Eixo Corticotrófico e Função testicular Saka

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Eixo Corticotrófico
ACTH
Sintetizado nas células corticotróficas, sob estímulo do CRH (produzido no núcleo paraventricular do hipotálamo). 
Estresse estimula o hipotálamo a produzir CRH, que atua nas celulas corticotroficas da adenohipofise, fazendo com que estas secretem ACTH.
ACTH atua no cortex adrenal estimulando a liberação de cortisol (zona fasciculada)
ACTH é da família POMC
Possui secreção episódica 
Age em receptores de membrana acoplados a proteina G
POMP (família pró-opio-melanocortina)
Pre-pro-hormonio é clivado em ACTH + beta-lipotrofina
ACTH é clivado em alfa-MSH e CLIP
Ações do ACTH
Liga-se ao receptor acoplado a proteína G
Ativação da proteína quinase A –> promove a endocitose de LDL para o interior da célula
endossomo contendo LDL se funde com lisossomos celulares
O LDL é esterificado e clivado, liberando o colesterol.
Colesterol é transportado para a mitocôndria, onde é transformado em pregnenolona e posteriormente em cortisol.
Biorritmo
Secreção essencialmente noturna
O pico do ACTH ocorre entre 2-3 horas da manhã e o do cortisol às 8h.
Glândulas Adrenais
Localizam-se nos polos superiores dos rins e são compostas por duas regiões:
Córtex – produção de esteroides 
Medula – produção de catecolaminas (adrenalina e noradrenalina)
CORTEX
Camada glomerulosa – produção da aldosterona, que age no rim, promovendo a reabsorção de agua e íons.
Camada fasciculada - produção de cortisol, cortisona e corticosterona.
Camada reticular – produção de testosterona e estradiol
CAMADA FASCICULADA
Principal produto: glicocorticoides
Cortisol
Hormônio esteroide
Derivado do colesterol
Age em receptores intracelulares
Biorritmo
Pico de secreção às 8 horas
As 16h há uma secreção correspondente a 2/3 do pico
As 0h há secreção correspondente a 1/3 do pico
Ações do cortisol
Metabolismo intermediário
Fígado: gliconeogenese (síntese de glicose a partir de outros precursores)
Gordura: disponibiliza ácidos graxos
Musculo: proteólise
Como efeito final eleva a glicemia e pode induzir o diabetes
Homeostase do Cálcio
Rim: reduz a absorção 
Ossos: inibe deposição óssea (reduz a densidade óssea)
Cartilagem: inibe a síntese do colágeno
Intestino: antagoniza a Vitamina D
Sistema imunológico
Usado como anti-inflamatório
Timo: atrofia
Monócitos: inibe, reduz as interleucinas
Inflamação: inibe leucotrienos e prostaglandinas
Eritrócitos: não tem efeito significativo
Pele
Reduz produção de colágeno
Inibe queratinocitos
Sistema cardiovascular
Aumenta inotropismo
Vasoconstrição
Retém agua e sódio
Eleva a pressão arterial
Obs.: os corticoides sintéticos tem um acréscimo de flúor o que aumenta seu efeito biológico.
BIOSSINTESE DOS ESTEROIDES
O colesterol sofre diversas clivagens até formar o hormônio 
O colesterol tem 27 carbonos
Primeiro é clivado em uma molécula de 21 carbonos (pregnenolona) pela 20-22 desmolase
Enzima fundamental para as três camadas (glomerulosa, fasciculada e reticular)
A ausência dessa enzima é incompatível com a vida
É da família do citocromo P 450
3- beta hidroxiesteroide desidrogenase transforma a pregnenolona em progesterona (a mesma produzida pelos ovários)
Deficiência dessa enzima também é incompatível com a vida, pois é comum às três camadas.
Pertence ao complexo isomerase diferente das demais que pertencem ao grupo do citocromo P450 (característica medida a partir de absorbância)
retira o OH do carbono 3, transforma em grupo cetonico.
Pregnenolona –> progesterona
17 OH pregnenolona –> 17 OH progesterona
21-hidroxilase hidroxila o carbono 21
Age na camada glomerulosa (progesterona –> 11 deoxicorticosterona)
Age na camada fasciculada (17 OH –> 11 deoxicortisol)
Promove uma hidroxilação do carbono 21.
Não atua na camada reticulada
Um bloqueio dessa enzima faz com que haja um acúmulo de substrato, o que desloca a síntese para a produção de testosterona na camada reticular.
O distúrbio congênito da síntese dessa enzima pode causar virilização da menina (fusão dos grandes lábios e aumento do clitóris). O tratamento é feito com administração de cortisol, que faz feedback negativo no ACTH, impedindo que as enzimas sejam sintetizadas.
Uma criança com deficiência dessa enzima não consegue fazer o controle hídrico corretamente e pode sofrer desidratação e hipotensão (a 21-hidroxilase é importante para a síntese de aldosterona).
11- beta hidroxilase 
Age na glomerulosa (11 deoxicorticosterona –> 18 OH corticosterona)
Age na camada fasciculada (11 deoxicortisol –> cortisol)
Não age na reticular
A clinica é similar a da 21- hiroxilase, mas crianças com defeito nessa enzima produzem deoxicorticosterona e deoxicortisol, que são hipertensivos. Dessa forma a criança nasce hipertensa e virilizada.
18- hidroxilase
Família citocromo P450
18 OH corticosterona –> aldosterona
Age na camada glomerulosa
Não se expressa nas camadas reticular e fasciculada
Enzimas comuns as camadas glomerulosa e fasciculada
20, 22 desmolase
3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase
21 hidroxilase
11 hidroxilase
DOENÇA DE CUSHING
Excesso de cortisol por tumor da suprarrenal ou tumor hipofisário que aumenta os níveis de ACTH.
Acumulo de gordura na face e no quadril
Dificuldade de cicatrização
Braços e pernas finos
Pele fina
Bloqueios enzimáticos
11 e 21 hidroxilase
Levam a um acumulo de precursores que podem ser desviados para a camada reticular, que produz andrógenos, causando virilização.
Deficiência de 21 hidroxilase
Prejuízo na produção de cortisol
Perda de sal e agua –> desidratação
Forma clássica: apresenta-se durante a infância
Forma não clássica: adolescentes e adultos (hirsutismo e irregularidade menstrual)
Deficiência de 11 hidroxilase
Acúmulo de 11 deoxicorticosterona e 11 deoxicortisol, que têm alto poder de retenção de sal- não ocorre desidratação
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL E FISIOLOGIA TESTICULAR
Cariótipo: 22 autossomos e 2 cromossomos sexuais
Etapas:
Determinação genética
Diferenciação genital
Diferenciação psico-social
Região pseudo-autossomica dos cromossomos X e Y se pareiam durante a meiose. Nessa região existe o gene SRY no cromossomo Y. 
No braço longo do cromossomo X, próximo do centrômero há o gene que expressa o receptor androgênico.
Homem 46 XX: passagem do gene SRY do cromossomo Y para o cromossomo X.
Infertilidade
Azoospermia (sêmen sem espermatozoides)
ginecomastia
Diferenciação sexual
O SRY presente no cromossomo Y determina o surgimento de testículos.
Os testículos possuem dois tipos celulares importantes na diferenciação sexual
 Células de Leydig
produzem testosterona que promove o desenvolvimento dos ductos de Wolff, que vão originar os órgão genitais internos masculinos (próstata, vesícula seminal e epidídimo.
A testosterona é convertida em diidrotestosterona (DHT) pela 5 alfa redutase. A DHT promove a formação da genitália externa masculina (pênis e saco escrotal)
 Células de Sertoli
Produzem Hormono anti-mulleriano (AMH), que inibe o desenvolvimento dos ductos de Muller, que dão origem aos órgão genitais femininos internos (útero, tubas uterinas, 1/3 superior da vagina).
Fisiologia da função testicular
Neurônios peptidergicos da área pré-optica e núcleo arqueado do hipotálamo produzem o pré-pro-GnRH
Pre-pro-GnRH é clivado em pro-GnRH (92 aminoacidos)
Pro-GnRH é clivado em GnRH (10 aminoácidos)
O GnRH atua em receptores acoplados a proteína G, tendo como efetor a fosfolipase C.
Hormonios hipofisários
LH
Age sobre Células de Leydig- Sintese Hormonal
Testosterona= ações paracrina e endocrina
Age sobre receptores para proteina G, via adenilatociclase
Feedback negativo pela Testosterona e derivados
FSH –> trofismo teticular
Age sobre células de Sertoli
Efeitos
Síntese de proteína ligadora de andrógenos (transportador de testosterona)
Ativa aromatase (converte testosterona em estradiol)
Ação Endócrina: 
Síntese de inibina, ativina, AMH,DHT
Ação Parácrina:
Estimula receptores para LH 
Regula receptores para o próprio FSH
O volume testicular depende do FSHTestosterona
Esteroide de 19 carbonos, derivado do colesterol
Transporte: SHBG e albumina
Ações: 
Diferenciação da genitália interna
Desenvolvimento muscular
Crescimento da laringe
Ativa glândulas sudoríparas e sebáceas
Estirão puberal
Comportamento social
A camada reticular da suprarrenal é similar ao testículo e ovário, quanto à produção hormonal.
Fases da função testicular
Vida Embrionária:
AMH- suprime ducto de Muller ipsilateral (ação parácrina)
Testosterona- evolui Ductos de Wolff
DHT- genitália externa
Fase Neonatal: 
Até 3 meses - produção tônica de testosterona (eixo hipotálamo-hipofise ainda está imaturo e não consegue bloquear a produção de testosterona)
3 meses a 1 ano- bloqueio na produção de Testosterona
Infância: supressão da testosterona
6 a 7 anos- adrenarca 
Suprarrenal aumenta a produção de hormônios da zona reticular. Esse pequeno aumento da testosterona é responsável por pequenas modificações corporais na criança: mudança do odor das axilas e pés, além do aparecimento dos primeiros pelos pubianos.
Não se sabe ainda porque a suprarrenal se ativa nessa idade.
Puberdade: aumento pulsos de GnRH
Descida testicular
Gubernáculo é uma prega que fica aderida ao testículo primordial. Fica próxima a região mesonéfrica. 
Essa prega não consegue acompanhar o crescimento do feto (cresce menos que o feto). Dessa forma, quando o embrião cresce, o gubernáculo traciona o testículo para fora da cavidade abdominal. Esse processo origina um recesso no local por onde o testículo desce: o processus vaginalis, que se oblitera posteriormente.
Testículos abdominais em crianças de 2 anos ou mais (criptorquidismo) é indicativo de cirurgia.
Causas de Hipogonadismo Hipogonadotrófico
Tumores: 
Craniofaringeomas,
Gliomas, Adenomas
Inflamação: 
Sarcoidose,Histiocitose
Hemocromatose
Radioterapia
Malformações
DSO
Genéticas: 
Deficiência Isolada
Deficiência Combinada