Resumo PROVA 1 farmaco 2011

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ALGUMAS PARTES EU NÃO REFORMATEI, ENTÃO PARTES QUE TEM ESCRITO ENTRE PARENTESES O CAPITULO, É EM RELAÇÃO AO RANG DALE 5Ed. 
Droga: toda e qualquer substância química (conhecida) que não seja integrante natural da dieta e que produza efeito biológico (ou também chamado de efeito farmacológico) quando da sua administração em um organismo vivo.
Tóxico: aquela droga que causa efeito maléfico, seja este de natureza degenerativa, inativadora, bloqueadora, etc.
Medicamento: droga ou preparação com drogas capaz de gerar efeito benéfico. Muitas vezes uma droga utilizada como medicamento pode ter ação tóxica, se não utilizado de acordo com as suas indicações e propriedades (dosagem, forma de administração,etc).
Remédio: termo leigo geralmente utilizado como sinônimo de medicamento, mas não tem, necessariamente, o mesmo significado. Remédio é todo tratamento, terapêutico ou não, utilizado no combate aos sintomas do paciente; vai desde uma conversa ao medicamento em si. “Rir é o melhor remédio.”
Fármaco: é a droga-medicamento de estrutura química bem definida.
Fórmula X Forma: para não confundir, fórmula é tudo que vem descrito na bula de um medicamento, na parte de composição – o princípio ativo, os excipientes, os corantes, tudo que você vai ingerir – , enquanto que a forma é a apresentação de tudo aquilo que você vai ingerir – pode ser comprimido, gotas, supositório, adesivo, etc.
FARMACOCINÉTICA 
A relação entre a seqüência temporal das concentrações da substância alcançadas em diferentes regiões do corpo durante e após a administração de uma dose é denomina da farmacocinética ("o que o corpo faz com a substân cia") para distingui-la da farmacodinâmica ("o que a subs tância faz no corpo"), isto é, os eventos observados após a interação da substância com seu receptor ou outro local primário de ação. 
A maioria das substâncias exibe cinética de primeira ordem, em que a velocidade de eliminação é diretamente proporcional à concentração da substância. A seguir, a concentração diminui de modo exponencial.
MODELOS DE DOIS COMPARTIMENTOS 
0 modelo de dois compartimentos é uma aproximação amplamente utilizada, em que os tecidos são reunidos na forma de um compartimento periférico. As moléculas podem entrar no compartimento periférico e dele sair apenas através do compartimento central (Fig. 8.10), e habitualmente representa o plasma (ou o plasma e algum espaço extravascular, no caso de algumas substâncias que se distribuem de modo particularmente rápido). 
O efeito de acrescentar um segundo compartimen to ao modelo consiste em introduzir um segundo com ponente exponencial no tempo previsto para a con centração plasmática, de modo que ele compreenda uma fase rápida e uma fase lenta. 
Farmacocinética
A farmacocinética, assim como o nome sugere, é o conjunto de ações e reações que ocorrem com um fármaco (ou droga), durante e depois de sua administração. Comecemos então pela administração, que pode ser por diversas vias. As principais, em ordem decrescente de picos de concentração circulante:
Via intravenosa: a droga é injetada diretamente na circulação, atingindo seu pico de concentração imediatamente após a injeção e diminuindo progressivamente.
Via intramuscular: após curto tempo, a droga atinge seu pico de concentração circulante e demorando mais tempo na sua diminuição (em relação à via intravenosa).
Via subcutânea: a droga tem que ser absorvida por mais camadas e demora mais a atingir seu pico.
Via oral: é a via mais demorada para atingir seu pico, haja vista que a droga precisa atingir o intestino para atingir seu pico de concentração circulante (com pouca participação das partes superiores do trato gastrointestinal). Também é a que mais demora para “desaparecer” da circulação.
Há também a via sublingual, que é ultra-rápida para pequenas quantidades de droga.
VIA S D E ADMINISTRAÇÃO 
A absorção é definida como a passagem de uma subs tância de seu local de administração para o plasma. Por conseguinte, é importante para todas as vias de adminis tração, exceto a intravenosa. Existem casos, como a inalação de um broncodilatador na forma de aerossol para o tratamento da asma , em que a absorção, como foi aqui definida, não é necessária para a ação do fármaco; todavia, na maioria dos casos, a substância deve penetrar no plasma antes de atingir o seu local de ação. 
As principais vias de administração são: 
• oral; • sublingual; • retal; • aplicação a outras superfícies epiteliais (por exemplo, pele, córnea, vagina e mucosa nasal); • inalação; • injeção; 
- subcutânea - intramuscular - intravenosa – intratecal
ADMINISTRAÇÃO ORAL 
Em sua maioria, os fármacos são tomados por via oral e deglutidos. Ocorre pouca absorção até que o fármaco alcance o intestino delgado.
Absorção de substâncias pelo intestino 
0 mecanismo de absorção de substâncias, é o mesmo que para outras barreiras epiteliais, isto é, transferência passiva numa taxa determinada pela ionização e lipossolubilidade das moléculas de substâncias.
 A Fig. 7.7 mostra a absorção de uma série de ácidos fracos e bases fracas em função da pKa. Como é esperado, as bases fortes com pKa de 10 ou mais são pouco absorvidas, assim como os ácidos fortes com pKa abaixo de 3, visto que estão total mente ionizados. O veneno d e flechas, o curare, utiliza do por índios da América do Sul, contém compostos de amônio quaternário que bloqueiam a transmissão neuromuscular (Cap. 10). Essas bases fortes são pouco absorvidas pelo trato gastrintestinal, de modo que a carne dos animais sacrificados dessa maneira pode ser consumida com segurança. 
Fatores que afetam a absorção gastrintestinal 
Tipicamente, cerca de 75% de um fármaco administrado por via oral são absorvidos em 1-3 horas; entretanto, numerosos fatores alteram essa absorção, alguns fisiológicos e outros relacionados com a formulação do fármaco. Os principais fatores incluem: 
• motilidade gastrintestinal; • fluxo sangüíneo esplâncnico; • tamanhos das partículas e formulação; • fatores físico-químicos.
A motilidade gastrintestinal possui grande feito. Muitos distúrbios (por exemplo, enxaqueca, neuropatia diabética) provocam estase gástrica e retardam a absorção dos fármacos. O tratamento farmacológico também pode afetar a motilidade, reduzindo-a (por exemplo, fármacos que bloqueiam os receptores muscarínicos; ver Cap. 10) ou aumentando-a (por exemplo, metoclopramida , que é utilizada no tratamento da enxaqueca para facilitar a absorção de analgésicos). O movimento excessivamente rápido do conteúdo intestinal pode comprometer a absorção. Um fármaco tomado após uma refeição é, com frequência, absorvido mais lentamente, visto que a sua progressão pelo intestino delgado é retardada. Todavia, existem exceções, e várias substâncias (por exemplo, propranolol) alcançam concentrações plasmáticas mais elevadas quando tomadas após uma refeição, provavelmente porque o alimento aumenta o fluxo sangüíneo esplâncnico. 
O tamanho das partículas e a formulação exercem efeitos importantes sobre a absorção.
Os produtos terapêuticos são formulados farmaceuticamente para produzir características de absorção desejadas. As cápsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas por algumas horas após a sua ingestão, a fim de retardar a absorção, ou os comprimidos podem ter um revestimento resistente para obter o mesmo efeito. Em alguns casos, inclui-se uma mistura de partículas de liberação lenta e de liberação rápida numa cápsula para produzir absorção rápida, porém prolongada. Os sistemas farmacêuticos mais elaborados incluem várias preparações de liberação modificada (por exemplo, uma forma de ação longa da nifedipina, que permite sua administração uma vez ao dia). Essas preparações não apenas permitem um aumento do intervalo entre as doses, como também reduzem os efeitos adversos relacionados às concentrações plasmáticas máximas elevadas após a administração de uma formulação convencional (por exemplo, rubor após a administração regular de nifedipina).
Os fatores
físico-químicos (incluindo algumas interações entre substâncias; Cap. 50) afetam a absorção das substâncias. A tetraciclina liga-se fortemente ao Ca2+, e os alimentos ricos em cálcio (particularmente o leite) impedem a sua absorção (Cap. 44). As resinas fixadoras de ácidos biliares, como a colestiramina (utilizada no tratamento de certas formas de hipercolesterolemia; Cap. 19), ligam-se a vários fármacos, como, por exemplo , warfari n (Cap . 20 ) e tiroxin a (Cap . 28) . 
Biodisponibilidade 
Para passar da luz do intestino delgado para a circulação sistêmica, a substância não apenas deve penetrar na mu cosa intestinal, como também deve passar pela gama de enzimas que podem inativá-la na parede intestinal e no fígado. O termo biodisponibilidade é utilizado para indicar a proporção da substância que passa para a circulação sistêmica após administração oral, levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação metabólica local. Um dos problemas é o fato de que a biodisponibilidade não constitui uma característica exclusiva da preparação do fármaco: ela pode ser afetada por variações na atividade enzimática da parede intestinal ou do fígado, no pH gástrico ou na motilidade intestinal. Devido a isso, não podemos falar estritamente da biodisponibilidade de determinada preparação, mas apenas da preparação em determinado indivíduo, numa ocasião particular.
ADMINISTRAÇÃ O SUBLINGUA L 
A absorção diretamente a partir da cavidade oral é algumas vezes útil (contanto que o fármaco não tenha sabor muito ruim) quando existe necessidade de obter uma resposta rápida, particularmente quando o fármaco é instável em pH gástrico ou é rapidamente metabolizado pelo fígado. O trinitrato de glicerina é um exemplo de fármaco freqüentemente administrado por via sublingual (Cap. 17). Os fármacos absorvidos pela boca passam diretamente para a circulação sistêmica sem penetrar no sistema portal, escapando, assim, do metabolismo de primeira passagem.
DMINISTRAÇÃO RETA L 
A administração retal é utilizada para fármacos que de vem produzir um efeito local (por exemplo, agentes antiinflamatórios para uso na colite ulcerativa) ou efeitos sistêmicos. 
APLICAÇÃO A SUPERFÍCIE S EPITELIAI S 
Administração cutânea 
Utiliza-se a administração cutânea quando é necessário obter um efeito local na pele (por exemplo, aplicação tópica de esteróides). Entretanto, pode ocorrer absorção apreciável, resultando em efeitos sistêmicos. 
Em sua maioria, as substâncias são pouco absorvidas através da pele intacta. Todavia, diversos inseticidas organofosforados (ver Cap. 10), que precisam penetrar na cutícula dos insetos para atuar, são absorvidos através da pele, ocorrendo envenenamento acidental em trabalha dores agrícolas.
 As formas de administração transdérmica, em que o fármaco é incorporado a um patch com fita adesiva aplicado a uma área de pele fina, estão sendo utilizadas cada vez mais, e vários fármacos já estão disponíveis nessa forma, como, por exemplo, estrogênio para reposição hormonal (Cap. 29) . Esses patches produzem uma taxa constante de suprimento do fármaco e evitam o metabolismo pré-sistêmico. Todavia, o método só é apropriado para fármacos lipossolúveis, e essas formas são de custo relativamente alto.
Sprays nasais 
Alguns análogos de hormônios peptídicos, como, por exemplo, o hormônio antidiurético (Cap. 23), o hormônio de liberação das gonadotropinas (ver Cap. 29) e a calcitonina, são administrados na forma de sprays nasais. Esses peptídios são inativos quando administrados por via oral, uma vez que são rapidamente destruídos no trato gastrintestinal; todavia, a sua absorção através da mucosa nasal é suficiente para produzir um efeito terapêutico. Acredita-se que essa absorção ocorra através da mucosa que reveste o tecido linfóide associado ao nariz, assemelhando-se à mucosa das placas de Peyer no intestino delgado, que também é singularmente permeável.
Administração por inalação 
A inalação constitui a via utilizada para anestésicos voláteis e gasosos (ver Cap. 35), em que o pulmão serve como via tanto de administração quanto de eliminação. A rápida troca resultante da grande área de superfície e do fluxo sangüíneo permite a obtenção de rápidos ajustes na concentração plasmática. 
Os fármacos utilizados pelos seus efeitos sobre os pulmões também são administrados por inalação, geralmente na forma de aerossol. Os glicocorticóides (por exemplo, dipropionato de beclometasona) e os broncodilatadores (por exemplo, salbutamol; Cap. 22) são administrados desse modo para atingir concentrações locais elevadas no pulmão, minimizando, assim, os efeitos colaterais sistêmicos. Todavia, os fármacos administrados por inalação geralmente sofrem absorção parcial na circulação, e, consequentemente, podem ocorrer efeitos colaterais sistêmicos (por exemplo, tremor após administração de salbutamol). A modificação química de uma substância pode minimizar essa absorção. 
ADMINISTRAÇÃO POR INJEÇÃO 
A injeção intravenosa constitui a via mais rápida e mais certa de administração de fármacos. A injeção na forma de "bolo" produz uma concentração muito elevada da substância, inicialmente no coração direito e nos pulmões e, a seguir, na circulação sistêmica. A concentração máxima que chega aos tecidos depende fundamentalmente da velocidade de injeção. A administração na forma de infusão intravenosa constante evita as incertezas de absorção por outros locais, enquanto impede as elevadas concentrações plasmáticas máximas produzidas pela injeção na forma de "bolo". Os fármacos administrados por via intravenosa incluem vários antibióticos, anestésicos como o propofol (Cap. 35), e diazepam para pacientes com estado de mal epiléptico (Cap. 39). 
Em geral, a injeção subcutânea ou intramuscular de fármacos produz um efeito mais rápido do que a administração oral, porém a velocidade de absorção depende muito do local de injeção, bem como do fluxo sangüíneo local. Os fatores que limitam a velocidade na absorção de uma substância a partir do local de injeção são os seguintes: 
• difusão através do tecido; • remoção pelo fluxo sangüíneo local. 
A absorção a partir do local de injeção é aumentada pelo aumento do fluxo sangüíneo. A hialuronidase (uma enzima que degrada a matriz intercelular, aumentando, assim, a difusão) também aumenta a absorção de substâncias de seu local de injeção. Por outro lado, a absorção apresenta-se reduzida em pacientes com insuficiência circulatória ("choque"), nos quais a perfusão tecidual está diminuída (Cap. 18).
Métodos para retardar a absorção 
Pode ser desejável retardar a absorção, seja para reduzir as ações sistêmicas de substâncias que estão sendo utilizadas para produzir um efeito local, seja para prolongar a ação sistêmica. Por exemplo, a adição de adrenalina (epinefrina) a um anestésico local reduz a absorção do anestésico na circulação geral, prolongando apropriadamente o efeito anestésico, além de reduzir a toxicidade sistêmica. 
Outro método de retardar a absorção a partir de locais intramusculares ou subcutâneos consiste em utilizar uma forma de "liberação lenta" relativamente insolúvel, como, por exemplo, um sal, éster ou complexo pouco solúveis, injetados na forma de suspensão aquosa ou solução oleosa.
Absorção e biodisponibilidad e das substâncias :
• As substâncias que apresentam lipossolubilidade muito baixa , incluindo as que são ácidos ou bases fortes , geralmente sofrem pouca absorção pelo intestino . 
• Algumas substâncias (por exemplo , levodopa ) são absorvidas por transferência mediada por transportadores . 
• A absorção pelo intestino depend e de muitos fatores , incluindo : 
- motilidade gastrintestinal ; - pH gastrintestinal ; - tamanho das partículas ; - interação físico-química com o conteúdo intestinal (por exemplo , interação química entre o cálcio e os antibióticos tetraciclinas). 
• A biodisponibilidade refere-se à fração de uma dose ingerida de uma substância que tem acesso à circulação sistêmica . Pode ser baixa, devido à absorção incompleta , ou devido ao
metabolismo da substância na parede intestinal ou no fígado antes de alcançar a circulação sistêmica. 
• A bioequivalência significa que, se uma formulação de uma substância for substituída por outra, não haverá conseqüências clinicamente adversas .
Injeção intratecal 
A injeção de um fármaco no espaço subaracnóide através de agulha de punção lombar é utilizada para alguns fins específicos. O metotrexato (Cap. 50) é administrado dessa maneira no tratamento de certas leucemias infantis para evitar a ocorrência de recidiva no SNC. E possível produzir anestesia regional pela administração intratecal de um anestésico local, como a bupivacaína (ver Cap. 43); e os analgésicos opiáceos também podem ser utilizados dessa maneira (Cap. 40). O baclofeno (um análogo do ácido gama-aminobutírico (GABA), Cap. 32) é utilizado no tratamento de espasmos musculares incapacitantes. Tem sido administrado por via intratecal para minimizar os efeitos adversos. Alguns antibióticos (por exemplo, aminoglicosídios) atravessam muito lentamente a barreira hematoencefálica, e, nas raras situações clínicas em que são essenciais (por exemplo, infecções do sistema nervoso por bactérias resistentes a outros antibióticos), podem ser administrados por via intratecal ou diretamente nos ventrículos cerebrais através de um reservatório.
Quanto a estas vias de administração, temos que classificá-las quanto a dois fatores distintos: o processo de absorção e a taxa de biodisponibilidade da droga/fármaco.
Podemos resumí-los na equação:
QTDADE ADMINISTRADA DE DROGA – ABSORÇÃO TECIDUAL = BIODISPONIBILIDADE
Interpretando: absorção é o processo farmacocinético pelo qual a droga/fármaco passa até atingir a circulação (por onde chega ao sítio de ação); biodisponibilidade é a quantidade da droga/fármaco que está realmente disponível, na circulação, para chegar ao sítio de ação. Logo, a via de administração que possibilita maior disponibilidade também é aquela que leva à menor absorção – e é a via intravenosa, com 100% de biodisponibilidade. Pelo contrário, a via que leva à maior absorção também é a que possibilita menor biodisponibilidade – e é a via oral, com cerca de 50% de biodisponibilidade. Daí tiramos uma conclusão muito importante: a quantidade de droga/fármaco que deve ser administrada oralmente deve ser o dobro da mesma droga administrada por via intravenosa para atingir os mesmos efeitos. Caso ocorra o contrário (colocar a quantidade de via oral por via intravenosa), teremos exemplo de drogas-medicamento virando drogas-tóxico.
A absorção consiste na transferência do fármaco desde seu local de aplicação até a circulação, passando por processos que levam à diminuição da concentração do fármaco. Esses processos envolvem, principalmente, a translocação das moléculas dos fármacos através dos tecidos (por transporte passivo ou ativo através das membranas celulares, que dependem das propriedades químicas das moléculas do fármaco) e as condições do meio (pH, área absortiva, circulação local, etc.).
A distribuição do fármaco, após sua chegada à rede distribuidora central, que é a circulação sistêmica, é um processo de extrema importância na ação deste, visto que o fármaco é produzido e utilizado com o objetivo de afetar o funcionamento de setores específicos dentro do organismo. E a especificidade da ação vai depender em grande parte da capacidade do fármaco de ser distribuido corretamente no organismo. Os fatores que comandam o padrão de distribuição dos fármacos são: a permeabilidade destes através das barreiras teciduais, a ligação das moléculas dos fármacos dentro de seus sítios de ação, o pH e a polaridade (partição lipídio/água) do sítio de ação. Obedecendo a tais critérios, as drogas-medicamento são feitas com diversas substâncias além do princípio-ativo responsáveis por fazer o medicamento atravessar locais como o o TGI, a circulação sistêmica e tecidos não-específicos até chegar no local de ação (certas cápsulas de revestimento, por exemplo, impedem a degradação de medicamentos no estômago, fazendo o princípio ativo resistir à acidez estomacal e chegar ao intestino íntegro para ser transmitido para a circulação).
o padrão de equilíbrio de distribuição entre os vários compartimentos irá depender dos seguintes fatores: 
• permeabilidade através das barreiras de tecidos; • ligação no interior dos compartimentos; • partição do pH; • partição lipídio:água. Para penetrar nos compartimentos transcelulares a partir do compartimento extracelular, a substância deve atravessar uma barreira celular, sendo a barreira hemato encefálica um exemplo particularmente importante no contexto da farmacocinética.
A BARREIR A HEMATOENCEFÁLICA
A barreira consiste numa camada contínua de células endoteliais unidas por junções estreitas. Conseqüentemente, o cérebro é inacessível a muitas substâncias, incluindo muitos agentes antineoplásicos e alguns antibióticos, como os aminoglicosídios, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua penetração na barreira hematoencefálica. Entretanto, a ocorrência de inflamação pode romper a integridade da barreira hematoencefálica, possibilitando a penetração, no cérebro, de substâncias normalmente impermeáveis (Fig. 7.10). Em conseqüência, pode-se administrar penicilina (Cap. 45) por via intravenosa (em lugar de intratecal) para o tratamento da meningite bacteriana (que é acompanhada de intensa inflamação).
Vários peptídeos, incluindo bradicinina e encefalinas, aumentam a permeabilidade da barreira hematoencefálica. E interessante explorar essa propriedade para melhorar o acesso da quimioterapia durante o tratamento de tumores cerebrais. Além disso, o estresse extremo torna a barreira hematoencefálica permeável a substâncias como a piridostigmina (Cap. 10) , que normalmente atua perifericamente.
TRANSLOCAÇÃO DAS MOLÉCULAS DOS FÁRMACOS 
As moléculas dos fármacos movem-se pelo organismo de duas maneiras:
• por transferência através de fluxo de massa (isto é, na corrente sangüínea); • por transferência através do processo de difusão (isto é, molécula por molécula, por curtas distâncias).
A natureza química de uma substância não tem nenhum efeito na sua transferência por fluxo de massa. O sistema cardiovascular proporciona um sistema muito rápido de distribuição à longa distância através do fluxo de massa. Em contrapartida, as características de difusão diferem acentuadamente entre diferentes substâncias. Em particular, a capacidade de atravessar as barreiras hidrofóbicas de difusão é fortemente influenciada pela lipossolubilidade. A velocidade de difusão de uma substância depende principalmente de seu tamanho molecular, sendo o coeficiente de difusão para pequenas moléculas inversamente proporcional à raiz quadrada do peso molecular. O movimento entre os compartimentos, que geralmente apresentam barreiras de difusão não aquosa a serem atravessadas, é que determina onde e por quanto tempo a substância irá permanecer no organismo após a sua administração.
As membranas celulares formam as barreiras entre os compartimentos aquosos do corpo. O compartimento intracelular é separado do compartimento extracelular por uma única camada de membrana.
Existem quatro maneiras principais pelas quais as pequenas moléculas atravessam as membranas celulares : 
• por difusão direta através dos lipídios; • por difusão através de poros aquosos formados por 
proteínas especiais ("aquaporinas") que atravessam o lipídio; 
• por combinação com uma proteína transportadora transmembrana, que se liga a uma molécula em um dos lados da membrana, modifica a sua conformação e a libera no outro lado; 
• por pinocitose.
As substâncias não-polares (isto é, substâncias com moléculas cujos elétrons estão uniformemente distribuídos) dissolvem-se livremente em solventes não-polares, como os lipídios e, por conseguinte, penetram muito livremente nas membranas celulares por difusão. 
 
Um importante fator de complicação no que concerne à permeabilidade da membrana é o fato de que muitas
substâncias são ácidos fracos ou bases fracas e, portanto, ocorrem tanto na forma não-ionizada quanto na ionizada, variando a relação entre as duas formas de acordo com o pH. 
Em ambos os casos, a espécie ionizada, BH+ ou A", apresenta lipossolubilidade muito baixa e praticamente é incapaz de atravessar as membranas, exceto quando existe um mecanismo específico de transporte. A lipossolubilidade da espécie sem carga, B ou AH, irá depender da natureza química da substância. Para muitas substâncias, a espécie sem carga é lipossolúvel o suficiente para permitir a sua rápida passagem pela membrana, embora haja exceções (por exemplo, os antibióticos aminoglicosídios), em que até mesmo a molécula não carregada é insuficientemente lipossolúvel para atravessar as membranas de modo apreciável. Em geral, isso se deve à presença de grupos de ligação do hidrogênio (como a hidroxila no componente açúcar dos aminoglicosídios), que tornam a molécula não-carregada hidrofílica.
A ionização afeta não apenas a velocidade com que as substâncias atravessam as membranas, como também a distribuição no estado de equilíbrio dinâmico das moléculas de substâncias entre compartimentos aquosos, se houver alguma diferença de pH entre eles.
 
A partição do pH tem várias conseqüências importantes. 
• A acidificação da urina acelera a excreção de bases fracas e retarda a de ácidos fracos. 
• A alcalinização da urina tem o efeito oposto: reduz a excreção de bases fracas e aumenta a de ácidos fracos. 
• O aumento do pH plasmático (por exemplo, pela administração de bicarbonato de sódio) faz com que as substâncias fracamente ácidas sejam extraídas do SNC para o plasma. Por outro lado, a redução do pH plasmático (por exemplo, através da administração de um inibidor da anidrase carbônica , como a acetazolamida ); resulta em concentração das substâncias fracamente ácidas no SNC, com aumento de sua neurotoxicidade. Isso tem conseqüências práticas ao se escolher um meio de alcalinizar a urina no tratamento da superdosagem de aspirina : tanto o bicarbonato quanto a acetazolamida aumentam o pH urinário e, por conseguinte, a eliminação de salicilato, porém o bicarbonato reduz a distribuição de salicilatos no SNC, enquanto a acetazolamida a aumenta.
TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES 
Muitas membranas celulares possuem mecanismos de transporte especializados, que regulam a entrada e a saí da de moléculas fisiologicamente importantes, como açúcares, aminoácidos, neurotransmissores e íons de metais. Em geral, esses sistemas de transporte envolvem uma molécula transportadora, isto é, uma proteína transmembrana, que se liga a uma ou mais moléculas ou íons, modifica sua conformação e os libera no outro lado da membrana.
O transporte mediado por transportadores, pelo fato de envolver uma etapa de ligação, apresenta característica de saturação.
Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada. A fração da substância que permanece livre em solução aquosa pode ser apenas de 1%, estando o restante associado a proteínas plasmáticas. A substância não-ligada constitui a forma farmacologicamente ativa. A proteína plasmática mais importante para a ligação de fármacos é a albumina, que se liga a muitas substâncias ácidas (por exemplo, warfarin, antiinflamatórios não-esteróides, sulfonamidas) e a um número menor de substâncias básicas (por exemplo, antidepressivos tricíclicos, clorpromazina). Outras proteínas plasmáticas, incluindo a pVglobulina e uma glicoproteína ácida que aumenta na doença inflamatória, também foram implicadas na ligação de certas substâncias, como a quinina. 
A quantidade de uma substância que se liga à proteína depende de três fatores: 
• a concentração da substância livre; • sua afinidade pelos sítios de ligação; • a concentração de proteína.
SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS 
Várias abordagens estão sendo exploradas na tentativa de melhorar a liberação de substâncias. Incluem: 
• microesferas biologicamente desgastáveis; • pró-fármacos; • conjugados de anticorpo-fármaco; • acondicionamento em lipossomas; • dispositivos implantáveis de revestimento.
Pró-fármacos 
Os pró-fármacos são precursores inativos, que são metabolizados a metabólitos ativos. Outros problemas poderiam ser teoricamente superados pelo uso de pró-fármacos, como, por exemplo, a instabilidade de fármacos no pH gástrico, a irritação gástrica direta ( a aspirina foi sintetizada n o século XIX, na tentativa deliberada de produzir um pró-fármaco do ácido salicílico passível de ser tolerado quando administra do por via oral), a incapacidade de fármacos de atravessar a barreira hematoencefálica, e assim por diante.
Conjugados de anticorpo-fármaco 
Um dos objetivos da quimioterapia do câncer é melhorar a seletividade dos agentes citotóxicos (ver Cap. 50). Uma possibilidade interessante consiste em fixar a substância a um anticorpo dirigido contra um antígeno tumoral específico, que irá ligar-se de modo seletivo às células tumorais. 
Acondicionamento em lipossomas 
Os lipossomas são minúsculas vesículas produzidas por sonicação de uma suspensão aquosa de fosfolipídios. Podem ser preenchidos por fármacos não-lipossolúveis ou por ácidos nucléicos (Cap. 53), que são retidos até a ruptura do lipossoma. Os lipossomas são capturados pelas células reticuloendoteliais, particularmente no fígado. Além disso, são também concentrados em tumores malignos, e existe a possibilidade de obter um suprimento seletivo de fármacos dessa maneira. 
O processamento das substâncias pode ser dividido em quatro estágios: 
• absorção a partir do local de administração; • distribuição no corpo; • metabolismo; • excreção.
O termo biodisponibilidade é utilizado para indicar a proporção da substância que passa para a circulação sistêmica após administração oral, levando em consideração o tanto a absorção quanto a degradação metabólica local. ela pode ser afetada por variações na atividade enzimática da parede intestinal ou do fígado, no pH gástrico ou na motilidade intestinal. 
pode ser desejável retardar a absorção, seja para reduzir as ações sistêmicas de substâncias que estão sendo utilizadas para produzir um efeito local, seja para prolongar a ação sistêmica. Por exemplo, a adição de adrenalina (epinefrina) a um anestésico local reduz a absorção do anestésico na circulação geral, prolongando apropriadamente o efeito anestésico, além de reduzir a toxicidade sistêmica. 
• As substâncias que apresentam lipossolubilidade muito baixa , incluindo as que são ácidos ou bases fortes , geralmente sofrem pouca absorção pelo intestino . 
• Alguma s substância s (por exemplo , levodopa ) são absorvidas por transferência mediada por transportadores . 
• A absorção pelo intestino depende de muitos fatores , incluindo : 
- motilidade gastrintestinal ; - pH gastrintestinal ; - tamanho das partículas ; - interação físico-química com o conteúdo intestinal (por exemplo , interação química entre o cálcio e os antibióticos tetraciclinas). 
• A biodisponibilidade refere-se à fração de uma dose ingerida de uma substância que tem acesso à circulação sistêmica . Pode ser baixa, devido à absorção incompleta , ou devido ao metabolismo da substância na parede intestinal ou no fígado antes de alcançar a circulação sistêmica. 
• A bioequivalência significa que, se uma formulação de uma substância for substituída por outra, não haverá conseqüências clinicamente adversas .
A biotransformação e a eliminação consistem os processos farmacocinéticos finais pelos quais o fármaco perde sua integridade e é ou metabolizado em componentes menores utilizados pelo organismo, ou escoltado para fora do organismo ( na sua forma inicial ou nos seus metabólitos), respectivamente. São, então, processos responsáveis pela inativação do fármaco e da restauração da normalidade do organismo. Por isso são de demasiada importância: a alteração nesses processos geralmente leva a condições anormais e até patológicas. Um exemplo
seria a falha no processo de biotransformação da acetilcolina ou algum agonista colinérgico na fenda sináptica – uma falha na acetilcolinesterase geraria uma exposição prolongada ou até contínua dos receptores pós-sinápticos ao neurotransmissor e isso poderia levar a condições vistas em intoxicações – como espasmos musculares. É por isso que os processos de biotransformação (ou degradação) e eliminação são alvos frequentes de medicamentos com uso clínico.
A eliminação de substâncias, que consiste na sua perda irreversível do corpo, ocorre através de dois processos: metabolismo e excreção. O metabolismo envolve a conversão enzimática de uma entidade química em outra, enquanto a excreção consiste na eliminação do corpo da substância quimicamente inalterada ou de seus metabólitos. As principais vias das quais as substâncias e seus metabólitos são removidos do corpo são: 
• os rins; • o sistema hepatobiliar; • os pulmões (importantes para anestésicos voláteis/ gasosos). 
As substâncias são, em sua maioria, removidas do corpo através da urina, em sua forma inalterada ou como metabólitos polares. Algumas substâncias são secretadas na bile através do fígado, porém a maioria é então reabsorvida a partir do intestino. Todavia, existem casos (por exemplo, rifampicina) em que a perda fecal é responsável pela eliminação de uma fração significativa da substância inalterada em indivíduos sadios, e, em pacientes com insuficiência renal em evolução, a eliminação fecal de substâncias, como a digoxina, que são normalmente excretadas na urina, torna-se progressivamente mais importante. A excreção através dos pulmões só ocorre com agentes altamente voláteis ou gasosos (por exemplo, anestésicos gerais). Pequenas quantidades de algumas substâncias também são excretadas em secreções, como o leite ou o suor. A eliminação por essas vias é quantitativa mente desprezível quando comparada com a excreção renal, embora a excreção no leite possa ser algumas vezes importante, devido a seus efeitos sobre o lactente. 
As substâncias lipofílicas não são eliminadas suficientemente pelo rim. Por conseguinte, são, em sua maioria, metabolizadas a produtos mais polares, que são então excretados na urina. O metabolismo das substâncias ocorre predominantemente no fígado, sobretudo sobre o sistema do citocromo P450 (CYP).
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reação bioquímica, conhecidos como reações de fase I e de fase II. Com frequência, mas não de modo invariável, essas reações ocorrem sequencialmente. 
As reações de fase I são catabólicas (por exemplo, oxidação, redução ou hidrólise), e, com frequência, os produtos são quimicamente mais reativos e, portanto, paradoxalmente, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a substância original. As reações de fase II são sintéticas (anabólicas) e envolvem a conjugação, que habitualmente resulta em produtos inativos (embora haja exceções, como, por exemplo, o metabólito sulfato ativo do minoxidil, um ativador dos canais de potássio utiliza do no tratamento da hipertensão grave).
Metabolismo das substâncias 
• As reações de fase I envolvem oxidação , redução e hidrólise : 
- em geral , formam produtos mais reativos do ponto de vista químico , algumas vezes farmacologicamente ativos , tóxicos ou carcinogênicos ; 
- com frequência , envolvem o sistema da monooxigenase , em que o citocromo P450 desempenha um papel-chave . 
• As reações de fase II consistem em conjugarão (por exemplo , glicuronidação ) de um grupo reativo (freqüentemente inserido durante a reação de fase I ) e , em geral , formam produtos inativos e facilmente excretáveis . 
• Alguns produtos conjugados são excretados pela bile , reativados no intestino e , a seguir , reabsorvidos . 
• A indução de enzimas por outros fármacos e substâncias químicas pode acelerar acentuadamente o metabolismo hepático das substâncias . 
• Algumas substâncias apresentam rápido metabolismo hepático "de primeira passagem" e, portanto , pouca biodisponibilidade oral .
Nem todas as reações de oxidação de substâncias envolvem exclusivamente o sistema P450. Por exemplo, o etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a álcool desidrogenase.
REAÇÕES D E FAS E II 
Se uma molécula de substância tiver um "cabo" apropriado (por exemplo, grupo hidroxila, tiol ou amino) tanto na molécula original quanto num produto decorrente do metabolismo de fase I, ela é suscetível à conjugação, isto é, à fixação de um grupo substituinte. Essa etapa de síntese é denominada reação de fase II. O conjugado resultante é quase sempre farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel do que seu precursor, sendo excretado na urina ou na bile. 
Ocorrem reações de acetilação e de metilação com acetil-CoA e S adenosil-metionina, respectivamente, atuando como compostos doadores. Muitas dessas reações de conjugação são observadas no fígado; entre tanto, outros tecidos também estão envolvidos, como o pulmão e o rim.
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM (PRÉ-SISTÊMICO) 
O fígado (ou, algumas vezes, a parede intestinal) extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Esse processo, conhecido como metabolismo de primeira passagem ou pré-sistêmico, resulta em baixa biodisponibilidade, até mesmo quando a substância é bem absorvida pelo intestino.
Em geral, o metabolismo de primeira passagem é inface conveniente na prática, visto que: 
• é necessária uma dose muito maior do fármaco quando este é administrado por via oral do que quando administrado por outras vias; 
• são observadas variações individuais pronunciadas na extensão do metabolismo de primeira passagem de determinada substância (ver Cap. 51) , resultando numa situação imprevisível quando essas substâncias são administradas por via oral.
...
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar em ativação do receptor. A ativação se refere à capacidade da molécula ligada de afetar o receptor de modo a desencadear uma resposta tecidual. A ligação de fármacos aos receptores obedece necessariamente à Lei de Ação das Massas. Quanto maior a afinidade do fármaco pelo receptor, menor a concentração em que produz determinado nível de ocupação. Quando duas ou mais substancias competem pelos mesmos receptores, cada um atem o efeito de reduzir a afinidade aparente para a outra.
As substancias que atuam sobre receptores podem ser agonistas ou antagonistas. Os agonistas causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos. Os antagonistas se ligam aos receptores sem produzir essas alterações. A potencia de um agonista depende de dois fatores: a afinidade, isto é, tendência a se ligar a receptores ; e a eficácia, isto é, capacidade da substancia, uma vez ligada, de induzir alterações que produzem efeitos. Para os antagonistas a eficácia é zero. Os agonistas totais, que podem produzir efeitos máximos, apresentam alta eficácia, enquanto os agonistas parciais, que só podem produzir efeitos submáximos, exibem eficácia intermediaria. Os agonistas exibem seletividade pelo estado ativado, enquanto os antagonistas carecem de seletividade. 
O antagonismo entre substancias ocorre através de vários mecanismos: 1) antagonismo químico. 2) antagonismo farmacocinético (uma substancia que afeta a absorção, o metabolismo ou a excreção da outra). 3) o antagonismo competitivo (ambas as substancias se ligam aos mesmos receptores). 4) antagonismo não-competitivo (o antagonista interrompe a ligação receptor-efetor). 5) antagonismo fisiológico ( dois agentes produzem efeitos fisiológicos opostos).
Com frequência, o efeito de uma substancia diminui gradualmente quando administrada de modo continuo ou repetidamente. Os termos dessensibilizacao e taquifilaxia são sinônimos empregados para descrever esse fenômeno. (alteração de receptores/ perda de receptores/ exaustão de mediadores/ aumento da degradação metabólica/
adaptação fisiológica/extrusão ativa da substancia das células.
Entre os receptores diretamente acoplados a canais iônicos, a dessensibilizacao é frequentemente rápida. Na junção neuromuscular, o estado dessensibilizado é causado por uma alteração lenta na configuração do receptor, resultando em estreita ligação da molécula de agonista sem abertura do canal iônico. A exposição prolongada a agonistas frequentemente resulta numa redução gradual do numero de receptores expressos na superfície celular. Pode ocorre diminuição do efeito de um fármaco, devido à sua anulação por uma resposta homeostatica. 
Os alvos proteicos para a ação dos fármacos sobre as células dos mamíferos podem ser divididos em: 1) receptores 2)canais iônicos 3) enzimas 4) moléculas transportadoras. 
Os receptores constituem os elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordena a função de todas as diferentes celular do corpo. Alguns canais iônicos (conhecidos como canais iônicos regulados por ligantes ou receptores ionotropicos) incorporam um receptor e só se abrem quando este estiver ocupado por um agonista. Outros são regulados por diferentes mecanismos, sendo os canais iônicos regulados por voltagem particularmente importantes. Em geral, os fármacos podem afetar a função dos canais iônicos ao interagirem com o sitio receptor dos canais regulados por ligantes ou com outras partes da molécula do canal. A interação pode ser indireta, envolvendo uma proteína G e outros intermediários, ou direta, quando o próprio fármaco liga-se à proteína do canal e altera a sua função. Exemplificando, pela ação de anestésicos locais sobre o canal de sódio regulado por voltagem, a molécula da substancia tampa fisicamente o canal, bloqueando a passagem de íons. Entre os exemplos de fármacos que se ligam a sítios acessórios na proteína do canal, afetando consequentemente o mecanismo de comporta do canal, destacam-se: 1) Os agentes vasodilatadores do tipo diidropiridina, esses fármacos inibem a abertura dos canais de cálcio do tipo L. 2) tranquilizantes benzodiazepínicos, esses fármacos ligam-se a uma região do completo receptor de GABA/ canal de cloreto, que é sitingo do sitio de ligação do GABA. A maioria dos benzodiazpinicios facilita a abertura do canal pelo neurotransmissor inibitório GABA. Enzimas. Muitas substancias tem como alvos enzimas. Com frequência a molécula da substancia é um análogo do substrato que atua como inibidor competitivo da enzima, seja de modo reversível ou irreversível. Os fármacos podem exigir degradação enzimática para a sua conversão de uma forma inativa, o pró-farmaco, numa forma ativa. A toxicidade das substancias frequentemente resultada da conversão enzimática da molécula da substancia num metabolito reativo. O transporte de ions e de pequenas moléculas orgânicas através das membranas celulares geralmente exige uma proteína transportadora, visto que as moléculas permeáveis são, com frequência, muito polares (isto é, insuficientemente lipossolúveis) para penetrar por si próprias nas membranas lipídicas. As proteínas transportadoras incorporam um sitio de reconhecimento que as torna especificas para determinada espécie permeável, e esses sítios de reconhecimento também podem constituir alvos para substancias que bloqueiam o sistema de transporte.
Tipos de receptores 
Tipo 1 : canais iônicos regulados por ligantes 
Os canais iônicos regulados por ligantes são também conhecidos como receptores ionotrópicos. Trata-se de pro teínas da membrana com estrutura semelhante à de outros canais iônicos, mas que incorporam um sítio de ligação (receptor) de ligante, geralmente no domínio extracelular. Tipicamente, são os receptores sobre os quais atuam os neurotransmissores rápidos. Os exemplos incluem o receptor nicotínico de acetilcolina, o receptor GABAa e os receptores de glutamato dos tipos NMDA (N-metil-D-aspartato). 
Tipo 2 : receptores acoplados à proteína G 
Os receptores acoplados à proteína G (GPCR, G-proteincoupled receptors) são também conhecido s com o receptores metabotrópicos. Trata-se de receptores de membrana que estão acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G. Constituem a maior família e incluem receptores para muitos hormônios e transmissores lentos, como, por exemplo, o receptor muscarínico de acetilcolina, os receptores adrenérgicos. 
Tipo 3 : receptores ligados à quinase e receptores relacionados 
Existe um grande grupo heterogêneo de receptores de membrana que respondem a mediadores protéicos. Apresentam um domínio extracelular de ligação de ligante ligado a um domínio intracelular por uma única hélice transmembrana. Em muitos casos, o domínio intracelular é de natureza enzimática (com atividade de proteinoquinase ou de guanilato ciclase). Os receptores do tipo 3 incluem os receptores da insulina e de várias citocinas e fatores de crescimento . 
 
 
Tip o 4: receptores nucleares 
Os receptores nucleares regulam a transcrição de genes. O termo receptor nuclear é um tanto incorreto, visto que alguns se localizam, na realidade, no citosol e migram para o compartimento nuclear na presença de ligante. Incluem os receptores dos hormônios esteróides, do hormônio tireóideo e de outros agentes, como o ácido retinóico e a vitamina D.
 
Heterogeneidade dos receptores e subtipo s 
A medida que foram se acumulando dados de seqüência, ficou claro que os receptores, dentro de determinada família, geralmente existem em diversas variedades moleculares ou subtipos, com arquitetura semelhante, porém com diferenças significativas nas suas seqüências e, com freqüência, nas suas propriedades farmacológicas.* Os receptores nicotínicos de acetilcolina são típicos nesse aspecto; são observados subtipos distintos em diferentes regiões do cérebro, que diferem do receptor no músculo. Hoje em dia, sabe-se que algumas das diferenças farmacológicas conhecidas (por exemplo, sensibilidade a agentes bloqueadores), que existem entre os receptores de acetilcolina no músculo e no cérebro, estão correlacionadas com diferenças específicas na sua sequência.
Os neurotransmissores excitatórios, como a acetilcolina na junção neuromuscular ou o glutamato no sistema nervoso central (SNC; Cap. 32), causam, em sua maioria, aumento na permeabilidade ao Na+ e K+. Esse efeito resulta numa corrente interna efetiva transportada principalmente pelo Na+, que despolariza a célula e aumenta a probabilidade de gerar um potencial de ação.
 
TIPO 2 : RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
A grande família dos GPCR compreende muitos dos receptores familiares aos farmacologistas, como os receptores muscarínicos de acetilcolina, os receptores adrenérgicos, receptores de dopamina, receptores de 5-HT, receptores de opiáceos, receptores de vários peptídios, receptores de purina e muitos outros. Os estudos farmacológicos quantitativos realizados com diferentes agonistas e antagonistas revelaram a existência de uma variedade de subtipos para a maioria desses receptores. A maioria dos neurotransmissores, à exceção dos peptídios, pode interagir tanto com os GPCR quanto com os canais regulados por ligantes, permitindo que a mesma molécula produza uma ampla variedade de efeitos. Entretanto, os hormônios peptídios individuais atuam sobre os GPCR ou sobre os receptores liga dos à quinase, porém raramente em ambos. Os GPCR são divididos em três famílias distintas: A família A, relacionada com a rodopsina (ver adiante), é, sem dúvida alguma, a maior, incluindo a maioria dos receptores de monoaminas e neuropeptídios. A família C é a menor, sendo os principais membros representados pelos receptores metabotrópicos de glutamato e receptores sensores de Ca++.
Proteínas G e sua função 
As proteínas G representam o nível de coordenação intermediária na hierarquia organizacional, intervindo entre os receptores e as enzimas ou canais iônicos efetores. São as proteínas intermediárias que, na verdade, foram denominadas proteínas G, em virtude de sua interação com os nucleotídios de guanina, GTP e GDP. As proteínas
G parecem ser livremente difusíveis no plano da membrana; por conseguinte, um único reservatório de proteína G numa célula pode interagir com vários receptores e efetores diferentes. No estado de "repouso" , a proteína G encontra-se na forma de trímero aPy não-fixado, ocupando o GDP o sítio na subunidade a. Quando o GPCR é ocupado por uma molécula de agonista, ocorre uma alteração de sua conformação, envolvendo o domínio citoplasmático do receptor , resultando na aquisição de uma alta afinidade pelo trímero aPy. A associação do trímero apy com o receptor provoca a dissociação do GDP ligado e sua substituição por GTP (troca de GDP/GTP), que, por sua vez, causa a dissociação do trímero da proteína G, com conseqüente liberação das subunidades a-GTP e py. Trata-se das formas "ativas" da proteína G, que sofrem difusão na membrana e podem associar-se a diversas enzimas e canais iônicos, induzindo ativação ou inativação. O processo é concluído quando ocorre hidrólise do GTP a GDP, através da atividade de GTPase da subunidade a. O a-GDP resultante dissocia-se então do efetor e une-se ao complexo Beta-y, completando o ciclo. 
 
 
ALVOS DAS PROTEÍNAS G 
Os principais alvos das proteínas G, através das quais os GPCR controlam diferentes aspectos da função celular, são os seguintes: 
• adenilato-ciclase: a enzima responsável pela formação de cAMP; 
• fosfolipase C: a enzima responsável pela formação de fosfato de inositol e diacilglicerol;
 • canais iônicos: particularmente os canais de cálcio e de potássio.
O cAMP é um nucleotídio sintetizado no interior da célula a partir do ATP, sob a ação de uma enzima ligada à membrana, a adenilato ciclase. O cAMP é continuamente produzido e inativado por hidrólise a 5'-AMP, através da ação de uma família de enzima s conhecidas como fosfodiesterases. Muitas substâncias diferentes, hormônios e neurotransmissores atuam sobre os GPCR e produzem seus efeitos ao aumentar ou reduzir a atividade catalítica da adenilato ciclase, com conseqüente elevação ou redução da concentração de cAMP no interior da célula. Existem diversas isoformas moleculares distintas da enzima, algumas das quais respondem seletivamente à Gs ou Gi. O cAMP regula muitos aspectos da função celular, incluindo, por exemplo, enzimas envolvidas no metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de íons, canais iônicos e proteínas contrateis no músculo liso. 
os receptores ligados à Gi, mais do que à Gs, inibem a adenilato ciclase e, portanto, reduzem a formação de cAMP. Os exemplos incluem certos tipos de receptores muscarínicos de acetilcolina (por exemplo, o receptor M7 do músculo cardíaco; ver Cap. 10), os receptores a2-adrenérgicos no músculo liso e os receptores opióides.
 
Canais iônicos como alvos das proteínas G 
Os GPCR podem controlar diretamente a função dos canais iônicos através de mecanismos que não envolvem segundos mensageiros, como o cAMP. Os primeiros exemplos provêm de estudos sobre os canais de potássio. Por exemplo, no músculo cardíaco, sabe-se que os receptores muscarínicos de acetilcolina aumentam a permeabilidade do K+ (com conseqüente hiperpolarização das células e inibição da atividade elétrica). Acredita-se que mecanismos possam operar nos neurônios, onde os analgésicos opiáceos reduzem a excitabilidade ao abrirem os canais de potássio. Essas ações são produzidas por interação direta entre a subunidade da proteína G e o canal, sem a participação de segundos mensageiros.
Dessensibilização 
a dessensibilização constitui uma característica da maioria dos GPCR. Dois processos principais estão envolvidos : • fosforilação do receptor; • internalização do receptor (endocitose).
 
A fosforilação pela PKA e PKC, que são ativadas por muitos GPCR, geralmente resulta em redução do acoplamento entre o receptor ativado e a proteína G, com conseqüente redução do efeito dos agonistas. Essas quinases não são muito seletivas, de modo que outros receptores, além daqueles para o agonista dessensibilizante, também são afetados. Esse efeito, através do qual um agonista é capaz de sensibilizar outros receptores , é conhecido como dessensibilização heteróloga e , em geral, é fraco e de curta duração . A fosforilação por é específica em maior ou menor grau para determinados receptores e afeta principalmente os receptores no estado ativado (isto é, com agonista ligado), resultando em dessensibilização homóloga. 
Sistema
adenilil ciclase AMPc
• A Ligação do NT Altera a conformação do receptor, expondo o sítio de ligação para a proteína Gs
• O Complexo proteína Gs liga se ao receptor e troca seu GDP Por GTP
• A Subunidade α dissocia se do complexo Gs expondo o sítio de ligação da adenilil ciclase na subunidade α
• A Subunidade α ativa a ciclase a produzir muitas moléculas de AMPc
• A Hidrólise do GTP Pela subunidade α refaz a conformação original e esta dissocia se da ciclase
• A Ativação da ciclase continua enquanto o NT Estiver ligado ao receptor
Sistema adenil-ciclase cAMP: quando o hormônio se liga ao receptor na membrana plasmática permite que este receptor se acople a proteína G que até então estava inativa passando agora a estar ativa proteína Gs que estimula a enzima adenil-ciclase a catalisar pequena quantidade de ATP em cAMP no interior da célula, que por sua vez ativa a proteíno-cinase dependente cAMP que se encontrava inativa, e este por sua vez fosforila proteínas intracelulares especificas que desencadeiam reações bioquímicas que por fim produzem a resposta ao hormônio. Uma vês formado o cAMP ativa uma cascata de enzimas, ou seja, a primeira enzima é ativada o que por sua vez ativa uma segunda que ativa uma terceira e assim por diante até que se atinja a resposta ao hormônio.
                             
A adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (cAMP ou AMP cíclico) é uma molécula importante na transdução de sinal em uma célula. É um tipo de mensageiro secundário celular.
As células respondem ao seu ambiente recebendo sugestões de hormônios e outros sinais químicos externos. A interação destes sinais químicos extracelulares ("mensageiros primários") com os receptores na superfície frequentemente leva à produção de mensageiros secundários dentro da célula. Frequentemente o mensageiro secundário é um nucleotídio. O AMP cíclico é um dos mais importantes mensageiros secundários, envolvido como modulador de processos fisiológicos. Este mensageiro secundário é formado a partir do ATP em uma reação catalisada pela adenilil ciclase, uma enzima associada com a face externa da membrana plasmática. Vários hormônios são conhecidos por ativar o cAMP através da ação da enzima adenilil ou adenilato ciclase, modulando informações no sistema nervoso e cardiovascular, diferenciação e crescimento celular e metabolismo geral.
Ativação da adenilil ciclase e formação de AMP-cíclico intracelular – é o mecanismo geralmente utilizado pela grande maioria dos hormônios protéicos. O hormônio, uma vez ligado a um receptor específico localizado na membrana celular de uma célula-alvo, provoca a ativação de uma enzima intracelular (adenilciclase). Esta enzima converte parte do ATP intracelular em AMP-cíclico. O AMP-cíclico, enquanto presente no interior da célula, ativa a proteína quinase dependente de AMP-cíclico, que fosforila uma série de outras proteínas, ativando-as ou inibindo-as. Assim, o AMP-cíclico, direta ou indiretamente, executa na célula uma série de alterações fisiológicas como: ativação de enzimas; alterações da permeabilidade da membrana celular; modificações do grau de contração de músculo liso; ativação de síntese protéica; aumento na secreção celular.
A ação dos fármacos
Os fármacos podem agir, de maneira a alterarem processos metabólicos (sejam eles normais ou já alterados por qualquer condição ambiental ou patológica), em diversas fases desses processos. Como é de vital importância que os fármacos se liguem a substratos para terem seu efeito desencadeado, os possíveis alvos (que servem justamente como ligantes para as moléculas
do fármaco) são, mais comumente: enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos e receptores de membrana. E o objetivo dessa ligação fármaco-alvo é produzir algum efeito que pode ser expresso em estimulação ou inibição de processos mediados por esses alvos. Um exemplo muito comum é a ação de fármacos que mimetizam a ação de transmissores adrenérgicos em receptores de membrana de endotélio, ligados a proteínas G, que podem resultar em duas respostas diferentes (dependendo do transmissor, do receptor e da proteína G, como veremos adiante): vasoconstrição e vasodilatação. Outros transmissores, como a glicina e o glutamato, podem se ligar a canais de sódio/cálcio e interferir no transporte transmembrânico desses íons. Já alguns fármacos utilizados para tratar distúrbios na produção e na liberação de transmissores simpáticos, agem diretamente nas enzimas sintetizadoras dos neurotransmissores ou nas moléculas de transporte, sejam dos precursores ou dos neurotransmissores finais (veremos mais adiante, na parte de transmissão noradrenérgica).
Locais de Ação das Drogas:
1.	Canais Iônicos: em especial canais de sódio, potássio, cloreto e cálcio controlados por diferença de potenciais;
 	a.	Bloqueadores: impedem a passagem dos íons.
 	b.	Moduladores: controlam o tempo de abertura e fechamento dos canais iônicos (não fazem bloqueio total do canal), como, por exemplo, diidropiridinas.
2.	Enzimas: grupos de drogas que realizam - 
 	a.	Inibição Enzimática – por exemplo: carbamatos (inibição da acetilcolinesterase);
 	b.	Substrato Falso – formação de um análogo com menor potência – por exemplo: Metiltirosina e Metildopa.
 	c.	Ativadores Enzimáticos – por exemplo, as Oximas – ativam a acetilcolinesterase; outro exemplo é a Anfepramona que sofrerá ação enzimática transformando-se em Anfetamina (atividade central anoréxica).
3. Moléculas Transportadoras –
- São moléculas que realizam recaptação das drogas (do meio extracelular para o intracelular).
- Tipos de ações:
    - Inibidoras: não deixam ocorrer recaptação na fenda sináptica.
        Por exemplo: Cocaína – inibe a recaptação da noradrenalina
    - Substrato Falso: pouco utilizado.
4. Receptores –
- São estruturas macromoleculares que após a ligação de uma substância sofrem alterações conformacionais que desencadeiam uma série de eventos bioquímicos que culminam num efeito.
- Funcionam de maneira catalítica, amplificando as respostas bioquímicas.
- Agonista: droga que realiza estímulo aos reguladores endógenos (fatores intrínsecos);
- Antagonistas: drogas que impedem a ligação do agonista ao receptor (inibição competitiva) – não são capazes de “desligar” o receptor.
- Atividade Intrínseca: capacidade de uma droga ativar o receptor que desencadeará reações intracelulares.
Tipos de Agonistas –
a) Ação direta – ligam-se a receptores associados a canais iônicos (abertura ou fechamento);
b) Ação indireta – Mecanismos transducionais com transmissão de sinal (reações químicas):
    i. Ativação/inibição enzimática;
    ii. Modulação dos canais iônicos;
    iii. Transcrição do DNA
Obs. Agonista possui atividade intrínseca e afinidade enquanto que os antagonistas só possuem afinidade.
Mecanismos Transducionais – Tipos de relações (associações) receptor-efetor
1. Receptores Iônicos: são acoplados a um canal iônico – por exemplo: receptores nicotínicos colinérgicos, receptores de GABAA, receptores ACh dependentes. São de ação rápida.
2. Receptores acoplados às proteínas G:
- Possuem sete alças transmembrânicas;
- A proteína G é um heterotrímero alfa, beta e gama que permanecerá ligada enquanto houver um GDP em sua composição. No momento em que o receptor é acionado, um GTP liga-se à porção alfa da proteína G. Esta porção alfa, GTPásica, desliga-se do complexo beta-gama, indo de encontro ao efetor (podendo ser um adenilato ciclase, guanilato ciclase, fosfolipase A2 ou fosfolipase C). Haverá ligação entre a porção alfa da proteína G e o efetor, ativando o consumo do GTP, tornando-se então GDP, com posterior retorno da porção alfa ao complexo beta-gama. Se o receptor continuar ativado, o efetor também permanecerá ativado, mas quando o estímulo ao receptor cessa, a proteína G “desliga-se”. Figuras: 8,9,10,11 e 12.
- Outros mecanismos de ativação: Figura 7.
    a. Fosfatidilinositol – Um fosfolipídio sofrerá ação da fosfolipase C, tornando-se fosfatidilinositol que por sua vez, formará trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG) – promovendo, respectivamente, aumento do cálcio intracelular e ativação da proteína quinase C.
    b. Calmodulina-Cálcio – Este sistema permite a ativação da contração da musculatura lisa – O cálcio funciona como segundo-mensageiro ligando-se a calmodulina o que ativará a enzima miosinoquinase levando a contração do músculo liso; a ausência do cálcio promoverá a ativação da miosinofosfatase, inativando a contração muscular lisa.
Figura 7: Ativações da Proteína G com suas subseqüentes respostas.
 
 
Figura 8: Proteína G na sua forma “desativada”.
 
Figura 9: Ativação do receptor desencadeando “ligação” da Proteína G.
 
Figura 10: Estímulo ao receptor é cessado com bloqueio da resposta do efetor.
 
Figura 11: Retorno da porção alfa da Proteína G ao complexo beta-gama.
 
Figura 12: Complexas interações envolvendo o AMPc e o cálcio, a figura mostra as interações existentes entre os segundo-mensageiros.
A figura 37 mostra exemplos de neuro-receptores acoplados à proteína G.
    3. Receptores Enzimáticos – Acoplados à tirosina-quinase
- São proteínas quinases ligadas a membrana – atuam realizando auto-fosforilação, alterando conformacionalmente a molécula, fosforilando resíduos de tirosina.
- São exemplo de receptores enzimáticos acoplados à tirosina: receptores de insulina, receptores dos fatores de crescimento epidérmicos, fatores de crescimento plaquetários e de certas linfocinas.
    4. Receptores Nucleares – Acoplados ao DNA
- Ligam-se diretamente à cromatina ou aos cromossomos;
- As drogas aceleram, retardam ou modificam a tradução como, por exemplo, drogas esteróides e hormônios tireoideanos.
Sistemas efetores acoplados a proteína G
1- Adenilato ciclase - AMPc
2- Fosfolipase C - fosfato de inositol
4- Fosfolipase A2 - ácido araquidônico
4- Canais iônicos
Os fármacos, então, para agir, geralmente mimetizam algum transmissor, íon ou alguma molécula qualquer que já é natural no organismo. Dessa forma, eles conseguem agir nos receptores destes transmissores/íons/moléculas, acentuando, reduzindo ou inibindo seus efeitos originais. No MouseParty, por exemplo, veremos como as moléculas ativas nas drogas agem substituindo certos neurotransmissores ou inibidores do SNC, resultando em efeitos estimulantes, depressivos ou até alucinógenos. Sobre essa “substituição” dessas moléculas naturais, nos receptores, pelos fármacos, conseguimos separar as drogas/fármacos em dois tipos:
Agonistas: aquelas que têm afinidade pelos receptores e substituem a molécula natural, apresentando eficácia (podendo ser até mais eficazes que a molécula natural, e geralmente apresentando mais afinidade). O agonismo pode ser total (capaz de produzir uma resposta tecidual máxima) ou parcial (não é capaz de produzir resposta máxima, só ‘sub-máxima’).
Antagonistas: aquelas que têm afinidade com os receptores mas não apresentam eficácia, logo não apresentam efeito nenhum sobre o receptor – apenas bloqueia a ação do agonista.
Existem alguns tipos distintos de antagonismos, que não dizem respeito somente à ligação com o receptor, mas sim à relação entre o antagonista e o agonista ou substância ativa. Os antagonismos farmacológicos podem ser:
Químico: aquele em que há a incomum interação química entre as substâncias (quelante e metal pesado, por exemplo), gerando um produto menos ativo ou até inativo em relação à situação inicial (pelo exemplo, há a redução da toxicidade do metal pesado quando ligado ao quelante).
Farmacocinético: o antagonista acelera os processos farmacocinéticos
(que já vimos serem a absorção, a biotransformação e a eliminação) de uma substância ativa ou de um agonista, causando uma redução da meia-vida, da concentração circulante e, consequentemente, dos efeitos dessa substância (ex:drogas que aceleram o metabolismo hepático, aumentando a velocidade de diversas substâncias).
Por bloqueio de receptores: esse, sim, se encaixa na definição inicial de antagonista – se liga ao receptor impedindo a ligação do agonista ou da substância ativa. Também chamado de antagonismo competivivo, e pode ser reversível ou irreversível (se a ligação entre ele e o receptor for covalente, por exemplo).
Não-competitivo: o antagonista não compete com o agonista no sítio de ligação do receptor, mas bloqueia algum passo posterior (na transdução de sinais, por exemplo), reduzindo ou até extinguindo os efeitos celulares do agonista.
Fisiológico: o antagonista tem ações contrárias ao do agonista (o que muitas vezes ocorre entre os sistemas Simpático e Parassimpático, por exemplo). Um exemplo seria o antagonismo entre histamina, que estimula a secreção ácida gástrica, e o omeprazol, que inibe a bomba de prótons.
Os fármacos, em geral, sejam eles ligados a receptores, a transportadores, a canais iônicos ou a enzimas, sofrem aqueles processos famacocinéticos que já comentamos (absorção, distribuição, eliminação e/ou biotransformação). Como vimos, alguns antagonistas podem acelerar esses processos, em especial os de eliminação e/ou biotransformação. Mas não só antagonistas fazem isso. Um processo natural que ocorre frequentemente quando há administração contínua ou repetida e que é responsável por acelerar a metabolização ou eliminação das moléculas dos fármacos e consequente redução de seu efeito ou ao menos da duração desse efeito é o fenômeno chamado de dessensibilização ou taquifilaxia (não confundir com a tolerância, que é um processo mais demorado e necessita de maior continuidade na administração do fármaco). A ocorrência da dessensibilização se dá por diversos mecanismos, entre eles:
Alteração ou perda de receptores: com a contínua exposição ao fármaco, podem ocorrer reações de mudança de conformação dos receptores – que leva ao término da ligação com o fármaco ou da ativação do sistema receptor-efetor (como é o caso de muitos receptores ligados a proteínas G) -, ou até mesmo pode haver redução do número de receptores, muitas vezes por um processo chamado down-regulation (como vimos em Endócrino), que é a endocitose, mediada pela própria ligação fármaco-receptor, dos receptores ligados ao fármaco.
Depleção de mediadores: certos mediadores, moléculas intermediárias, são necessárias para a ação de determinados fármacos. Como não há produção na mesma taxa de utilização, os estoques desses mediadores são rapidamente esvaziados e o fármaco perde rapidamente o efeito.
Aumento da degradação metabólica e adaptação fisiológica: ocorre aumento da biotransformação do fármaco ou o organismo consegue se adaptar às concentrações de fármaco presente com respostas intrínsecas (homeostáticas) – como as taquicardias reflexas quando da administração de fármacos bradicárdicos.
Extrusão (expulsão) do fármaco das células: processo relevante no tratamento de câncer com quimioterapia.
Agora que já vimos como ocorre a ligação (e em alguns casos a dessensibilização) dos fármacos com seus sítios de ação, vejamos alguns complexos e sistemas que levam a ativação de sistemas efetores, segundos mensageiros, fosforilações e, geralmente, a efeitos celulares e biológicos.
Os receptores acoplados à proteína G funcionam, como vimos em Endócrino, a partir da ligação receptor-ligante (fármaco ou substância ativa, no caso), que gera a mudança conformacional da proteína, com ativação da atividade GTPásica da subunidade alfa, que se desprende do complexo e ativa um sistema efetor. O sistema efetor, geralmente uma enzima, por sua vez, gera a produção de segundos mensageiros, que levarão, por meio de vias celulares, a efeitos biológicos (seja de transcrição, de inibição, de abertura/fechamento de canais, etc).
Dois tipos principais de proteína G devem ser abordados aqui: a proteína Gs e a proteína Gi, estimuladora e inibitória, respectivamente. A proteína Gs é responsável pela ativação dos sistemas adenilato ciclase/AMPc e fosfolipase C/fosfato de inositol, enquanto a Gi inibe esses sistemas, bloqueando seus efeitos. Um exmplo prático e bem comum na nossa matéria é a diferença entre alguns receptores adrenérgicos: enquanto os receptores α1 endoteliais se ligam a proteínas Gs que ativam o sistema de fosfolipase C e produzem, a partir do IP3, vasoconstrição, os receptores α2 inibem a adenilato ciclase, diminuindo a concentração de AMPc e inibindo a própria liberação nas terminações nervosas noradrenérgicas, como veremos na parte de modulação sináptica.
Cocaína: age bloqueando os receptores pré-sinápticos de dopamina, em especial na área de controle dos movimentos voluntários (iniciativa) e na área septal (recompensa, vício). Transportadores de dopamina são responsáveis por remover a dopamina da fenda sináptica depois de terem feito seu trabalho. Cocaína bloqueia esses transportadores, fazendo a dopamina permanecer na fenda sináptica, se ligando denovo e denovo aos seus receptores, superestimulando a célula. Como outras drogas, a cocaína se concentra nas áreas de mecanismos de recompensa. No entanto, ela ativa áreas que controlam os movimentos voluntários. 
LSD: age como agonista serotoninérgico, em especial no locus cerúleos, que faz sinapses com regiões diversas do córtex, criando sensações variadas e alucinógenas.
Álcool: auxilia a inibição GABAérgica e é antagonista glutamatérgico (impede a excitação pelo glutamato), age especialmente na área pré-frontal do córtex, impedindo a formação de memórias e inibindo o o comportamento sociável (o bêbado perde a noção do que deve ou não deve fazer, mas vocês já devem saber bem disso). Gaba um NT inibitorio é ativado por todo o cérebro. GAba age no controle da atividade neural de muitas formas ao longo de muitas partes do cérebro. quando GABA se liga ao seu receptor, a célula fica menos provável de se estimular. Enquanto isso, em outra área do cérebro o GLUTAMATO age com o proposíto geral de NT excitatório. Quando o álcool entra no cérebro ele leva à uma dupla sedação. Primeiramente, ele interage com os receptores-GABA fazendo o GABA ser mais inibitório. Secundariamente, o alcool se liga aos receptores-Glutamato, bloqueando-os, prevenindo o Glutamato de excitar as células. alcool particularmente afeta areas do cerebro envolvidas na formação de memórias, tomadas de decisão e de controles voluntários. 
Maconha: mimetiza a ação e é mais durável que o canabinóide natural do SNC ( a anandamida, liberada como inibidora dos inibidores normais da dopamina. Causa relaxamento, lentidão e remoção de memória recente. antes da maconha entrar no sistema, NT inibitórios sao ativados nas sinapses. esses NT inibem a dopamina de ser liberada. Quando é ativado pelo próprio corpo um cannabinoide endógeno, a anandamida interage com os receptores bloqueando a saída de NT inibitórios. com essa inibição a dopamina pode ser liberada.THC mimetiza a ação da anandamida. Anandamida é conhecida por estar envolvida na remoção de pequenas termos de memórias. Isso é responsável pela lentidão e o relaxamento. Ao contrário do THC, a anandamida é degrada rapidamente do corpo. 
Heroína: ação mimética do opióide natural do SNC (liberado como inibidor dos inibidores normais da dopamina), age nas áreas responsáveis pelo processamento da dor, pela resposta ao stress e pelas respostas com caráter emocional. É da mesma família da morfina. . antes da heroina entrar no sistema, NT inibitórios sao ativados nas sinapses. esses NT inibem a dopamina de ser liberada.um opiáceo endógeno interage com o receptor-opioide, impedindo a liberação de NT inibitórios. Assim, podendo ser liberado a dopamina. Heroína mimetiza a ação desse opiáceo endógeno. Neurônios com receptores de opiaceos estão em varias
partes do cérebro responsáveis pela transmissão de sinais de dor, stress e emoção. Nossos opioides endógenos são naturais matadores de dores, efetivos quando nós estamos com uma massiva dor e machucado. Morfina.
Metanfetamina: mímico da dopamina, expulsa a dopamina das vesículas (por captura 1). Age na área pré-septal, como estimulante. Transportadores de dopamina são responsáveis por remover dopamina do espaço da sinapses. Porcausa da metanfetamina mimetizar a dopamina, a meth é colocada dentro da célula pelos transportadores de dopamina. Dentro da célula, meth entra nas vesículas contendo dopamina, forçando a saída de dopamina das suas vesículas. O excesso de dopamina dentro da célula força os transportadores de dopamina a jogá-las para fora, para a fenda sináptica. O excesso de dopamina é jogado para a fenda sináptica, que se liga denovo e denovo aos seus receptores, superestimulando a célula.
Ecstasy: o ratinho mais comédia do programa; mímico pré-sináptico da serotonina, é capturado pelos transportadores de serotonina e leva à extrusão da serotonina das vesículas (similar à metanfetamina). Age na área pré-septal e em diversas áreas responsáveis pelo humor, pelo sono, pela percepção e pelo apetite. Transportadores de serotonina removem-na depois de executarem seu trabalho. Ecstasy mimetiza a serotonina, sendo transportado para dentro da célula. Isto confunde o transportador que começa a executar trabalho reverso, jogando serotonina para fora da célula para a fenda sináptica. O excesso de serotonina na fenda faz com que superestimulem a célula. ecstasy afeta as vias de serotonina responsável pelo humor, slepp, percepção e apetite. ecstasy idade indiretamente NAS área de Recompensa. o Excesso de serotonina estimula uma liberação de dopamina mais leves ao longo do caminho recompensa dando propriedades ecstasy ligeiramente viciante.