve iniciar o tratamento.
HISTÓRICO
- Paul Ehrlich (1854-1915): desenvolveu o conceito de toxicidade seletiva, indicando que determinado agente exibia uma ação danosa aos microrganismos.
- Ehrlich & Hata: realização de teste com compostos arsenicais, em coelhos com sífilis, em 1910, foi lançado o medicamento Salvarsan (nome comercial da arsfenamida, para o tratamento da sífilis.
- G. Domagk: testava corantes e outros compostos químicos, quanto a ação em microrganismos e toxicidade em animais...
- A. Fleming: foi o "segundo" descobridor da penicilina e tentou, sem sucesso, purificá-la em quantidades suficientes para ser utiliza como medicamento. Descobriu que ela atuava em estafilococous, mas não conseguiu purificá-la.
- 1896: E. Duchesne: descobriu a penicilina.
* A sufa foi o primeiro antibacteriano utilizado para o tratamento, na 2ª GM. Ela apresenta um índice de resistência de 80%, pois foi utilizada em larga escala de forma errônea.
- 1939: H. Florey & E. Chain: purificação da penicilina. Injetaram a penicilina em camundongos infectados com estafilococos ou estreptococos e observaram que quase todos sobreviveram.
* Antes, a penicilina tinha um espectro de 80%, hoje em dia é de 20%
- 1945: Nobel para Florey, Chain e Fleming (morreu antes de receber o prêmio Nobel por contaminação de um fungo).
- 1944: S. Waksman: descobrimento da estreptomicina (Streptomyces griseus), a partir do teste de cerca de 10.000 linhagens de bactérias e fungos. A maioria das drogas feitas a partir dessa espécie (isso não é muito bom).
* Há 10 anos não se descobrem novas drogas. As últimas descobertas foram a nimesulida entre outros. (Por Seiji)
CLASSIFICAÇÃO
Existem duas possíveis classificações quanto a ação dos antibióticos. Eles podem ser bacteriostáticos→ afetam o crescimento e reprodução da bactéria, sem matá-la; ou ação bactericida→afetando estruturas essenciais da bactéria, levando-as a morte.
Exemplos de bacteriostáticas: cloranfenicol (possui um largo espectro: atua sobre a síntese de proteína); lincosaminas, sulfonamidas, tetraciclinas, macrolídeos. Não seria bom utilizar em pacientes com sistema imunológico debilitado, pois é ele que matará a bactéria depois do medicamento
Exemplos de Bactericidas: β-lactanos (destroem a parede, inibindo também sua síntese]; aminoglicosídeos, fosfomicina etc.
Os antibióticos têm os seguintes alvos: 
1- Parede e seus mecanismos de síntese. 
2- Os ribossomos e a síntese de proteínas. 
3 – Síntese de Ácidos Nucléicos.
 4 – Metabolismo Intermediário.
 5 – Membrana Celular 
- Ação sobre a Parede Celular
• B-lactâmicos: Possuem anel B-lactâmico. Atua em bactérias que possuam parede celular (alta seletividade). Atuam ligando-se ao PBP (proteína que é o “cimento” que une os tijolos da parede bacteriana), inibindo a produção de ácido lipoteicóico e por feedback, há a ativação das autolisinas que começam a atuar indiscriminadamente e tornar a parede defeituosa ou destruí-la.
• Glicopeptídeos: Duas drogas: Vancomicina e Theiconplamina. Atuam inbindo o deslocamento da D-Alanina (ele desloca-se para atuar na parede). A vancomicina é uma droga usada para estafilococos resistentes a meticilina – MRSA. Atuam somente em G+
• Fosfomicina: Entra na célula (é difícil) e inibe a síntese da parede pelo interior da célula.
- Inibição dos Ácidos Nucléicos
• Novobiocina: Liga-se a helicase (não se usa mais, pois não há seletividade)
• Quinolonas: De 1ª geração – Acido Nalidicilico. 2ª Geração – Quinolonas Fluoradas, terminação em – florxisacina. A girase bacteriana é diferente da humana e estes medicamentos atuam sobre ela, impedindo a superespirilação do DNA bacteriano, fazendo com que o cromossomo torne-se quebradiço e frágil, mas depende do sistema do hospedeiro matar o organismo (não usar em pacientes com SI debilitado). São nefrotóxicas.
• Rifampicina: Liga ao RNA polimerase DNA-dependente e bloqueia a transcrição. Não existe seletividade, atua em pequeno espectro de ação. Utilizado em tuberculoses.
- Inibição da Síntese de Proteínas: Dependem do transporte da Catalase.
• Aminoglicosídeos (Estreptomicina e Gentamicina): Ligam-se a unidade 30S e bloqueiam a leitura do mRNA.
• Tetraciclina: Ligam-se a 30S (sítio A), impedem ligação do aminoacil-tRNA. Pode ocorrer o refluxo.
• Clorofenicol: Liga-se a 50S, inibem a ligação do tRNA e peptidil trasnferase, não permitindo o aumento da proteína. Formam-se os códons, mas a proteína não é alongada.
• Eritromicina: Liga-se a 50s e inibe a alongação. Único sítio de ação, assim como a tetraciclina.
- Ação do Metabolismo
Geralmente age como inibição competitiva.
• Sulfa e Derivados: Inibição da síntese do ácido fólico pela competição com o PABA. Primeira droga utilizada em larga escala.
• Trimetoprim: Bloqueio da síntese do tetrahidrofolato, inibindo a dihidrofolato redutase.
- Cotrimoxazol/Sulfatrim: Sulfa+Trimetoprim. Exemplo de sinergismo 
RESISTÊNCIA BACTERIANA
A resistência pode ser Natural → ausência de alvo por parte do antibiótico; ou Adquirida → através de mutações espontâneas, seleção ou por recombinação após transferência de genes (exemplo=conjugação). Os principais mecanismos de resistência são:
Impermeabilidade a droga – Exemplo da Membrana Externa de G-
Inativação: Drogas inativadas por enzimas das bactérias. Por exemplo Beta Lactamases de Espectro Extendido (ESBL), amiglicosidases e carbapenemase
Modificação de Enzima ou Estrutura Alvo: Principalmente entre os G+ - Ex: MRSA ou VRE
Bombeamento de Volta Para o Meio: Efluxo da Droga – Resistência as tetraciclinas
A medida de resistência pode ser feita através do Antibiograma(TSA) – Teste de Sensibilidade a Antibacterianos
“ Estou como criança perdida” & TRIO, Bruno. 2007