caderno endócrino fisiologia

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ENDOCRINOLOGIA
HORMÔNIOS E AÇÃO HORMONAL						 17/08/2011
OBJETIVOS
Definir hormônios, células-alvo, receptores hormonais;
Estabelecer diferenças entre controle endócrino, parácrino e autócrino;
Mecanismos de ação hormonal;
Transporte, degradação e secreção;
Sistema de retrocontrole.
HORMÔNIOS
São moléculas informativas secretadas por tecidos especializados (maquinário de glândulas) e que agem sobre receptores específicos de células-alvo;
Características:
Circulam em pequenas quantidades (transporte eficiente se faz necessário);
Podem ser liberados em circulação restrita sem atingir a circulação sistêmica (por exemplo, no sistema porta-hipofisário);
Derivados de precursores sistêmicos;
Respeitam biorritmos;
Tem ação permissiva sobre outros hormônios.
REGULAÇÃO HORMONAL
Defeitos pré-receptores
Biossíntese hormonal inadequada;
Estrutura bioquímica do hormônio pode estar alterada (erros de biossíntese, clivagem, transporte);
Alterações na proteína transportadora.
Defeitos no receptor
Estrutura química alterada;
Alterações no turnover (meia-vida) do receptor;
Incapacidade de ativação;
Incapacidade de inativação.
Defeitos pós-receptores
Erros na cascata bioquímica e enzimática;
Defeitos na produção de enzimas.
EFEITOS DOS HORMÔNIOS
EFEITO CONTÍGUO (PARÁCRINO)
Ocorre quando o hormônio liberado por uma célula				 exerce sua ação biológica sobre células vizinhas, fre-		 quentemente localizadas no mesmo órgão.
Exemplos:
Pâncreas:
Observação:
No caso de diabetes tipo 1, a pessoa não produz insulina. A aplicação de insulina exógena não restaura o efeito parácrino das células beta do pâncreas sobre as células alfa. Dessa forma, o paciente acometido com diabetes tipo 1 apresenta uma taxa elevada de glucagon no sangue.
Testículo:
Observação:
A testosterona produzida nas células de Leydig ajuda na maturação dos espermatozoides pelas células de Sertoli. Se o homem toma anabolizantes com testosterona, o testículo percebe a alta concentração desse hormônio e para de produzi-lo. Como o efeito parácrino não é mantido pela testosterona exógena, o homem pode se tornar infértil.
Ovário.
Hipófise.
EFEITO A DISTÂNCIA (ENDÓCRINO)
O hormônio é liberado na circulação e, em seguida, trans-	 portado pelo sangue para exercer seu efeito biológico so-		 bre células-alvo distantes.
Exemplo:
Eixo hipotálamo – adenohipófise – órgão-alvo
EFEITO AUTÓCRINO
Hormônio é liberado e produz um efeito biológico 			 sobre a mesma célula que o produziu.
Exemplo:
Testosterona intracelular
FEEDBACK (OU RETROCONTROLE)
NEGATIVO
POSITIVO
ELEMENTOS QUÍMICOS DE REGULAÇÃO
CLASSIFICAÇÃO DOS HORMÔNIOS
Peptídeos:
Constituem a maioria dos hormônios;
São derivados de grandes cadeias polipeptídicas;
Seguem a forma natural da síntese proteica (tra-			 dução e processamento);
São sintetizados na forma de pré-pró-hormônios 			 e sofrem processamento pós-tradução. Depois, 			 são armazenados em vesículas antes de sua libe-			 ração por exocitose;
Exemplos de hormônios peptídeos:
Produzidos no hipotálamo:
TRH;
GnRH;
SMS;
CRM;
GHRH.
Produzidos na hipófise:
GH;
ACTH;
PRL;
TSH;
LH;
FSH.
Produzidos nas gônadas:
Inibina;
Relaxina;
MIF.
Produzidos em outros lugares:
PTH;
Gastrina;
Insulina;
Glucagon.
Derivados de aminoácidos
Sintetizados a partir do aminoácido tirosina;
Incluem:
Catecolaminas (dopamina, epinefrina, norepinefrina);
Hormônios da tireoide.
Esteroides
Derivados do colesterol;
Sintetizados no córtex da adrenal, nas gônadas e na placenta;
Exemplos:
Vitamina D;
Cortisol, Aldosterona, DHEA, Estradiol, Progesterona, Testosterona.
TRANSPORTE HORMONAL
Determina o intervalo de tempo que o hormônio				 fica disponível e a concentração dele na circulação				 sanguínea.
Proteínas ligadoras (BPs)
Aumentam a meia-vida do hormônio;
São produzidas no fígado;
A interação entre determinado hormônio e 				 sua proteína ligadora está em equilíbrio di-			 nâmico;
Controlam a degradação metabólica e a ex-				 creção urinária.
A remoção dos hormônios da circula-				 ção é também conhecida como Taxa				 de Depuração Metabólica (TDM).
BIORRITMOS
Hormônios obedecem a ritmos circadianos;
O organismo leva cerca de três dias para se adaptar				 a mudanças (por exemplo, no horário de verão);
Os biorritmos são usados para se determinar a me-				 lhor hora de coleta de sangue para análise de um hor-				 mônio;
Os níveis sanguíneos de um hormônio também podem				 ser afetados pela privação de sono, pela luz, pelo es-			 tresse, pela presença de doença.
RECEPTORES HORMONAIS
São proteínas que reconhecem moléculas específicas;
É por meio desses receptores que os hormônios trans-				 mitem informações para o meio intracelular e desencadeiam respostas da célula-alvo;
Controlam, portanto, o sistema efetor, que desencadeia os efeitos biológicos;
Podem se localizar tanto na membrana plasmática quanto no interior da célula;
Algumas patologias estão associadas ao reconhecimento de mais de uma substância por parte do receptor; é o caso, por exemplo, da doença de Graves. Nesse caso, anticorpos estimulantes da tireoide atuam sobre os receptores do TSH, que passam a “interpretar” o anticorpo como se ele fosse o próprio TSH.
Receptores transmembranários
Proteína G (são os mais comuns)
Tirosina kinase
JAK tirosina kinase
Esquema geral dos receptores de membrana:
Ligação hormônio-receptor
Alteração conformacional
Ativação de um sistema efetor
Geração de segundos mensageiros
Ativação de proteínas kinases
Receptor transmembranários ligado a proteína G
Ligação hormônio-receptor;
Subunidade alfa da proteína G incorpora um GTP e se separa das subunidades beta e gama;
A subunidade alfa “livre” ativa uma enzima (exemplo: adenilatociclase, fosfolipase C), que gera um segundo mensageiro (adenilatociclase gera AMPc e fosfolipase C gera DAG, por exemplo);
Os segundos mensageiros ativam proteínas kinases (AMPc ativa a PKA e DAG ativa a PKC, por exemplo) – esse é o chamado sistema efetor;
Essas proteínas fosforilam outras estruturas da célula, o que dará continuidade à cascata iniciada;
Exemplo: receptor do GHRH (figura abaixo) e receptor beta da noradrenalina (figura ao lado).
Receptor transmembranário tirosina kinase
Ligação hormônio-receptor;
Autofosforilação de resíduos de tirosina com o consequente aumento de sua atividade kinase (figura ao lado);
Ligação de proteínas efetoras (exemplo: SH2/GRB2) ativação do complexo RAS/RAF;
Ativação de kinases MEK e MAP;
Essas proteínas fosforilam outras estruturas da célula, o que dará continuidade à cascata iniciada;
Exemplos de hormônios que utilizam receptores tirosina kinase: fator de crescimento (ver as duas figuras abaixo) e insulina.
Receptor transmembranário JAK tirosina kinase
Associação de proteínas homólogas de 2 receptores (dimerização) para a ativação após a ligação do hormônio (1 hormônio para 2 receptores);
Alteração conformacional;
Ativação (fosforilação) das proteínas JAK associadas ao receptor;
Fosforilação das proteínas-alvo (STAT, por exemplo);
Efeito biológico;
Exemplo: receptor do GH (ver abaixo).
CONTROLE NEUROENDÓCRINO DA FUNÇÃO HIPOFISÁRIA				 17/08/2011
OBJETIVOS
Descrever relações anatômicas e fisiológicas entre o hipotálamo e a hipófise;
Identificar hormônios hipotalâmicos com ações de estímulo e inibição da hipófise;
Identificar as famílias de hormônios hipofisário.
SISTEMA NERVOSO	x	SISTEMA ENDÓCRINO
	
ANATOMIA DA HIPÓFISE
A hipófise (glândula pituitária) está localizada 					 na base do cérebro, em uma cavidade chama-					 da sela túrcica do osso esfenoide;
É envolvida pela dura-máter, exceto na região					 ligada ao assoalho do diencéfalo pelo infundí-bulo;
Tem íntima relação com o quiasma óptico (ver				 segunda figura à direita). Dessa forma, tumo-					 res na hipófise comprimem o nervo óptico, 				 causando perda visual (mais especificamen-					 te, perda no campo visual lateral, sintoma 				 característico de lesão no quiasma);
Tem estreita ligação com o hipotálamo através					 da haste infundibular. Assim, lesões hipofisári-					 as ou lesões na haste podem causar deficiên-					 cia nos níveis de vários hormônios.
Neurônios magnocelulares:
As terminações de seus longos axônios constituem a hipófise posterior;
O transporte axoplasmático de hormônios pré-fabricados no hipotálamo é feito por vesículas que deslizam no corpo do axônio para seu armazenamento;
Neurônios parvocelulares:
Vindos do hipotálamo, terminam na eminência média (comunicação hipotálamo-haste);
Transportam os hormônios estimuladores da hipófise anterior, lançando-os no sistema porta-hipofisário.
EMBRIOLOGIA DA HIPÓFISE
Durante o processo de formação da hipófise na vida embrionária, observa-se que a pars distalis e a pars intermedia se originam da bolsa de Rathke (originada do teto da cavidade oral do embrião), e que a pars nervosa se origina de uma evaginação do assoalho do terceiro ventrículo. Em seguida, as duas partes se fundem e formam uma glândula aparentemente única.
A bolsa de Rathke se “enche” de células e forma a pars distalis; o fundo de sua bolsa se espessa e forma a pars intermedia que se justapõe à pars nervosa. Assim, as duas partes formadas a partir da cavidade oral apresentam características de glândula, secretando hormônios que dependem do controle hipotalâmico (fatores/hormônios), os quais penetram na parte glandular através do chamado sistema porta-hipofisário (que une fisiológica e anatomicamente o hipotálamo e a hipófise). 
A parte neural não apresenta estrutura histológica glandular e suas células são chamadas pituicitos, rodeados por células intersticiais. 
HIPOTÁLAMO
Núcleo paraventricular:
Produz os hormônios TRH e CRH;
Induz a produção de TSH e ACTH pela adenohi-				 pófise.
Área pré-óptica:
Produz o GnRH;
Induz a produção de FSH e LH na adenohipófise.
Núcleo arqueado:
Produz o GHRH e a dopamina (ver a frente);
GHRH induz a produção de GH na adenohipófise.
Núcleo periventricular:
Produz a somatostatina;
Inibe a secreção de GH.
HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS
Observação: todos os hormônios hipofisários são peptídicos.
Somatostatina
Síntese no núcleo periventricular do hipotálamo, no pâncreas, no trato gastrointestinal e nas células C da tireoide;
Efeito: inibe a secreção de GH e de TSH;
É um peptídeo derivado de precursor de 116 aminoácidos;
Formas moleculares:
SMS-14: liberada pelo sistema nervoso			 central;
SMS-28: liberada pelo sistema digestó-				 rio.
GHRH
Síntese no núcleo arqueado do hipotálamo;
Efeito: estimula a secreção de GH na adenohipófise;
Derivado de um precursor de 108 aminoácidos;
Formas moleculares:
1-44 NH2: forma ativa
1-40 OH: forma inativa
1-37 OH: forma inativa
Dopamina
Síntese no núcleo arqueado do hipotálamo;
Efeito: inibe a secreção de prolactina;
Derivado de um precursor de 92 aminoácidos.
TRH
Síntese no núcleo paraventricular;
Efeito: estimula a secreção de TSH e prolactina (fraco – não se compara à inibição feita pela dopamina);
Derivado de um precursor de 242 aminoácidos;
Fórmula molecular: 3 aminoácidos.
GnRH
Síntese na área pré-óptica;
Estimula a secreção de FSH e LH;
Derivado de um precursor de 92 aminoácidos;
Fórmula molecular: 10 aminoácidos.
CRH
Síntese no núcleo paraventricular;
Estimula a secreção de ACTH;
Derivado de um precursor de 196 ami-				 noácidos;
Estrutura: 41 aminoácidos.
HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS
Dividem-se em famílias, segundo os seguintes critérios:
Características bioquímicas comuns;
Ação em receptores semelhantes.
Família glicoproteica
São heterodímeros constituídos por uma subunidade alfa comum e uma subunidade beta que confere especificidade biológica a cada hormônio;
Agem em receptores de membrana;
Subunidade alfa: afinidade para o hormônio chegar ao receptor;
Subunidade beta: especificidade da ligação para ativação do receptor.
Família POMC (pro [precursor] opio [origina endorfinas] melano [MSH – estimula melanócitos] cortina [atua no córtex da suprarrenal])
Hormônios são derivados do pró-hormônio POMC, que é um precursor sintetizado pelos corticotropos da adenohipófise. A produção e secreção do POMC são feitas predominantemente pelo CRH, produzido no hipotálamo.
Após a clivagem do POMC, obtêm-se todos os hormônios dessa família: ACTH; β-endorfina; e α, β e γ-melanócitos (MSH).
Os efeitos desses hormônios são mediados em grande parte através dos receptores da melanocortina (MCR), dentre os quais 5 foram descritos:
MC1R: desempenha funções definidas na pele;
MC2R: produção de hormônios esteroides pela suprarrenal;
MC3R: não está bem definido;
MC4R: expresso no cérebro, relacionado com o comportamento alimentar e o apetite;
MC5R: termorregulação
Observação: juntamente com o aumento do ACTH, há um aumento de endorfinas e do MSH. O ACTH promove a liberação de cortisol, o que inibe a secreção do CRH (feedback negativo). Em casos de deficiência no cortisol, como na Doença de Addison, não existe esse mecanismo de feedback, e os hormônios da família POMC são hiper-expressos. 
O primeiro sintoma flagrado na doença de Addison é o surgimento de manchas cinzas e negras nas mucosas, devido ao aumento da concentração de MSH (ver figura ao lado).
Família mamosomatotrófica
Tem ação sobre receptores JAK tirosina kinase;
Os hormônios dessa família possuem um gene ancestral comum, com 4 íntrons e 5 éxons, e possuem peso molecular e número de aminoácidos próximos.
COMO A HIPÓFISE ANTERIOR CONSEGUE CONTROLAR TANTOS HORMÔNIOS?
Através de seus fatores de diferenciação. Uma célula pluripotente da hipófise, conforme estimulada por um fator transcricional, é citodiferenciada e passa a produzir um tipo específico de hormônio.
Os fatores de diferenciação para a hipófise são: PROP-1, PIT-1 (PTTG), CUTE, LhX3 e LhX4.
CASO CLÍNICO
Baixa estatura deficiência de GH
Genitália hipotrófica (testículos) deficiência de FSH e LH
Retardo mental deficiência de TSH (maturação do SNC)
Gordura flácida abdominal com celulite deficiência de GH 			 no adulto
Prolactina indeterminável
Idade óssea de oito anos
DIAGNÓSTICO: hipoplasia hipofisária por deficiência de fator 			 de diferenciação (PROP-1)
EIXO SOMATOTRÓFICO								26/08/2011
OBJETIVOS
Compreender os mecanismos reguladores do eixo somatotrófico;
Biorritmo do GH, proteínas transportadoras;
Receptores envolvidos no eixo somatotrófico;
Efeitos de metabólicos do GH e efeitos indiretos das IGFs.
AÇÃO
CONTROLE DO EIXO SOMATOTRÓFICO
GHRH
Síntese no núcleo arqueado do hipotálamo;
Estimula a secreção de GH;
Derivado de um precursor de 108 aminoácidos;
Formas moleculares:
1-44 NH2: forma ativa
1-40 OH: forma inativa
1-37 OH: forma inativa
Observação: não pode ser dosado por uma coleta de sangue, já que não cai na circulação sistêmica!
Receptor:
Transmembranário, associado a proteína G;
Exemplo: cidade de Itabaianinha, onde toda a população tem defeito no receptor de GHRH.
Somatostatina
Síntese no núcleo periventricular, no pâncreas, no trato gastrointestinal e nas células C da tireoide;
Inibe a secreção de GH e de TSH;
É usada no tratamento de gigantismo;
Derivado de um precursor de 116 aminoácidos;
Formas moleculares:
SMS-14;
SMS-28.
Receptor:
5 tipos (na hipófise, principalmente os tipos 2 e 5) 
HORMÔNIO DO CRESCIMENTO – GH
Sua produção é regulada pelo cromossomo 17;
Estrutura química:
191 aminoácidos;
2 pontes dissulfeto.
O crescimento fetal não é regulado pelo GH,mas sim pelo HLP (hormônio lactogênico placentário) e pelo GHv (variação do GH) produzidos pela placenta;
Isoformas circulantes:
22 kD: forma ativa;
20 kD: forma inativa.
Observação: para o doping, deve-se medir a isoforma de 22 kD, uma vez que é ela que desencadeia os efeitos biológicos.
Proteínas de ligação:
GHBP1:
Tem 61 kD e afinidade pela isoforma de 22 kD;
Responsável por conduzir o GH até o fígado;
Homologia com a porção extramembranária do receptor JAK tirosina kinase;
Deslocamento da porção extra da JAK, que busca o GH e volta, num reacoplamento fisiológico “ímã” para o GH.
GHBP2:
Tem 100 kD e afinidade pela isoforma de 20 kD do GH.
Biorritmo de secreção do GH:
Secreção pulsátil;
Maior pico de liberação durante a fase de sono profundo (fases 3 e 4)
Pico causado pelo bloqueio da somatostatina imposto pelas ondas lentas do sono (receptores muscarínicos do hipotálamo)
Pico do meio-dia
Jejum que precede o almoço: ação da grelina
Concentração mais baixa às 8h da manhã
Ao longo da vida, diminui 14% a cada 10 anos, depois dos 20 anos de idade:
Regulação da secreção de GH:
Sono:
Ondas lentas ativam os receptores muscarínicos no hipotálamo, de forma a inibir a secreção de somatostatina. Isso resulta no aumento do GH
Exercício:
Aumentam a amplitude dos pulsos de GH;
Esportes anaeróbicos estimulam o anabolismo muscular, mas de forma não-linear (?)
Nutrição:
Hiperglicemia: reduz o GH;
Hipoglicemia: aumenta a amplitude dos pulsos de GH (GH atua na biossíntese de glicose);
Arginina: inibe a liberação de somatostatina.
Puberdade:
Aumento da amplitude dos pulsos de GH;
Estrogênio: estimula a produção de GH e aumenta a responsividade (periférica) ao GH.
Altas doses de estrogênio inibem a ação óssea do GH e aumentam a maturação esquelética
Aromatase:
Enzima que converte testosterona em estradiol;
Se acumula no tecido adiposo;
Explica o porquê de meninos “gordinhos” apresentaram ginecomastia, por exemplo.
Estímulo para a secreção de GH:
GHRH, grelina, melatonina;
Estrogênio, testosterona em baixas doses;
Sonos fases III e IV;
Exercícios;
Aminoácidos;
Estresse agudo;
Hipoglicemia.
Estímulo farmacológico para secreção de GH
Grelina: estimula a hipófise a liberar GH;
Injeção de insulina: pico;
GHRH.
Inibição da secreção de GH:
Somatostatina, neuropeptídio Y, CRH;
Sono REM;
Hiperglicemia;
Aumento de ácidos graxos;
Cortisol;
Hipotireoidismo;
Privação social (depressão infantil aumenta a SMS).
Estímulo patológico:
TRH
GnRH	 a célula doente responde a estímulos diferentes
Glicose
Anorexia nervosa: picos cada vez mais baixos
Insuficiência renal	 tempo de atuação
Insuficiência hepática	 maior
Receptor do GH:
AÇÕES DO GH
Diretas
Aumenta a lipólise, inibindo a lipase lipoprotéica;
Aumenta o transporte de aminoácidos para a síntese proteica anabolismo
Indiretas – via somatomedinas (IGFs)
Crescimento das epífises;
Estimula osteoblastos e osteoclastos.
Somatomedinas: IGF-1 e IGF-2
Produção no fígado
Crescimento linear
IGF-1: 70 aminoácidos
IGF-2: 67 aminoácidos (expressa em tecidos fetais)
Transporte: IGFBPs 1 a 6
IGFBP-3 tem maior afinidade pelo IGF-1
Observações:
Acromegalia: tumor hipofisário causa crescimento ósseo (a começar pela mandíbula), de articulações e artrose;
Excesso de GH: causado por análogos da somatostatina, agonistas dopaminérgicos suprafisiológicos, antagonistas do receptor do GH (atuam no fígado);
Somatopausa (declínio de 14% a cada 10 anos depois dos 20 anos de idade): modificação da composição corporal, perda óssea de Ca++, variações do humor, diminuição da renovação celular;
Reposição de GH – retarda o envelhecimento?
Efeitos indesejáveis: aumento da massa muscular cardíaca, intolerância a glicose, hipertensão, desenvolvimento de tumores pré-existentes.
PROLACTINA									31/08/2011
OBJETIVOS
Compreender características da família mamosomatotrófica;
Entender o mecanismo de ação do receptor para prolactina;
Entender que a prolactina é um hormônio sob regulação inibitória, diferente dos demais hormônios hipofisários.
CÉLULAS MAMOSOMATOTRÓFICAS
Não se sabe ainda se a diferenciação das células da famí-			 lia mamosomatotrófica é definitiva ou se as células podem			 se converter se somatotrofos para lactotrofos conforme			 as necessidades do organismo.
A hipótese mais aceita é a de que as células adqui-			 rem a capacidade de produzir mais de um ou outro		 hormônio em diferentes etapas da vida.
Os hormônios produzidos pelas células mamosomatotróficas tem a característica comum de agirem sobre receptores JAK tirosina kinase.
Os hormônios da família mamosomatotrófica também possuem um gene ancestral comum, composto por 4 íntrons e 5 éxons. Esse gene se localiza em diferentes cromossomos, conforme o hormônio a ser expresso:
Prolactina: cromossomo 6;
GH: cromossomo 17;
HLP (lactogênico placentário, que funciona como o GH no período fetal, quando a hipófise ainda não funciona): cromossomo 17.
RECEPTOR DA PROLACTINA
Receptor JAK tirosina kinase;
Após a ação hormonal, o receptor sofre o processo 				 de endocitose. Do endossoma, ele pode passar por				 um processo de degradação ou pode ser reciclado e				 devolvido para a membrana plasmática da célula;
Caso haja pequena quantidade do hormônio na cir-			 culação, ele pode sofrer um processo de up regula-				 tion, que consiste na liberação e expressão de hor-				 mônios armazenados em vesículas. Também é pos-				 sível que haja uma quantidade excessiva do hormô-				 nio na circulação. Nesse caso, o receptor sofre o pro-				 cesso de down regulation, que consiste na sua endo-				 citose e a sua consequente hipoexpressão.
ESTRUTURA QUÍMICA DA PROLACTINA
Foi identificada em 1928, mas purificada apenas em 1971. Essa demora se deveu à falta de técnicas que permitissem diferenciá-la do GH;
Consiste num polipeptídio de 199 aminoácidos e três pontes dissulfeto;
Formas moleculares:
Monomérica – 23 kD: forma biologicamente ativa;
Dimérica – 48-56 kD (“big-prolactin”)
Polimérica ou macroprolactina – > 100 kD
Observação: só importa a dosagem da forma ativa (23 kD). Para se distinguir essa forma, é necessário fazer uma eletroforese.
CONTROLE DA SECREÇÃO DE PROLACTINA
Principal: efeito inibitório da dopamina;
Secundários: efeitos estimulatórios do estrógeno, TRH, VIP, PACAP
O efeito da dopamina é cerca de 10 vezes mais forte do que todos os estimulantes juntos.
Secreção pulsátil: 14 picos ao dia
O biorritmo é muito semelhante ao do GH, com os horários de pico próximos.
Fatores que influenciam a secreção de prolactina:
Fisiológicos:
Gestação:
O estrogênio estimula o crescimento dos lactotrofos durante a gravidez, bem como a expressão e liberação do gene da prolactina.
Sucção mamilar;
Exercícios extenuantes: podem bloquear os hormônios femininos;
Sono;
Estresse: aumenta o GH, o cortisol e a prolactina;
Convulsões: diminui a dopamina.
Farmacológicos:
Antidepressivos: diminuem os níveis de dopamina;
Neurolépticos;
Antagonistas H2: bloqueiam a bomba de H+ no estômago;
Anti-hipertensivos;
Narcóticos;
Estrogênio (ver acima);
Maconha diminui muito a dopamina (em algumas regiões do cérebro! Lembrar que em farmaco ela aumentava);
Observação: prolactina bloqueia o LH e o FSH. Por isso, homens que utilizam maconha podem ter ginecomastia.
Patológicos:
Distúrbios hipotalâmicos (influenciam no transporte/produção da dopamina):
Tumores;
Doenças infiltrativas;
Granuloma eosinofílico;
Radioterapia craniana.
Distúrbios hipofisários:
Prolactinomas:
Tumores hipofisários das células lactotróficas;
Níveis de prolactina muito altos;
Tratamento: dopamina.
Macroadenomas: compressão da hasta hipofisária:
Modificações na haste hipofisária alteram os níveis de todos os hormônios da hipófise, mas a prolactinaé o primeiro a ser percebido.
Hipofisite;
Síndrome da Sela Vazia:
Herniação do líquor para dentro da sela túrcica, com consequente alteração da haste hipofisária modifica os níveis de dopamina.
Doenças sistêmicas:
Endócrinas:
Hipotireoidismo:
Doença de Addison:
Não endócrinas:
Cirrose;
Insuficiência renal crônica:
Meia-vida do hormônio é alterada e seu nível na circulação também.
LES.
TRANSDUÇÃO DA PROLACTINA
AÇÕES DA PROLACTINA
Gerais:
Proliferação celular, atuando no ciclo celular;
Motilidade ciliar para defesa imune;
Angiogênese.
Na glândula mamária:
Crescimento lóbulo-alveolar (preparação tissular para a produção de leite):
IGF-1, EGF, Peptídeo PTH-like.
Aumento da síntese de proteínas do leite:
α-caseína, β-caseína, β-lactoglobulina.
Ativação enzimática do metabolismo lipídico (mobilizar gordura de outros tecidos para jogar no leite):
Lipase lipoprotéica, acetil-CoA, carboxilase, ácidos graxos sintetase.
No controle da lactação:
No equilíbrio hidroeletrolítico:
Rim
Hipertrofia glomerular;
Ativação de Na+/K+/ATPase:
Diminuição da excreção de Na+ e K+;
Aumento do volume extracelular;
Se a PRL estiver alta, então, há retenção hídrica
Intestino
Aumento da absorção de sal e água.
Glândula sudorípara
Diminuição da excreção de Na+ e Cℓ-;
Novamente, se a PRL estiver alta, haverá retenção hídrica, podendo acarretar em hipertensão e edema.
No crescimento e desenvolvimento:
Pele e cabelo
Proliferação de queratinócitos e melanócitos.
Fígado
Proliferação de hepatócitos;
Ativação enzimática (PKC, MAPK, DAG).
Crescimento
Ativa a transcrição gênica “irmã-gêmea do GH!”
Reprodução
Próstata e vesícula seminal
Proliferação epitelial e receptores androgênicos.
Células de Sertoli
Receptores para FSH.
Células de Leydig
Receptores para LH.
Epidídimo
Metabolismo (ATPase, ácido siálico) espermatogênese.
Ovários
Reduz a produção de estrogênio;
Estimula a aromatase
Conversão de testosterona em estrógeno.
Ação luteotrófica.
SINTOMAS DA HIPERPROLACTINEMIA
Retenção de líquidos
Irritabilidade
Amenorreia
Galactorreia
Infertilidade
Cefaleia
Retenção de líquido ou tumor
 Diagnóstico diferencial
Macroporlactinemia
Circulação grande de macroprolactina (forma inativa) sem problemas!
Hipotireoidismo
Farmacológica
Tumores hipofisários (ver abaixo!)
Lesões infiltrativas ou inflamatórias
Distúrbios hipotalâmicos
Hiperprolactinemia idiopática
PROLACTINOMAS
Tumores hipofisários mais comuns;
Nível de prolactina é proporcional ao volume tumoral
PRL = 250 tumor pequeno
PRL = 30000 tumor gigante
Responde bem ao tratamento
Dopamina
Apenas 5% das pessoas apresentam resistência a um agonista da dopamina. Nesses casos, basta trocar de agonista.
Agonistas dopaminérgicos:
Tumorigênese:
CONTROLE DO BALANÇO HÍDRICO – FISIOLOGIA DA VASOPRESSINA		02/09/2011
VER MENININHO DO QUADRO
HIPÓFISE POSTERIOR
Elementos neuronais e pituicitos:
Terminações dos neurônios magnocelulares.
Hormônios sintetizados no hipotálamo (núcleos supraóptico e paraventricular) e transportados na forma de pró-hormônios pelo trato supraóptico-hipofisário.
SÍNTESE HORMONAL
Pré-pró-hormônio é sintetizado pelos neurônios magnocelulares;
Pró-hormônio é formado e empacotado em grânulos do complexo de Golgi. Depois, é transportado pelo trato supraóptico-hipofisário e estocado na hipófise posterior.
O fluxo axoplasmático desses neurônios é de 2 a 3mm/h.
Neurofisinas: são subprodutos do processamento pós-tradução do pró-hormônio nas vesículas secretoras. Desempenham um papel fundamental síntese e no transporte do hormônio.
Neurofisina 1: transporta o ADH;
Neurofisina 2: transporta a Ocitocina
SECREÇÃO HORMONAL
Estímulo osmótico gera impulso elétrico que leva à despolarização da membrana do neurônio e à abertura dos canais de Ca++;
Exocitose: fusão de grânulos à membrana plasmática, levando à abertura e à extrusão do conteúdo hormonal.
ESTRUTURA QUÍMICA
ADH e Ocitocina
Nonapeptídeos, compostos por 3 grupos carboxiamidados e pontes dissulfeto.
Neurofisinas
Proteínas de 90 a 95 aminoácidos, ricas em cisteínas transportam hormônios pelo fluxo axonal;
Nonapeptídeos, compostos por 3 grupos carboxiamidados e pontes dissulfeto.
CONTROLE DA SECREÇÃO DA VASOPRESSINA (em ordem cronológica)
Variações na osmolaridade plasmática de 1 a 2% (causando concentração de solutos) ativação dos osmorreceptores do hipotálamo liberação de ADH
O peso do Na+ é muito grande!
Limiar de ativação é de 280 mOsm/kg
Variações de 2 a 3% da osmolaridade ativam o reflexo da sede:
Mecanismo da sede: reflexo orofaringe/deglutição;
Causa diluição dos solutos (inibe a ingestão);
É uma correção temporária sem mediação hormonal não atinge os barorreceptores;
Observação: a saciedade é dada pelo reflexo ORF e pelo fator atrial natriurético.
Variações de 10 a 20% da volemia ativam os barorreceptores dos átrios cardíacos, da aorta e dos seios carotídeos diminuição da taxa de disparos dos barorreceptores sinais transmitidos pelos nervos vago e glossofaríngeo redução da inibição tônica da liberação de ADH.
Além de fornecer um sinal para o cérebro, a redução da pressão arterial também é percebida pela mácula densa nos rins liberação de renina no aparelho justaglomerular angiotensina ativação dos osmorreceptores liberação de ADH.
AÇÕES DA VASOPRESSINA
Ações renais do ADH
Receptores V2:
Atuam nos rins, impedindo a liberação de água;
Túbulos coletores: permeabilidade de água e ureia;
Túbulos corticais: permeabilidade de água;
Alça ascendente: reabsorção de Na+, Cℓ- e K+.
Receptores V1:
Atuam nas artérias, causando vasoconstrição e redistribuição do fluxo;
Atuam na hipófise anterior de forma parácrina, estimulando a secreção de ACTH, que liberará corticoides (retentores de água);
Glomérulo: contração das células mesangiais;
Vasa Recta: reduz o fluxo da medula adrenal.
COMO A VASOPRESSINA PERMITE A REABSORÇÃO DE ÁGUA?
Receptor V2
ADH se liga ao receptor V2 (receptor acoplado a proteína Gs);
Subunidade alfa da proteína ativa a adenilatociclase;
AMPc ativa a PKA, que fosforila os canais de aquaporina-2 (AQP-2);
AQP-2 se tornam ativos e migram para a membrana plasmática das células tubulares na região do lúmen;
A água passa pelos canais de aquaporina-2 (é reabsorvida), passa pelas células tubulares e cai no interstício renal através dos canais de aquaporina-3 e aquaporina-4.
POLIÚRIA
Definição: diurese superior que 3000mℓ/dia (ou 50mℓ/kg/dia em adultos);
Confirmar e estabelecer o grau de poliúria balanço hídrico de 24h;
Causas da poliúria:
Hiperglicemia;
Hipercalcemia;
Hipocalemia;
Doença renal;
Polidipsia (paciente que bebe muita água): dipsogênica ou psicogênica;
Alterações de secreção ou ação da vasopressina.
CASO CLÍNICO Polidipsia
Balanço hídrico de 24 horas volu-				 me da diurese (rosa) cai e urina con-				 centra (amarelo)!
DIABETES INSIPIDUS
Central ou neurogênico:
Distúrbio na secreção do hormônio;
Total ou parcial;
Congênito ou adquirido.
Nefrogênico:
Distúrbio na ação;
Total ou parcial;
Congênito ou adquirido.
CASO CLÍNICO Diabetes insipidus
Balanço hídrico de 24 horas volume urinário cai pouco e urina não concentra aplicação de DDAVP (ver seta na figura) volume urinário cai e urina passa a concentrar.
Critérios para a administração de DDAVP:
8 horas de teste;
Osmolaridade plasmática > 305 mOsm/kg;
Três osmolaridades urinárias consecutivas com variação ≤ 30 mOsm/kg;
Perda de peso de 3-5% em relação ao inicial.
FIM DA PRIMEIRA PROVA
14/09/2011
PARATIREOIDE
IMPORTÂNCIA DA HOMEOSTASE DO CÁLCIO
Extracelular:
Contração miocárdica e de outros músculos;
Transmissão sináptica;
Agregação plaquetária Coagulação sanguínea;
Secreção hormonal.
Intracelular:
Funciona como segundo mensageiro;
Divisão celular;
Contratilidade muscular;
Motilidade celular;
Transporte transmembrana;
Secreção hormonal Aextrusão do hormônio depende do influxo de Ca++.
CÁLCIO
Na circulação:
40% se encontra ligado à albumina, que é o transportador do cálcio;
10% forma complexos com citrato e fosfato;
50% se encontra ionizado (Ca++) O controle dos níveis de cálcio é feito pela regulação do cálcio ionizado.
Quando se quer dosar o cálcio, pede-se a quantidade de cálcio total e a quantidade dele na forma ionizada.
METABOLISMO DO CÁLCIO E DO FÓSFORO
PTH:
Aumenta o cálcio circulante. Retira cálcio dos ossos, estimula a sua absorção e diminui a excreção.
Calcitonina:
Atua de forma oposta ao PTH: diminui os níveis de Ca++ circulante, depositando-o nos ossos, aumenta sua excreção e diminui a absorção.
Vitamina D:
Nesse caso, a vitamina D é um hormônio!
Ação direta: aumenta a absorção de cálcio no trato gastrointestinal;
Atua como mediador do PTH e da calcitonina.
Observação: além desses três hormônios, que atuam de forma sincrônica, outras substâncias estão relacionadas com o metabolismo do cálcio e do fósforo. São elas:
Cortisol e tiroxina: atuam de forma semelhante ao PTH.
Corticoides em longo prazo causam osteoporose!
Insulina, GH, IGFs, Estrogênio e Testosterona: atuam de forma semelhante à calcitonina.
Em mulheres idosas, como há diminuição do estrogênio, há maiores riscos de se ter osteoporose.
EQUILÍBRIO DO CÁLCIO
PRINCIPAIS AÇÕES DOS HORMÔNIOS QUE ATUAM SOBRE OS NÍVEIS DE CÁLCIO
SISTEMA CÁLCIO-CALMODULINA
Relacionado com processos inflamatórios e imunológicos;
Potencializa a ação de cascatas metabólicas;
Atua em mecanismos intracelulares (principalmente na fosfolipase C) ativação de mecanismos pós-receptores.
FOSFATO
Acompanha o metabolismo do cálcio (“irmãos”);
Componente essencial de todos os tecidos;
80% está no osso;
Participa da homeostase do cálcio É trocado pelo Ca++ na sua absorção;
Absorvido no trato gastrointestinal (via vitamina D);
Excreção renal;
Atua nas cadeias intracelulares: fosforilação.
PTH
Hormônio das paratireoides;
Paratireoides:
4 glândulas, cada uma pesando 40mg;
Células epiteliais e estroma gorduroso;
Secreção do PTH:
Sensor de cálcio na membrana das			 células epiteliais Inibição da sínte-			 se e excreção de PTH (feedback ne-			 gativo);
Vitamina D também atua nas células inibindo a síntese de PTH.
Hormônio peptídeo de 84 aminoácidos, secretado como pré-pró-hormônio;
Metabolização hepática e renal;
Excreção renal.
RECEPTOR SENSOR DO CÁLCIO
Receptor acoplado a proteína G, localizado sobre a membrana plasmática das células principais da paratireoide, das células tubulares renais e das células C da tireoide;
O aumento na concentração de Ca++ leva a uma maior ativação do receptor, o que culmina com a inibição da liberação de PTH;
Aumenta a degradação do hormônio (PTH) pré-formado.
AÇÃO DO PTH
Age em receptor de membrana acoplado a proteína G;
Efeitos biológicos:
Nos rins:
Aumenta a reabsorção de cálcio e diminui a reabsorção de fosfato.
No intestino:
Ação indireta;
Estimula a vitamina D.
Nos ossos:
Aumenta a reabsorção óssea.
Observação: tumor nas paratireoides causa osteoporose e cálculo renal. 
CALCITONINA
Peptídeo de 32 aminoácidos;
Produzida pelas células C da tireoide;
Tem a sua secreção regulada pelo Ca++ sérico;
Hipercalcemia estimula a liberação de calcitonina;
A calcitonina inibe a reabsorção óssea;
Possui efeitos analgésicos.
Atua em receptores opióides;
Diminui a dor óssea da osteoporose.
VITAMINA D
Pode ser sintetizada a partir de precursores de origem vegetal ou através da ação da luz solar a partir dos precursores derivados do colesterol na pele;
Precursor derivado do colesterol presente na pele é o 7-desidrocolesterol, que sofre ação da radiação UV do sol e se converte em colecalciferol (vitamina D3). D3 também está presente no óleo de peixes e em ovos;
Precursor obtido na alimentação é o ergocalciferol (vitamina D2), presente em vegetais verde-escuros, em fungos desidratados, em peixes marinhos.
No fígado, há conversão de D2 e D3 em 25-hidroxivitamina D (pela 25 hidroxilase); a 25-OH-vit D é convertida em 1,25-dihidroxivitamina D nos rins (pelas hidroxilases 1 e 24).
Ação da vitamina D:
Atua em receptor nuclear;
Estimula a absorção intestinal de cálcio;
Estimula a formação óssea. 
Raquitismo:
Ausência de vitamina D, pois não há absorção no intestino;
Osso fica radiotransparente. 
OSTEOPOROSE
Diferente do raquitismo. Na osteoporose, o osso um dia já foi normal;
Consiste em uma redução de massa óssea e alteração microarquitetural que resulta em fraturas com trauma mínimo (exemplo: virar à noite na cama);
Diagnóstico: densitometria óssea;
Estima a concentração de Ca++ no osso.
Causas:
Hiperparatireoidismo (↑ PTH);
Menopausa (↓ estrogênio);
Deficiência de vitamina D (↓ absorção).
Tratamento:
Agentes antirreabsortivos: Ca, vitamina D, estrogênio, SERMS, biofosfonados;
 impedem a reabsorção óssea!
Agentes formadores de osso: fluoreto, calcitonina;
Efeito agonista-antagonista: administração prolongada de PTH.
PTH sai do biorritmo;
Receptores se internalizam.
Tratamento com o estrogênio:
Estrogênio inibe TNF, de forma a inibir osteoclastos;
Benefícios:
Aumenta a densidade mineral óssea;
Melhora os sintomas da menopausa;
Melhora o perfil cardiológico.
Tratamento com o estrogênio (continuação):
Riscos:
Cálculo de vesícula;
Ca de endométrio;
Fenômenos tromboembolíticos;
CA de mama.
Tratamento com o SERMS:
Semelhante ao estrogênio, mas age exclusivamente no osso.
HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO
Causas:
Adenoma da paratireoide;
Carcinoma da paratireoide PTH fica a níveis altíssimos;
Hiperplasia da paratireoide.
Observação: primeiro osso que “sofre” (é reabsorvido) com o hiperparatireoidismo primário é a lâmina dura (“linha” acima dos dentes).
HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO
Insuficiência renal
Destruição do parênquima renal
Redução na conversão de 25-OH vitamina D3 em 1,25-OH vitamina D3
Redução na absorção intestinal de cálcio
Estímulo das paratireoides. 
HIPERPARATIREOIDISMO TERCIÁRIO
Hiperparatireoidismo secundário de longa evolução
Autonomia das paratireoides (por “demanda” do rim)
Formação de adenomas de paratireoide.
É uma mistura dos hiperparatireoidismos primário e secundário.
EIXO TIREOTRÓFICO – FISIOLOGIA DA TIREÓIDE					 16/09/2011
EIXO TIREOTRÓFICO
Observação: paciente em tratamento para Parkinson pode ter diminuição de TRH.
TRH
Hormônio peptídeo;
Precursor de 242 aminoácidos sofre inúmeras clivagens e dá origem à forma ativa de 3 aminoácidos;
Sua síntese ocorre no núcleo paraventricular do hipotálamo;
Biorritmo do TRH:
Picos a cada 90-180min;
Secreção máxima entre 21:00 e 5:00.
Mecanismo de ação do TRH:
Atua em receptor para proteína G;
Sistema efetor: fosfolipase C.
Ações hipofisárias do TRH:
Fisiológicas (primária):
Estimula o TSH e a Prolactina.
Patológicas:
Estimula LH, FSH, ACTH e GH;
Em células “doentes”, o TRH age em receptores que não são “seus”.
Ações extrahipofisárias do TRH:
Córtex cerebral:
Anorexia, hipertermia, comportamento (sensação de morte eminente).
Neurohipófise:
Aumento do ADH retenção hídrica.
Pineal:
Altera os padrões de sono.
Digestivos:
Aumenta o peristaltismo intestinal.
TSH
Hormônio glicoproteico, da família do LH e do FSH;
Contém duas subunidades:
Alfa afinidade pelo receptor;
Beta atividade biológica.
Peso molecular: 28kD;
Meia-vida de 50 a 60 minutos;
Biorritmo do TSH:
Maior secreção entre 20:00 e 12:00.
Locais de síntese do TSH:
10% das células da hipófise;
Tireotrofos: regiões anterolateral e anteromedial da hipófise;
Diferenciação celular regulada pelo PIT-1.
Controle da secreção de TSH:
TRH;
T3 e T4: feedback negativo com o TSH;
Somatostatina: inibe o TSH;
Cortisol: reduz a sensibilidade do TSH ao TRH;
Dopamina: inibe a secreção de TSH.
Ações do TSH:
Morfologia da tireoide: 
Vascularização;
Síntese datireoglobulina (coloide).
Metabolismo do iodo:
Captação, oxidação, organificação e acoplamento.
Acoplamento: MIT, DIT, T3 e T4.
Outros:
Regula o consumo de O2 na tireoide.
TIREOIDE
Vem do grego thyroeiodes, que significa “em forma de escudo”;
Possui relação filogenética com o trato gastrointestinal;
Células C podem ficar no trato digestório.
Está restrita a animais superiores;
É o maior reservatório hormonal do nosso organismo.
Embriologia da tireoide:
4 semanas:
Primórdio tireoidiano.
8 semanas:
Fragmentação do ducto tireoglosso.
10 semanas:
Formação das TBG (thyreoid binding proteins).
11 semanas:
Hormônios placentários estimulam a diferenciação;
Formação dos fragmentos MIT, DIT e TSH.
IODO
Principal substrato para a síntese hormonal;
Fontes alimentares:
Frutos do mar, carnes, couve, repolho, brócolis, folhas verdes escuras (78mcg), sal iodado (380mcg).
Medicamentos:
Amiodarona (150por cp);
Povidone iodine (75000 por mℓ).
Síntese do hormônio tireoidiano:
Captação do iodo
Transporte ativo bomba de Na/K/ATPase;
Concentração do iodo na tireoide é 40 vezes maior que no plasma;
Ação permitida pela Na/I/Symporter (NIS);
Proteína de membrana das células tireoidianas que permite a entrada de Na+ e I- para o interior da célula.
Cotransporte de Na/I;
TPO – enzima tireoperoxidase:
Responsável pelo processamento do iodo (migração e oxidação);
Dependente de TSH;
Hipotireoidismo de Hashimoto:
Organismo produz anticorpos contra a TPO.
Ânions:
Atrapalham na captação, pois competem com o iodo;
Preclorato, tecnécio.
Oxidação do iodo
Iodo migra do polo basal para a região apical das células;
Na região apical, sofre ação da TPO;
Sofre oxidação na presença de H2O2, NADPH e cálcio;
Regulação é feita pelo TSH!
Organificação do iodeto
Consiste no armazenamento dentro da molécula de tireoglobulina, presente no coloide;
Tireoglobulina incorpora o iodeto na tirosina.
Tireoglobulina possui 4 resíduos de tirosina.
Regulação feita pelo TSH.
Reação de acoplamento
Ocorre em cada resíduo de tirosina da tireoglobulina;
Cada resíduo de tirosina pode comportar um (MIT) ou dois (DIT) iodetos;
O T3 consiste na união de um DIT com um MIT;
O T4 consiste na união de dois MIT;
Preferencialmente, o organismo produz o T4, que não é biologicamente tão ativo.
Na circulação, o T4 é um precursor do T3 e dá origem a ele por um processo de desiodação (enzima 5’monodeiodi-nase).
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
99% dos hormônios T3 e T4 se encontram na forma ligada à proteína transportadora e só 1% está livre (biodisponível);
TBG (globulina ligadora dos hormônios tireoidianos):
70-75% de T4 e T3 estão ligados à TBG.
TBPA:
15-20% de T4 está ligado à TBPA.
ALBUMINA:
5-10% de T4 está ligado à albumina;
25-30% de T3 está ligado à albumina.
Fatores que afetam as proteínas transportadoras:
Aumento da TBG:
Gravidez, uso de anticoncepcional, hipotireoidismo.
Redução da TBG:
Corticoides, desnutrição.
Drogas que reduzem a ligação hormônio-transportador:
AAS, Diazepan, heparina.
T3 e T4 livres ficam altos e podem ser vistos com exame laboratorial.
CONTROLE DA TIREOIDE
Eixo hipotálamo-hipófise-tireoide
Mecanismo de autorregulação
Capacidade de adaptação às variações de iodo, independentemente do TSH;
Wolff-Chaikoff:
Altas doses de iodo levam a um bloqueio na captação e secreção de T3 e T4 por mais ou menos seis semanas;
Jod Basedow:
Doses pequenas e contínuas de iodo são captadas pela tireoide sem ativar o mecanismo de Wolff-Chaikoff, levando a um hipertireoidismo.
Exemplo: uso de amiodarona (antiarrítmico).
AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
Desenvolvimento cerebral fetal;
Não existe hipertireoidismo na fase fetal.
Metabolismo basal;
Queima de calorias.
Inotrópicos e cronotrópicos;
Estimulam a eritropoese;
Aumentam a motilidade intestinal;
Aumentam a reabsorção óssea;
Participam da gliconeogênese e da glicogenólise.
Levam à hiperglicemia.
BÓCIO
Avaliação do bócio:
Anatômica:
Difuso;
Nodular;
Multinodular.
Funcional:
Hipertireoidismo;
Hipotireoidismo;
Eutireoidismo.
HIPERTIREOIDISMO AUTOIMUNE
Oftalmopatia de Graves;
Anticorpos atacam a tireoide e os olhos;
Exoftalmia: aumento da pressão intraorbitária.
HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO
Sinais:
Hérnia umbilical;
Hipotonia muscular;
Choro rouco.
Teste do pezinho:
Entre outras coisas, analisa o TSH.
EIXO CORTICOTRÓFICO								 21/09/2011
EIXO HIPOTÁLAMO-ADENOHIPÓFISE-ADRENAL
CRH
Peptídeo de 41 aminoácidos;
Percursor de 196 aminoácidos;
Meia-vida de 60 minutos;
Síntese no núcleo paraventricular do hipotálamo, na placenta, no pulmão, no fígado e no trato gastrointestinal.
Mecanismo de ação:
Atua em receptores para proteína G.
Estimuladores:
Estresse físico, metabólico e emocional, interleucinas e serotonina.
Inibidores:
GABA, corticoides por feedback negativo.
Estimula a secreção de ACTH.
ACTH
Sintetizado nas células corticotróficas;
Pertence à família POMC;
Peptídeo com 39 aminoácidos;
Precursor de 241 aminoácidos;
Secreção episódica com pico noturno;
Mecanismo de ação:
Receptores para proteína G, ativando adenilatociclase.
PROCESSAMENTO DA PROOPIOMELANOCORTINA – RELEMBRANDO
Observação:
Deficiência na formação do cortisol impede o feedback negativo com o hipotálamo, o que causará acúmulo dos outros hormônios da família POMC (MSH e Endorfinas).
AÇÕES DO ACTH
ACTH se liga ao receptor de proteína Gs, ativando a adenilatociclase. A adenilatociclase ativa a fosfoquinase A, que desencadeará uma via para formação de cortisol a partir do colesterol (necessário LDL).
BIORRITMO DO ACTH
Essencialmente noturno;
Pico do cortisol (que é estimulado durante a noite pelo ACTH) ocorre às 8h da manhã.
GLÂNDULAS ADRENAIS
Anatomia
A glândula direita é um pouco maior que a esquerda;
São subdivididas em três regiões: cápsula, córtex e medula.
Medula não é ativada pelo ACTH!
CÓRTEX DA ADRENAL
Subdividido em três regiões:
Camada glomerulosa:
Produz mineralocorticoides (aldosterona). 
Camada fasciculada:
Principal produto: glicocorticoides.
Cortisol:
Hormônio esteroide;
Derivado do colesterol;
Age em receptores intracelulares, deslocando chaperonas.
Biorritmo:
Ações do cortisol:
Metabolismo intermediário:
Fígado: gliconeogênese;
Gordura: disponibiliza ácidos graxos;
Músculos: proteólise.
Resumindo: eleva a glicemia e predispõe ao diabetes!
Homeostase do cálcio:
Rim: reduz a absorção;
Ossos: inibe deposição óssea;
Cartilagem: inibe a síntese de colágeno;
Intestino: antagoniza a vitamina D.
Resumindo: reduz a densidade óssea!
Ações do cortisol (continuação):
Sistema imunológico:
Timo: atrofia;
Monócitos: inibe, reduz as interleucinas;
Inflamação: inibe leucotrienos e prostaglandinas;
Eritrócitos: sem efeito significativo.
Pele:
Reduz a produção de colágeno;
Inibe os queratinócitos.
Sistema cardiovascular:
Aumenta o inotropismo;
Vasoconstrição;
Retém água e sódio;
Eleva a pressão arterial.
Camada reticular:
Produz os hormônios sexuais (testosterona e estradiol).
Morfologicamente idêntica a testículo e ovário.
BIOSSÍNTESE DOS ESTEROIDES
Enzima 20,22 desmolase
Pertence ao complexo citocromo P-450;
Cliva a cadeia lateral do colesterol;
Colesterol (27 carbonos) Pregnenolona (21 carbonos)
Fundamental para as três camadas do córtex da adrenal: fasciculada, glomerulosa e reticular.
Ausência dessa enzima é incompatível com a vida.
Enzima 3β hidroxiesteroide desidrogenase
É a única dessas enzimas que não pertence ao complexo citocromo P-450, mas sim ao complexo isomerase;
Transforma a pregnenolona em progesterona;
Substitui o OH- do carbono 3 por um corpo cetônico.
Também é necessária para as três camadas, e sua ausência também é incompatível com a vida.
Enzima 21 hidroxilase
Citocromo P-450;
Hidroxila o carbono 21, convertendo a progesterona em 11-desoxicorticosterona e a 17α-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortisol;
Afeta as camadas glomerulosae fasciculada, mas não a reticular;
Deficiência nessa enzima constitui o defeito enzimático mais comum dessa cascata;
Quando há defeito na 21-OH, os níveis de cortisol e aldosterona ficam baixos e há um desvio (regulação alostérica) da produção para a camada reticular, além de um acúmulo dos precursores das camadas glomerulosa e fasciculada.
Tratamento: dar cortisol e aldosterona para promover o feedback negativo e fazer cirurgia para reverter os “erros” causados pelo excesso de hormônios sexuais.
Enzima 11 hidroxilase
Citocromo P-450;
Hidroxila o carbono 11, convertendo o 11-deoxicorticosterona em corticosterona e o 11-deoxicortisol em cortisol;
Age nas camadas glomerulosa e fasciculada;
Deficiência da 11-OH é o segundo defeito enzimático mais comum da cascata;
Diferença no quadro clínico da falta dessa enzima para a falta de 21-OH:
Quando a 11-OH está ausente, o indivíduo ainda consegue reter água e sal. Quando é a 21-OH que está ausente, o indivíduo não consegue retê-los e desidrata.
A biossíntese do cortisol termina com essa enzima.
Enzima 18 hidroxilase
Citocromo P-450;
Hidroxila o carbono 18, convertendo a corticosterona em 18-OH corticosterona; 
Age somente na camada glomerulosa;
RESUMO
Enzimas comuns às camadas glomerulosa e fasciculada:
20,22 desmolase;
3β hidroxiesteroide desidrogenase;
21 hidroxilase;
11 hidroxilase.
Bloqueios enzimáticos:
11 hidroxilase e 21 hidroxilase:
Acúmulo de precursores que podem ser desviados para a camada reticular virilização.
Deficiência de 21 hidroxilase:
Prejuízo na produção do cortisol;
Perda de sal e água desidratação;
Forma clássica: infância;
Forma não clássica: adolescentes e adultos.
Hirsutismo (aparecimento de pelos em locais como a face) e irregularidade menstrual.
Deficiência de 11 hidroxilase:
Acúmulo de 11-deoxicorticosterona e 11-deoxicortisol, que têm alto poder de retenção de água não há desidratação.
DOENÇA DE CUSHING
Excesso de cortisol:
↑ glicemia;
↑ pressão arterial.
Fáceis de lua cheia:
Acúmulo de gordura na face e no abdome.
Estrias;
Equimoses;
Dificuldade de coagulação;
Proteólise;
Osteoporose.
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL E FISIOLOGIA TESTICULAR				 23/09/2011
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
A diferenciação sexual depende de:
Cariótipo:
22 autossomos e 2 cromossomos sexuais.
Cromossomos sexuais:
Região PAR1:
SRY
Antígeno responsável pela determinação do sexo.
Receptor androgênico:
Necessário para diferenciar o sexo.
Três etapas:
Determinação genética;
Diferenciação genital;
Diferenciação psicossocial. 
Homem XX:
Homem que deveria ser XXY (Klinefelter);
Crossing over na região do SRY;
Transferência do gene SRY do Y para o X durante a divisão meiótica paterna;
Um dos cromossomos X fica com o gene SRY e o cromossomo Y é inativado (corpúsculo de Barr).
Quadro clínico:
Infertilidade;
Azoospermia;
Ginecomastia.
PRIMÓRDIO GONADAL
Célula de Leydig:
Produz testosterona;
Ductos de Wolff:
São estimulados pela testosterona;
Dão origem à próstata, ao epidídimo e à vesícula seminal.
Testosterona não tem efeito sobre a genitália externa. O que a testosterona faz é se converter em di-hidrotestosterona (DHT), que influencia na diferenciação da genitália externa.
Célula de Sertoli:
Responsável pela maturação dos espermatozoides;
Produz AMH (hormônio anti-mülleriano);
Ductos de Müller:
São inibidos pelo AMH;
São os responsáveis por originar o útero, as trompas, o terço superior da vagina.
Caso clínico – deficiência de 5α-redutase:
A 5α-redutase é a enzima responsável pela conversão de testosterona em di-hidrotestosterona;
Genitália externa:
Mal diferenciada;
Fusão lábio escrotal incompleta;
Testículos tópicos.
Genitália interna:
Próstata, epidídimo e vesículas seminais normais testosterona não está alterada!
Cariótipo: 
46 XY.
Caso clínico – resistência ao receptor androgênico:
Mutação no braço longo do cromossomo X;
Impede a ativação da testosterona;
Genitália externa:
Testículos tópicos;
Ausência de desenvolvimento peniano;
Genitália interna:
Ausência de derivados dos ductos de Wolff;
Ausência de derivados dos ductos de Müller células de Sertoli não são afetadas; produção de AMH se mantém normal e ductos de Müller são inibidos.
Cariótipo:
46 XY.
FISIOLOGIA DA FUNÇÃO TESTICULAR
Neurônios peptidérgicos da área pré-óptica e do núcleo arqueado do hipotálamo produzem o pré-pró-GnRH;
Pré-pró-GnRH é clivado em pró-GnRH (92 aminoácidos);
Pró-GnRH é clivado em GnRH (10 aminoácidos);
O GnRH atua em receptores acoplados a proteína G, tendo a fosfolipase C como efetora.
GnRH:
Síntese na área pré-óptica;
Hormônio peptídico;
Estimula a secreção de FSH e de LH.
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-GÔNADAS
GnRH estimula a produção de LH e FSH;
FSH: 
Responsável pela gametogênese;
Inibina faz o retrocontrole do FSH;
Ativina estimula o FSH.
LH:
Responsável pela esteroidogênese;
HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS
LH
Age sobre células de Leydig:
Síntese hormonal.
Testosterona:
Ações parácrina e endócrina.
Testosterona age em células contíguas (ação parácrina) para aumentar a sensibilidade ao FSH e ao LH.
Age sobre receptores para proteína G, tendo como efetor a adenilatociclase;
Feedback negativo pela testosterona e derivados.
FSH
Age sobre as células de Sertoli;
Efeitos:
Síntese de proteína ligadora de andrógenos (transportador de testosterona);
Ativa a aromatase;
Conversão de testosterona em estradiol.
Ação endócrina:
Síntese de inibina, ativina, AMH, DHT.
Ação parácrina:
Estimula receptores para LH;
Regula receptores do próprio FSH.
Trofismo testicular!
O volume testicular depende do FSH.
HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO
Hipogonadismo:
Consiste na diminuição das funções das gônadas.
Causas:
TESTOSTERONA
Esteroide de 19 carbonos, derivado do colesterol;
Transporte:
SHBG (proteína ligadora de hormônios esteroides);
Albumina.
Ações:
Diferenciação da genitália interna;
Estimula os ductos de Wolff.
Desenvolvimento muscular;
Crescimento da laringe;
Ativação das glândulas sudoríparas e sebáceas;
Estirão puberal;
A testosterona é convertida em estradiol por meio da aromatase;
Pequenas quantidades de estradiol potencializam o efeito do GH.
Comportamento social.
A camada reticular da suprarrenal é similar ao testículo e ao ovário no que diz respeito à produção hormonal. 
FASES DA FUNÇÃO TESTICULAR
Vida embrionária:
AMH: suprime ductos de Müller ipsilateralmente;
Testosterona: evolui os ductos de Wolff;
DHT: responsável pela genitália externa.
Fase neonatal:
Até 3 meses: produção tônica de testosterona;
De 3 meses a 1 ano: bloqueio na produção de testosterona.
Infância:
Supressão da testosterona;
Entre 6 e 7 anos: adrenarca.
Ativação leve da reticular da suprarrenal;
Precede a puberdade;
Causa modificações corporais na criança, mudança de odor das axilas e pés, aparecimento dos primeiros pelos pubianos.
Puberdade:
Aumento dos pulsos de GnRH.
DESCIDA TESTICULAR
Gubernáculo é uma prega que fica aderida ao testículo primordial. Fica próxima a região mesonéfrica;
Essa prega não consegue acompanhar o crescimento do feto (cresce menos que o feto). Dessa forma, quando o embrião cresce, o gubernáculo traciona o testículo para fora da cavidade abdominal. Esse processo origina um recesso no local por onde o testículo desce: o processus vaginalis, que se oblitera posteriormente;
Testículos abdominais em crianças de dois anos ou mais (criptorquidismo) é indicativo de cirurgia;
EIXO PITUITÁRIO-OVARIANO – FISIOLOGIA DO OVÁRIO				 28/09/2011
DESENVOLVIMENTO OVARIANO
A formação dos folículos começa antes mesmo do nascimento, e o seu desenvolvimento e maturação continuam ininterruptamente da puberdade até o final da vida reprodutiva da mulher;
Durante todos os anos reprodutivos da vida adulta (entre 13 e 46 anos), 400 a 500 folículos primordiais desenvolvem-se o bastante para expelir seus óvulos, um por mês;
O restante dos folículos se degenera(torna-se atrésico);
Durante a menopausa, apenas alguns folículos primordiais permanecem nos ovários, e mesmo estes se degeneram em pouco tempo.
REGULAÇÃO HIPOTALÂMICA
Neurônios peptidérgicos da área pré-óptica e do núcleo arqueado do hipotálamo produzem o pré-pró-GnRH;
Pré-pró-GnRH é clivado em pró-GnRH (92 aminoácidos);
Pró-GnRH é clivado em GnRH (10 aminoácidos);
O GnRH atua em receptores acoplados a proteína G, tendo a fosfolipase C como efetora.
CONTROLE HIPOFISÁRIO
O GnRH controla a liberação dos hormônios gonadotróficos (LH e FSH) produzidos pela adenohipófise;
LH e FSH são hormônios peptídicos, que possuem uma subunidade alfa igual (responsável pela afinidade ao receptor) e uma subunidade beta variável, responsável pela especificidade.
SECREÇÃO DE GONADOTROFINAS
Durante a infância os níveis de gonadotrofinas no plasma são muito baixas;
Na adrenarca (fase que precede a puberdade em 2-3 anos) a suprarrenal libera grande quantidade de testosterona, despertando o eixo gonadotrófico para o início da puberdade;
Durante a puberdade: aumento da pulsatilidade noturna de LH e FSH;
Durante a vida adulta a pulsatilidade é diurna e noturna;
Durante a menopausa, há uma resistência aos hormônios gonadotróficos. Por isso, eles estão em altas concentrações no plasma.
GONADOTROFINAS
LH
Age principalmente nas células da teca síntese hormonal;
Age sobre receptores acoplados a proteína G, tendo como efetora a adenilatociclase;
Sofre feedback negativo pelo estradiol e seus derivados.
FSH
Age sobre as células da granulosa;
Efeitos:
Efeitos:
Síntese de proteína ligadora de esteroides sexuais;
Ativa a aromatase;
Conversão de testosterona em estradiol.
Ação endócrina:
Síntese de inibina, ativina, AMH, DHT.
Ação parácrina:
Estimula receptores para LH;
Regula receptores do próprio FSH.
ESTRUTURA DOS FOLÍCULOS OVARIANOS
Células da granulosa:
Produzem testosterona, mas a convertem em estradiol por meio da aromatase;
Importantes na síntese da aromatase e das proteínas ligadoras de esteroides sexuais;
Assemelha-se às células de Leydig dos testículos.
Células da teca:
Produzem apenas a testosterona (a partir do colesterol), sem convertê-la em estradiol;
Porém, passa a testosterona produzida para células contíguas (ação parácrina) para as células da granulosa, e lá a testosterona é convertida pela aromatase.
BIOSSÍNTESE HORMONAL
Como dito, a granulosa produz testosterona que atua de forma parácrina na camada granulosa. Essa produz aromatase, que converte testosterona em estradiol.
Síndrome de ovários policísticos: 
Desbalanço da produção de LH e FSH (altas concentrações de LH em relação ao FSH);
Leva a uma maior produção de testosterona em relação ao estradiol (hiperandrogenia).
Nesses casos podem aparecer sintomas como: pelos, acnes e ciclo menstrual irregular.
METABOLISMO DA TESTOSTERONA
A testosterona pode ser aromatizada em estradiol ou transformada em formas menos ativas, que serão degradadas.
ESTROGÊNIO
Ações:
Puberdade:
Maturação da vagina, útero e trompas;
Caracteres sexuais secundários.
Ossos:
Estirão do crescimento e fechamento das epífises.
Coagulação:
Aumenta os fatores II, VII, IX e X.
Comportamento:
Aumenta a libido.
Observações:
Anticoncepcionais possuem estrogênio e são contraindicados para pessoas com histórico de varizes e trombose, pois estimula os fatores de coagulação.
Em baixas doses o estrogênio potencializa a ação do GH, mas em grandes doses fecha as epífises.
PROGESTERONA
Ações:
Útero:
Atividade secretória e aumento endometrial e decidualização (formação da placenta).
Mamas:
Desenvolvimento glandular.
Rins:
Retenção hídrica.
Comportamento:
Aumenta a irritabilidade.
Observação:
Os sintomas pré-menstruais (edema, dor mamária, irritabilidade) são causados pela progesterona.
ANDRÓGENOS
Ações:
Puberdade:
Desenvolvimento de pelos.
Ossos:
Mantém cálcio no osso.
Comportamento:
Aumenta a libido.
Observação:
As mulheres que utilizam anticoncepcionais tem diminuição da libido pois fazem a reposição apenas dos produtos finais da via metabólica. Esses produtos fazem feedback negativo com os precursores, que passam a ser produzidos em menor quantidade. Porém, esses precursores são responsáveis pela libido.
PEPTÍDEOS – INIBINA
Produzida pela granulosa;
Possui subunidades alfa e beta;
Ação:
Feedback negativo com o FSH é feito pela inibina e pelo estradiol circulantes;
Inibina faz feedback negativo apenas com o FSH.
PEPTÍDEOS – ATIVINA
Produzido pela granulosa;
Possui subunidades alfa e beta;
Ações:
Feedback positivo (!) com o FSH no meio do ciclo;
Ativa a aromatase;
Fator de crescimento no ovário.
TRANSPORTE DOS ESTEROIDES SEXUAIS NA CIRCULAÇÃO
Albumina;
SHBG (sexual hormones binding globulin):
Síntese no fígado e na granulosa;
Grande afinidade pelo estradiol e pela testosterona.
CICLO MENSTRUAL
Observações:
O aumento do estrogênio por volta do 11º dia deveria diminuir o FSH e o LH, mas nessa etapa do ciclo ele faz feedback positivo com os dois.
O estrogênio possui dois picos:
Quem causa o primeiro é o leve aumento de FSH que o precede.
A progesterona leva à proliferação endometrial;
O pico de progesterona é causado pelo aumento do LH;
A queda da progesterona leva à descamação do endométrio.
Não se deve usar anticoncepcionais por um período muito longo, pois se geraria um excessivo feedback negativo com o LH e o FSH, resultando em atrofia ovariana.
Pílula do dia seguinte:
Contém altas doses de progesterona. A queda brusca desse hormônio causa descamação do endométrio e impede a nidação.
SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS
Nome da síndrome é inadequado: o diagnóstico não deve ser feito com base na imagem de uma ecografia (que perceberia os cistos), mas sim com a medida do LH e do FSH;
Síndrome comum na adolescência;
Mecanismos:
Imaturidade do eixo hipófise-gônadas;
Desproporção LH/FSH > 2,5;
Aumenta a síntese de andrógenos, sem a aromatização correspondente.
Causa acne, queda de cabelo e masculinização.
Sintomas:
Irregularidade menstrual;
Aumento dos pelos;
Acnes;
Ganho de peso.
Ovário policístico secundário:
Como visto, a síndrome do ovário policístico leva a um aumento de peso;
A insulina não tem bom funcionamento no tecido adiposo, pois esse não expressa receptores de alta afinidade para tal hormônio;
Dessa forma, a insulina fica em grande nível na circulação:
O excesso de insulina passa a agir inespecificamente sobre os receptores do ovário, levando a uma proliferação celular e à formação de cistos.
Tratamento: emagrecimento!
FUNÇÃO ENDÓCRINA DO PÂNCREAS						 28/09/2011
HOMEOSTASE DA GLICOSE
Equilíbrio entre a produção hepática e o gasto de glicose.
Reguladores: insulina;
Contrarreguladores: glucagon, GH, cortisol, adrenalina.
INSULINA
Hormônio proteico de 51 aminoácidos, com aproximadamente 5700kD;
Meia-vida plasmática de 5-10 minutos;
Age em receptores tirosina kinase, localizados no tecido adiposo, músculos e fígado;
Promove a utilização da glicose através da síntese de glicogênio, inibição da lipólise (excesso de insulina causa aumento da gordura abdominal) e síntese proteica;
Objetivo:
Retirar glicose do sangue e “estocar”.
AMILINA
Peptídeo de 37 aminoácidos;
Sintetizado e estocado nas células β com a insulina (na razão de 1:100);
Co-secretado com a insulina;
Na Diabetes Mellitus tipo II, há depósito amiloide em célula β e ilhotas;
Quando há produção excessiva de insulina e, consequentemente, de amilina, esta se deposita no pâncreas, dificultando mais ainda a sua ação.
GLUCAGON
Principal opositor da insulina;
Gene localizado no braço longo do cromossomo 2;
Cadeia única de 29 aminoácidos;
Precursor: molécula de 180 aminoácidos (glucagon, glucagon-like peptide 1 e 2, glicetina);
Meia-vida de 3-6 minutos;
GLUCAGON (continuação)
Metabolizado no fígado e nos rins;
Célula β tem ação parácrina sobre a célula α;
Controle da secreção de glucagon:
Inibida por glicose;
Efeito direto na célulaα ou mediada por insulina ou somatostatina;
GABA inibe a secreção de glucagon;
Ácidos graxos livres inibem a secreção de glucagon;
Estimuladores:
Aminoácidos (arginina, alanina);
Catecolaminas (simpático e parassimpático);
Glicocorticoides.
Ações do glucagon:
Fornece energia para suprir os tecidos no período de jejum.
Estimula a glicogenólise;
Estimula a neoglicogênese.
Mantém o fluxo de corpos cetônicos (que conseguem dar energia para o SNC mesmo durante o jejum) a partir de precursores (ácidos graxos livres);
Lipólise AGL Corpos cetônicos “Anorexia por substrato endógeno”.
SPA para emagrecimento:
Mantém o indivíduo em uma dieta extrema;
Como saber se ele não comeu escondido?
Mede o AGL; se tiver corpos cetônicos, ele não comeu além do esperado.
Mecanismo de ação: AMPc.
SECREÇÃO E AÇÃO DA INSULINA
GLUT são transportadores de glicose que mandam sinais para a célula beta e para outras que é necessária a liberação de insulina;
No pâncreas, é o GLUT-2 que avisa às células beta que a liberação de insulina é necessária;
No Diabetes tipo II pode haver menor expressão do GLUT-2, o que dificulta a regulação;
Na periferia, o GLUT-4 é o sensor que permite que o receptor de insulina seja ativado (figura abaixo). 
AÇÃO DA INSULINA
Ativação dos receptores;
Migração dos transportadores de glicose.
Receptores tirosina kinase (fatores de crescimento/insulina):
Ligação hormônio/receptor;
Autofosforilação;
Ligação de proteínas efetoras (SH2/GRB2);
Ativação do complexo RAS/RAF.
Ativação de kinases MEK e MAP.
Ativação do receptor tirosina kinase:
Primeira fase:
Fosforilação e recrutamento de proteínas;
Substratos (IRS).
Segunda fase:
Fosforilação e desfosforilação (IRS);
MAP-MAPK, Raf, S6K.
Terceira fase:
Efeitos metabólicos:
Síntese proteica e de glicogênio;
Efeito antilipolítico.
Observação:
IRS atua nas três vias mais importantes da insulina: síntese proteica, antilipólise e glicogênio sintetase.
Vias de sinalização:
MAPK:
Ligação de GRB2 ao IRS ou SH2 ao ShC;
GRB2 liga-se ao mSOS, que catalisa a conversão de GDP em GTP na RAS;
RAS-RAF ativa MAP e MEK kinases ERK1;
Fosforilação e ativação de fatores de transcrição.
PI3K:
Fosfatidil inositol 3 kinase;
Estimula a translocação dos transportadores de glicose;
Aumenta a síntese proteica, glicogênio e lipídeos.
Transportadores de glicose (GLUTs)
Ações metabólicas da insulina:
Fígado:
Aumenta a síntese e estoque de glicogênio;
Diminui a glicogenólise;
Aumenta a síntese de proteína, triglicerídeos (TG) e VLDL;
Diminui cetogênese e neoglicogênese.
Tecido adiposo:
Aumenta a síntese de triglicerídeos;
Aumenta o transporte de glicose: esterificação de AGL;
Diminui a lipólise*.
O aumento do tecido adiposo promove o aumento da insulina (por haver resistência); a insulina aumentando, promove aumento do tecido gorduroso bola de neve.
Músculo:
Aumenta a síntese proteica;
Aumenta a síntese de glicogênio;
Aumenta o transporte de glicose.
ORIGEM DA GLICOSE
Alimentação;
Nas vilosidades intestinais há expressão de GLUT-2, que permite que a glicose seja absorvida.
Glicogenólise;
Gliconeogênese.
DIABETES MELLITUS
Alteração do metabolismo da glicose resultante da produção ou ação inadequada da insulina;
Critérios diagnósticos:
Glicemia de jejum:
< 99 mg/dℓ- normal;
110-125 mg/dℓ- glicemia de jejum alterada;
> 126 mg/dℓ- Diabetes Mellitus (2 ocasiões).
Glicemia aleatória:
> 200 mg/dℓ.
Classificação do Diabetes:
Diabetes tipo I:
Destruição das células β;
Deve haver predisposição genética e um gatilho (infecção viral, estresse, etc.);
Crianças e adolescentes: 10 a 20% dos casos de diabetes;
Acomete de 0,1 a 0,3% da população geral.
Diabetes tipo II:
Expressão inadequada de GLUT ou do receptor de insulina;
Após os 40 anos de idade, representa de 80 a 90% dos casos de diabetes;
Acomete 7,5% da população em geral, sendo que 50% não apresentam sintomas ou possuem sintomas muito leves (atraso de 5 a 7 anos de diagnóstico).
Diabetes gestacional:
Placenta aumenta os hormônios contrarreguladores (hiperglicemiantes).
Outros tipos específicos:
Alguma alteração na produção de hormônios contrarreguladores (excesso de cortisol, de glucagon, etc.) ou um alcoólatra, já que o álcool é extremamente tóxico para o pâncreas e para o fígado.
Síndrome metabólica:
Precede o Diabetes;
Resistência periférica à ação da insulina;
Hipertrigliceridemia > 150 mg/dℓ;
Hipercolesterolemia > 200 mg/dℓ;
Hiperinsulinemia> 30 ng/dℓ;
Hipertensão Arterial;
Intolerância à Glicose.
Bases farmacológicas do tratamento:
Sulfonilureias e insulina:
Melhora o receptor de insulina.
Glitazonas e CB1-CAP:
Aumentam a expressão de GLUT.